楊 紅，覃 勝，郭 鵬，周成敏，劉 洋

2010年Skálová等[1]首次報(bào)道一組涎腺腫瘤，不論從形態(tài)學(xué)、免疫表型還是分子遺傳學(xué)改變均與乳腺的分泌性癌(secretory carcinoma, SC)具有高度相似性，將其命名為“乳腺樣涎腺SC”。這類腫瘤細(xì)胞形態(tài)通常較溫和，可表現(xiàn)為微囊、管狀、乳頭或?qū)嶓w等多種形態(tài)結(jié)構(gòu)，生物學(xué)行為主要表現(xiàn)為低度惡性。WHO(2017)頭頸部腫瘤分類新增了該亞型，命名為“SC”[2]。高級別轉(zhuǎn)化是指低度惡性的腫瘤失去原本的分化，向惡性程度更高的腫瘤演進(jìn)。本文現(xiàn)報(bào)道1例伴高級別轉(zhuǎn)化的涎腺SC并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，分析其臨床病理特征、診斷、鑒別診斷及預(yù)后等，以提高臨床與病理醫(yī)師對該類腫瘤的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料患者男性，57歲，無意間發(fā)現(xiàn)左側(cè)面部腫物1個(gè)月余。MRI示：左側(cè)腮腺內(nèi)見不規(guī)則團(tuán)塊狀異常信號影，邊緣分葉，邊界欠清，較大層面大小3.7 cm×3.5 cm，呈T1WI等信號和T2WI混雜等、稍高信號，彌散不均勻受限，增強(qiáng)后明顯不均勻強(qiáng)化；病灶包繞左側(cè)頸外動(dòng)脈及其上頜、顳淺分支起始部，局部與鄰近左側(cè)咬肌及翼內(nèi)肌分界不清?；颊哂谌橄滦凶髠?cè)腮腺及腫塊切除術(shù)。

1.2 方法手術(shù)切除標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林充分固定，行常規(guī)脫水，石蠟包埋，切片，HE染色和免疫組化EnVision兩步法染色。抗體：CK7、CK5/6、DOG-1、p63，均購自福州邁新公司，S-100、Mammaglobin、Calponin、Ki-67，購自北京中杉金橋公司，pan-TRK購自上海羅氏公司。FISH探針：ETV6(12p13)和ETV6-NTRK3，購自廣州安必平公司；兩個(gè)探針雜交過程均嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 眼觀灰紅、灰黃色不整形組織1個(gè)，大小10 cm×6 cm×4.5 cm，切面見一大小3.5 cm×3 cm×3 cm腫塊，呈灰白、灰黃色，實(shí)性，質(zhì)中，結(jié)節(jié)狀，未見確切包膜，與周圍腮腺組織分界欠清。

2.2 鏡檢鏡下腫瘤呈兩種截然不同的生長模式：一種表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞呈乳頭、微囊和管狀結(jié)構(gòu)排列，另一種表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞呈實(shí)體片、巢排列(圖1)。腫瘤邊緣與周圍腮腺組織分界不清，侵入腮腺組織，并可見多灶神經(jīng)侵犯；管狀和微囊結(jié)構(gòu)之間可見較多紅染玻變的膠原物質(zhì)分隔，部分微囊腔內(nèi)可見紅染嗜酸性分泌物；乳頭區(qū)細(xì)胞較豐富，可見明顯的分支乳頭和纖維血管軸心；乳頭、微囊和管狀結(jié)構(gòu)區(qū)瘤細(xì)胞形態(tài)較為一致，胞質(zhì)豐富呈嗜酸性或透明空泡狀，核呈圓形或卵圓形、毛玻璃樣或呈嗜堿性，少量瘤細(xì)胞可見單個(gè)小核仁，核分裂象不易見(圖2)。實(shí)體片、巢生長區(qū)域瘤細(xì)胞異型性明顯增加，可見顯著的中位核仁，核染色質(zhì)呈粗顆粒狀集中在核膜周圍，核分裂象易見，并可見多灶區(qū)腫瘤性壞死(圖3)。

2.3 免疫表型乳頭、微囊和管狀結(jié)構(gòu)區(qū)腫瘤細(xì)胞CK7、S-100呈彌漫強(qiáng)陽性，CK5/6弱陽性或陰性，pan-TRK核與質(zhì)彌漫強(qiáng)陽性，Mammaglobin灶陽性，DOG-1、p63、Calponin均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約5%。實(shí)體片、巢區(qū)腫瘤細(xì)胞CK7、CK5/6呈強(qiáng)陽性，S-100呈散在斑駁陽性(圖4)，pan-TRK核與質(zhì)弱陽性，Mammaglobin灶陽性，DOG-1、p63、Calponin均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約40%(圖5)。

①②③④⑤⑥A⑥B⑥C⑥D(zhuǎn)

2.4 FISH檢測在兩種不同核級區(qū)域中，均檢測到ETV6基因易位和ETV6-NTRK3基因融合(圖6)。

2.5 病理診斷涎腺SC，伴部分區(qū)域(約30%)向高級別轉(zhuǎn)化。

2.6 預(yù)后及隨訪患者行頸部左側(cè)Ⅱ、Ⅲ區(qū)淋巴結(jié)清掃，10枚淋巴結(jié)均未見癌轉(zhuǎn)移；患者未行放、化療治療；隨訪時(shí)間21個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

3 討論

2014年Skálová等[3]報(bào)道3例伴高級別轉(zhuǎn)化的涎腺SC，若見截然不同的兩種癌成分，一部分區(qū)域與經(jīng)典型SC相似，一部分區(qū)域細(xì)胞出現(xiàn)明顯的核異型性和中位核仁、核分裂象增加和(或)地圖狀-粉刺狀腫瘤性壞死等，則考慮伴高級別轉(zhuǎn)化可能。

目前，文獻(xiàn)報(bào)道的伴高級別轉(zhuǎn)化的涎腺SC僅有16例(表1)[3-13]，占涎腺SC的比例不足0.5%。17例(含本例)中有15例進(jìn)行詳細(xì)的臨床病理特征描述，有2例臨床病理資料不完整。伴高級別轉(zhuǎn)化的涎腺SC患者年齡41～73歲，平均58.7歲，比經(jīng)典型SC平均年齡大12歲[2]；發(fā)病部位主要為腮腺(n=10)，其次是口腔小涎腺(n=3)、頜下腺(n=2)、鼻腔(n=1)；臨床癥狀主要表現(xiàn)為“長期存在的腫塊伴短期內(nèi)快速長大”“術(shù)后反復(fù)復(fù)發(fā)”“局部感覺異?！被颉盁o意間觸及腫塊”。腫瘤大小與發(fā)病部位具有一定相關(guān)性，位于口腔內(nèi)者體積相對較小，平均最大徑2.4 cm，而位于腮腺等非口腔內(nèi)者腫瘤相對較大，平均最大徑4.8 cm，可能是因?yàn)槲挥诳谇粌?nèi)者會(huì)較早出現(xiàn)臨床癥狀而引起重視。16例患者腫瘤形態(tài)學(xué)特征均表現(xiàn)為同時(shí)存在經(jīng)典型與高級別兩種截然不同的腫瘤成分，經(jīng)典型區(qū)域均表現(xiàn)為典型的SC形態(tài)學(xué)特征，高級別轉(zhuǎn)化區(qū)域以實(shí)性結(jié)構(gòu)生長模式為主，少數(shù)呈小梁狀生長模式，部分病例伴粉刺狀壞死灶，癌細(xì)胞異型性明顯增加、核分裂象易見，可見明顯的中位核仁，Ki-67增殖指數(shù)在兩種不同級別的腫瘤成分中具有明顯差異(經(jīng)典型區(qū)域約10%、高級別分化區(qū)域≥40%)，僅有1例腫瘤成分均表現(xiàn)為高級別SC形態(tài)學(xué)改變。大部分病例兩種不同級別結(jié)構(gòu)區(qū)域腫瘤細(xì)胞的免疫表型無差異；有3例S-100表達(dá)在兩種區(qū)域存在差異，表現(xiàn)為在高級別轉(zhuǎn)化區(qū)域S-100表達(dá)減弱或不表達(dá)。分子改變在兩種不同結(jié)構(gòu)區(qū)域均一致。

表1 文獻(xiàn)報(bào)道及本例涎腺分泌性癌伴高級別轉(zhuǎn)化臨床病理特點(diǎn)

伴高級別轉(zhuǎn)化的涎腺SC需與以下病變進(jìn)行鑒別：(1)腺泡細(xì)胞癌：兩種腫瘤在組織結(jié)構(gòu)特征上具有較多重疊，尤其是酶原顆粒缺乏型和富于閏管樣細(xì)胞的腺泡細(xì)胞癌，均表現(xiàn)為囊性-乳頭狀、微囊、管狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)，且腺泡細(xì)胞癌也可伴高級別轉(zhuǎn)化。在SC被單獨(dú)列為一類腫瘤前，多診斷為腺泡細(xì)胞癌。采用免疫組化和分子檢測ETV6-NTRK3基因融合狀態(tài)，可有效的將兩者進(jìn)行鑒別。SC中S-100和Mammaglobin常強(qiáng)陽性，DOG-1陰性或僅腫瘤巢周邊的細(xì)胞膜弱陽性，而腺泡細(xì)胞癌S-100陰性或僅局灶陽性和Mammaglobin陽性，DOG-1彌漫強(qiáng)陽性。SC具有特征性的分子遺傳學(xué)改變，即染色體t(12;15)(p13;q25)平衡易位導(dǎo)致12p13上的ETV6基因與15q25上的NTRK3基因發(fā)生融合。目前，該分子遺傳學(xué)改變在其他涎腺型腫瘤中尚未見報(bào)道[3]。(2)多形性腺癌：發(fā)病部位多為小涎腺，當(dāng)SC發(fā)生在小涎腺時(shí)，需與多形性腺癌進(jìn)行鑒別。多形性腺癌的生長方式呈多樣性，最常見的生長方式：管狀、小梁狀和實(shí)性巢團(tuán)狀，也可以表現(xiàn)為篩狀、乳頭狀或乳頭狀-囊狀結(jié)構(gòu)。免疫組化標(biāo)記S-100彌漫強(qiáng)陽性，但Mammaglobin陰性；分子遺傳學(xué)無ETV6-NTRK3基因融合。因此，采用免疫組化和分子檢測可對兩者進(jìn)行鑒別。(3)導(dǎo)管癌：當(dāng)涎腺SC發(fā)生高級別轉(zhuǎn)化時(shí)(尤其是伴粉刺狀壞死灶者)需與導(dǎo)管癌進(jìn)行鑒別，兩者癌細(xì)胞均呈高度惡性腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變。伴高級別轉(zhuǎn)化的SC往往有經(jīng)典型SC的區(qū)域或被診斷為經(jīng)典型SC的病史。導(dǎo)管癌常表達(dá)AR和GCDFP-15等免疫組化標(biāo)記，同時(shí)HER-2常呈擴(kuò)增狀態(tài)，不表達(dá)S-100和pan-TRK；分子遺傳學(xué)：導(dǎo)管癌無ETV6基因易位和(或)ETV6-NTRK3基因融合。

大多數(shù)涎腺SC為低度惡性，預(yù)后相對較好；當(dāng)出現(xiàn)高級別轉(zhuǎn)化，則提示預(yù)后相對較差。文獻(xiàn)報(bào)道15例患者有隨訪信息，其中有6例(40%)隨訪20～79個(gè)月因疾病進(jìn)展死亡；9例患者隨訪8～106個(gè)月仍存活，其中5例出現(xiàn)不同程度的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的4例患者隨訪時(shí)間較短(8～21個(gè)月)。伴高級別轉(zhuǎn)化的涎腺SC治療應(yīng)比經(jīng)典型涎腺SC激進(jìn)一些，推薦伴高級別轉(zhuǎn)化的涎腺SC患者行頸部淋巴結(jié)清掃，必要時(shí)輔以放、化療可能更有利于疾病的控制，對于伴ETV6-NTRK3基因融合的患者還可進(jìn)行TRK抑制劑的靶向治療。由于目前伴高級別轉(zhuǎn)化的涎腺SC患者病例數(shù)仍較少，其治療方案仍需積累更多病例進(jìn)一步分析。