段惠瀟，于雙穎，席海旭，李建輝，郝欣，花海洋，李常洲，齊靜

作者單位：1承德醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北 承德 067000；2承德市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 承德 067000

惡性膽管梗阻是由原發(fā)膽管惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤引起的膽管梗阻［1］。治愈本病的唯一方式是外科根治術(shù)，但臨床上此類病人早期多無特異性表現(xiàn)，就診時已處于疾病的晚期階段，外科治療效果欠佳。經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）置入支架因其微創(chuàng)性、適合高齡、病人恢復(fù)快，目前已成為惡性膽管梗阻姑息治療的首選方法［2-3］。然而，由于惡性病變本身、ERCP 操作難度大等方面的原因，膽管炎發(fā)生率較高，可達(dá)0.5%～3.0%［4］，嚴(yán)重者可導(dǎo)致病人的死亡。目前對惡性膽管梗阻病人ERCP 置入支架后膽管炎相關(guān)危險因素報道少，存在著較多爭議和需要解決的問題，因此積極探索可能導(dǎo)致其膽管炎發(fā)生的相關(guān)危險因素，對指導(dǎo)早期防治、減少膽管炎發(fā)生、提高ERCP 治療效果、改善病人預(yù)后有積極意義。本研究擬分析惡性膽管梗阻病人ERCP 置入支架術(shù)后膽管炎發(fā)生情況及影響因素，并建立臨床預(yù)測模型，為惡性膽管梗阻的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集了263 例2016 年1 月至2021年12月于承德市中心醫(yī)院行ERCP膽管支架置入的惡性膽管梗阻病人，男165例，女98例，年齡（67.93±10.99）歲，范圍為30～92 歲。以是否發(fā)生膽管炎分為膽管炎組（n=49）和非膽管炎組（n=214）。①膽管炎組：男30 例，女19 例；年齡（66.86±11.97）歲，范圍為30～88 歲；23 例為高位梗阻，26 例為低位梗阻；12例患有糖尿病；16 例患有高血壓。②非膽管炎組：男135 例，女79 例；年齡（68.18±10.77）歲，范圍為36～92 歲；高位梗阻23 例，低位梗阻191 例；39 例患有糖尿??；70 例患有高血壓。兩組病人的性別、年齡、是否患有糖尿病、高血壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；梗阻部位比較顯示高位梗阻更易導(dǎo)致膽管炎（P＜0.05）。見表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

表1 兩組惡性膽管梗阻一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為惡性膽管梗阻；②同意接受經(jīng)十二指腸鏡置入金屬支架，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①凝血功能障礙；②血壓控制不佳；③心肺腎等臟器功能異常。

1.3 器械及ERCP 治療流程采用富士ED-530XT型電子十二指腸鏡及其治療附件。病人術(shù)前6 h 禁食水，取左側(cè)俯臥位，經(jīng)口置入十二指腸鏡，進(jìn)入十二指腸降段找到乳頭后，插管并注入配置的造影劑（復(fù)方泛影葡胺注射液與生理鹽水1∶1稀釋），于X線下觀察膽管情況，依據(jù)膽管病變選取合適支架置入。

1.4 膽管炎診斷膽管炎定義參照《2018東京膽管炎指南》［5］、《2019歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會指南：ERCP相關(guān)不良事件》［4］：①ERCP術(shù)后新發(fā)、體溫＞38 ℃超過24 h和（或）白細(xì)胞計數(shù)＞10.0×109/L；②有膽汁淤積，如黃疸、肝功能異常等；③有影像學(xué)改變，如膽管擴(kuò)張。

1.5 觀察指標(biāo)統(tǒng)計分析病人的臨床資料：性別、年齡、糖尿病、支架類型（塑料支架和金屬支架）、困難插管、梗阻部位（以膽囊管與膽總管匯合處為界，近端部位為高位梗阻，遠(yuǎn)端部位為低位梗阻）、吸煙史、飲酒史、術(shù)前血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、膽汁酸、白蛋白（＜30 g/L定義為低蛋白血癥）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以描述，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，術(shù)后發(fā)生膽管炎的影響因素分析應(yīng)用logistic 回歸。采用R（R4.1.2）軟件包，列線圖預(yù)測模型的建立用rms 程序包。模型區(qū)分度用SPSS 計算ROC 曲線下面積（AUC）展示，模型一致性評價用R 語言繪制校準(zhǔn)曲線呈現(xiàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 惡性膽管梗阻病人ERCP 置入支架后膽管炎危險因素單因素分析263 例惡性膽管梗阻病人ERCP 置入支架術(shù)后49 例（18.63%）病人發(fā)生膽管炎。單因素分析結(jié)果顯示，性別、年齡、糖尿病、支架、飲酒史、ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、膽汁酸與惡性膽管梗阻病人ERCP 置入支架術(shù)后膽管炎發(fā)生無關(guān)（P＞0.05）；GGT、白蛋白、困難插管、梗阻部位、吸煙與膽管炎發(fā)生相關(guān)（P＜0.05）。見表2。

表2 惡性膽管梗阻病人ERCP置入支架術(shù)后膽管炎發(fā)生影響因素單因素logistic回歸分析結(jié)果

2.2 惡性膽管梗阻病人ERCP 置入支架后膽管炎危險因素多因素分析多因素分析顯示GGT、白蛋白、困難插管、梗阻部位、吸煙是膽管炎發(fā)生的危險因素（P＜0.05）。見表3。

表3 惡性膽管梗阻病人ERCP置入支架術(shù)后膽管炎發(fā)生影響因素多因素logistic回歸分析結(jié)果

2.3 建立預(yù)測模型通過建立預(yù)測模型，根據(jù)各個危險因素所占分?jǐn)?shù)，顯示GGT 水平及困難插管對ERCP術(shù)后發(fā)生膽管炎的預(yù)測能力最大。見圖1。

圖1 預(yù)測惡性膽管梗阻病人經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）置入支架術(shù)后膽管炎發(fā)生概率的列線圖模型

2.4 模型驗證

2.4.1 模型區(qū)分度評價采用ROC 曲線下面積（AUC）對模型區(qū)分度進(jìn)行評價，AUC 為0.83［95%CI：（0.77，0.90），P＜0.001］，ROC 預(yù)測值較好，模型區(qū)分度應(yīng)用于本次研究中具有一定的預(yù)測效果。見圖2。

圖2 預(yù)測惡性膽管梗阻病人經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）置入支架術(shù)后膽管炎發(fā)生概率的列線圖模型ROC曲線

2.4.2 模型一致性評價校準(zhǔn)曲線顯示，列線圖預(yù)測模型預(yù)測膽管炎發(fā)生概率在20%～40%時，預(yù)測概率稍大于實際發(fā)生概率，但預(yù)測術(shù)后膽管炎發(fā)生概率超過40%時與實際發(fā)生概率一致性較高。見圖3。

圖3 預(yù)測惡性膽管梗阻病人經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）置入支架術(shù)后膽管炎發(fā)生概率的列線圖模型校準(zhǔn)曲線

3 討論

國內(nèi)文獻(xiàn)報道ERCP 術(shù)后膽管炎發(fā)生率為0.35%～20.40%［6］，本研究中均為惡性膽管梗阻病人，結(jié)果顯示膽管炎發(fā)生率為18.63%，與國內(nèi)報道一致。但膽管炎發(fā)生比例偏高，影響病人ERCP 術(shù)后生活質(zhì)量，故通過分析惡性膽管梗阻病人ERCP置入支架后膽管炎發(fā)生情況及影響因素，建立列線圖預(yù)測模型后可根據(jù)模型預(yù)測每個病人發(fā)生膽管炎的概率，精準(zhǔn)預(yù)測每個病人膽管炎發(fā)生概率并為其采取相應(yīng)措施，進(jìn)而改善病人的預(yù)后。

Tierney 等［7］研究顯示術(shù)前高膽紅素血癥、肝細(xì)胞酶及膽管酶等指標(biāo)升高容易發(fā)生膽管炎，本研究分析顯示惡性膽管梗阻病人術(shù)前GGT 處于較高水平容易發(fā)生膽管炎，與其研究結(jié)果類似。肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞是血清GGT 主要來源，膽管通暢時GGT 可正常進(jìn)入腸道，膽管發(fā)生梗阻GGT 逆流入血，引起血清GGT 升高，并且GGT 升高程度與肝組織病變的程度顯著相關(guān)，提示GGT 升高程度越高，膽管梗阻越嚴(yán)重。梗阻性黃疸時會破壞肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)及Kupffer 細(xì)胞吞噬功能，膽管清除毒素能力減退，GGT 水平越高提示膽管阻塞越重，膽管炎發(fā)生風(fēng)險越高。2022 胰腺癌診療指南建議在支架置入前必要時可先行鼻膽管引流以改善肝功能、降低ERCP 術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生［8］，所以ERCP 置入支架前積極通暢膽管、改善肝功能可能會降低膽管炎的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示高位膽管梗阻病人ERCP 術(shù)后膽管炎發(fā)生率較低位膽管梗阻病人高［50%（23/46）比11.98%（26/217），P＜0.05］，有研究顯示肝門部膽管癌是ERCP 術(shù)后膽管炎發(fā)生的危險因素，與膽管炎的發(fā)生有較強(qiáng)的相關(guān)性［9-10］。膽囊管開口以上部位發(fā)生的癌變梗阻是高位膽管梗阻，其手術(shù)操作難度大，膽管損傷機(jī)會也隨之增加，可能會增加膽管感染的發(fā)生。并且高位膽管梗阻往往累及多根分支膽管，且各個分支膽管互不相通，術(shù)中注入造影劑存在著造影劑排出困難的可能，潴留的造影劑會升高膽管壓力，逆流入膽管的細(xì)菌更易在膽管內(nèi)繁殖并進(jìn)入血液循環(huán)造成全身嚴(yán)重感染［11］。2019ERCP相關(guān)不良事件［4］提出不使用造影劑ERCP 技術(shù)的思考及高位膽管梗阻是預(yù)防使用抗菌藥物的適應(yīng)證。不使用造影劑可能會影響術(shù)者對病變的觀察，有研究顯示注入少量造影劑，降低術(shù)后膽管感染結(jié)果不理想［12］，目前缺乏造影劑應(yīng)用劑量量化的研究；亦有學(xué)者建議注入造影劑前先回抽膽汁減輕膽管壓力，可減少逆行感染。王淑萍等［13］研究顯示口腔護(hù)理聯(lián)合阿米卡星、生理鹽水沖洗十二指腸可減少ERCP 操作帶入膽管的細(xì)菌，從而有效降低膽管炎的發(fā)生。對于高位膽管梗阻病人，要充分評估ERCP的適應(yīng)證，由經(jīng)驗豐富醫(yī)師操作在術(shù)中嚴(yán)格遵循無菌原則，插管前進(jìn)行十二指腸沖洗，注入造影劑前先減輕膽管壓力，從而減少術(shù)后膽管炎的發(fā)生。

既往研究報道操作時間為ERCP 術(shù)后膽管炎發(fā)生的危險因素［6］，本研究結(jié)果顯示ERCP術(shù)中困難插管是惡性膽管梗阻病人膽管炎發(fā)生的危險因素。困難插管通常指反復(fù)插管（插管次數(shù)大于5次）或插管時間過長（超過5～10 min）［14］。Oddi 括約肌通過時相性收縮和其基礎(chǔ)性壓力控制著膽胰管通道，調(diào)節(jié)膽汁和胰液排入十二指腸、并防止腸內(nèi)容物反流入膽管引起感染。ERCP 術(shù)中反復(fù)插管或插管時間過長可損傷膽管并影響Oddi括約肌功能，導(dǎo)致膽汁引流不暢以及腸內(nèi)容物反流至膽管，繼而可引起膽管感染。故預(yù)計ERCP 操作困難的病人應(yīng)由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師操作，減少術(shù)中反復(fù)插管及操作時間，必要時結(jié)束手術(shù)操作，從而降低Oddi 括約肌損傷機(jī)會，減少膽管感染的發(fā)生。

有研究表明吸煙對一些肝膽疾病的發(fā)展發(fā)揮著不利作用，煙草中的尼古丁、焦油及其燃燒時產(chǎn)生的苯并芘增加了基因突變的風(fēng)險，也會降低吸煙者免疫系統(tǒng)的防御功能，引起全身炎癥擴(kuò)散［15］。白蛋白具有維持血漿膠體滲透壓、解毒、提高機(jī)體免疫力的作用，但當(dāng)白蛋白降低時其中和毒素作用下降，亦導(dǎo)致體內(nèi)水分重新分布后誘發(fā)或加重器官衰竭。Bohl 等［16］的研究表明白蛋白降低可導(dǎo)致病人水腫和手術(shù)部位感染的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示吸煙、低蛋白血癥是膽管炎的危險因素，惡性膽管梗阻病人吸煙、體內(nèi)白蛋白降低導(dǎo)致自身免疫系統(tǒng)功能下降，提示病人全身一般狀態(tài)較差，感染發(fā)生風(fēng)險升高，故積極糾正低蛋白血癥可維持血漿膠體滲透壓平衡及提高病人自身免疫力，降低ERCP 術(shù)后膽管炎的發(fā)生。

最后，本研究通過建立列線圖風(fēng)險預(yù)測模型，預(yù)測惡性膽管梗阻病人ERCP 置入支架術(shù)后膽管炎的風(fēng)險。將術(shù)后膽管炎的危險因素直觀地反映在模型中，以各預(yù)測因素所對應(yīng)的線段長短代表術(shù)后膽管炎預(yù)測能力。多因素logistic 分析中，GGT、困難插管對于惡性膽管梗阻病人ERCP 置入支架術(shù)后膽管炎的預(yù)測效能作用效果明顯。以區(qū)分度和一致性證實模型和實際的差異性，本研究ROC 曲線下面積為0.83，提示本模型具有較高的區(qū)分度。校準(zhǔn)曲線在20%～40%，預(yù)測值稍高于實際值，一方面考慮樣本量不夠大，產(chǎn)生隨機(jī)誤差，反映在與標(biāo)準(zhǔn)曲線存在差距；另一方面考慮與本研究中GGT 波動范圍較大相關(guān)，部分病人GGT 稍高于正常值未發(fā)生膽管炎，實際概率與模型預(yù)測概率在40%以上接近，一致性較高。

總之，多因素相互協(xié)同導(dǎo)致了惡性膽管梗阻病人ERCP 置入支架術(shù)后膽管炎的發(fā)生，常與膽管引流不暢、醫(yī)源性手術(shù)逆行感染、十二指腸液逆流、病人自身等因素相關(guān)。在ERCP 術(shù)前改善病人全身狀態(tài)、術(shù)中有效進(jìn)行膽管減壓、通暢膽管引流，同時加強(qiáng)ERCP無菌操作，從而降低惡性膽管梗阻病人ERCP術(shù)后膽管炎的發(fā)生。