密霞 孫德梅

摘? 要 推薦一個本科生有機化學實驗——光催化下三氟甲基咪唑并吡啶類化合物的制備，實驗內(nèi)容來源于教師的科研項目，方法原料簡單、操作方便，適合本科生基礎化學實驗。將科學研究內(nèi)容與實驗教學相結合，使學生在學習有機化學基礎知識的同時接觸科學研究的新領域、新理念，并在實驗過程中了解可見光催化研究領域前沿進展，樹立綠色化學的基本理念。

關鍵詞 有機化學；有機化學實驗；綠色化學；光催化；咪唑并吡啶

中圖分類號：G642.423? ? 文獻標識碼：B

文章編號：1671-489X（2021）14-0120-04

Abstract Based on this consideration and combined with the pre-vious research work， we recommend an organic chemistry experi-ment for undergraduates titled “visible-light promoted trifluorome-thylation of imidazopyridines”. The method is operationally simple，?and suitable for basic experiments for undergraduates. The combina-tion of scientific research and experimental teaching enables students?to understand the new areas and concepts of scientific research while?learning basic knowledge. In the course of the experiment， students?are made to understand the cutting-edge progress in the field of visi-ble light catalysis and establish the concept of green chemistry.

Key words organic chemistry experiment; green chemistry; photo-catalysis; imidazopyridine

0? 引言

現(xiàn)代有機合成化學正朝著高效高選擇性、原子經(jīng)濟性以及環(huán)境保護型方向發(fā)展，有機化學家不斷提出許多有機合成新思路、新方法。綠色化學是通過運用現(xiàn)代科學技術的原理和方法來減少或消除化學品在設計、生產(chǎn)和運用中對環(huán)境的傷害。它的核心問題是研究新反應體系，包括新路線、新方法等，尋找新的化學原料，探索新的反應條件以及設計和研制綠色產(chǎn)品。

有機化學實驗是有機化學教學的重要內(nèi)容。通過有機化學實驗，可以使學生理解和鞏固有機化學基礎知識，同時培養(yǎng)學生的動手能力，觀察問題、分析問題、解決問題的能力，培養(yǎng)實事求是、嚴肅認真的科學態(tài)度等。新形勢下，高校有機化學實驗教學的發(fā)展趨勢應與時代發(fā)展要求一致。有機化學實驗課程的培養(yǎng)目標不僅僅局限于基礎知識及技能的培養(yǎng)，更需要使學生有機會接觸有機合成新方法、新技術，使學生在有機化學實驗中樹立正確的實驗理念和良好的科研素養(yǎng)，拓寬視野，為以后的科學研究奠定一定的基礎，滿足社會經(jīng)濟發(fā)展對人才培養(yǎng)的新要求。

在有機化學實驗教學中，很多廢液、廢氣、廢渣未經(jīng)處理直接排放，不僅污染環(huán)境，造成嚴重的危害，也造成嚴重的資源浪費。如何將綠色化學的理念和最新研究成果融合于有機化學實驗教學中，使綠色化學成為化學教育中不可缺少的一個重要的組成部分，這是當前化學教育面臨的一項嶄新課題[1]。光能作為一種綠色的能量來源，已被應用于催化合成中，具有綠色、高效、安全等優(yōu)勢，是有機合成化學領域重要的研究內(nèi)容之一。然而，目前以光為能量源的實驗項目在大多數(shù)高校的有機化學實驗課程中依然空白，亟待開發(fā)。

課題組一直非常關注自由基類型的反應，致力于開發(fā)光催化的自由基反應方法，對一些潛在的藥物骨架進行修飾。咪唑并吡啶類化合物是一類特殊的氮雜環(huán)化合物，具有抗病毒、抗炎、抗腫瘤、鎮(zhèn)定催眠等重要的生物活性[2]，因此被廣泛應用于藥物結構中。在現(xiàn)有的上市藥物中就能夠找到咪唑并吡啶的骨架，如具有安眠作用的Zolpidem、血管擴張藥Olprinone、抗焦慮藥物Alpidem等。因此，咪唑并吡啶化合物的合成和修飾受到化學家的廣泛關注。向分子中引入三氟甲基基團，能夠顯著地改變分子的酸性、親脂性、偶極矩和代謝穩(wěn)定性。然而，在已報道的方法中，咪唑并吡啶的直接三氟甲基化方法往往需要使用大量氧化劑、金屬及有毒危險試劑等。最近，課題組發(fā)展了一種三氟甲基咪唑并吡啶的制備方法，該方案所用原料易得，操作簡單，不需要其他添加劑如酸或堿的加入，降低了實驗對環(huán)境造成的傷害，遵循綠色化學原則[3]。

筆者將課題組的科研成果進行微量實驗設計，通過合理的教學設計，應用于高校有機化學實驗教學中，在保證得到實驗結論的前提下，最大限度地控制化學試劑使用量，從而達到節(jié)約化學材料、減少污染、節(jié)省反應時間的目的。筆者期望通過本實驗的實踐，讓學生了解可見光催化合成方法，開闊學生視野，提高學生學習興趣；同時使學生構建綠色化學思維，培養(yǎng)其可持續(xù)的科學發(fā)展觀，培養(yǎng)適應國家和社會發(fā)展的創(chuàng)新性、高素質(zhì)綜合型人才。

1? 實驗設計

教學活動的開展要以學生和課程特點為基礎，將理論知識投射到實驗操作中。本實驗可針對藥物化學專業(yè)的本科生開展，此時學生在實驗技能培訓中已掌握薄層色譜和柱色譜技能。本實驗涉及自由基反應、雜環(huán)化合物和薄層色譜知識點，可以在學生學習雜環(huán)化合物的相關知識點之后再開展。學生在實驗操作環(huán)節(jié)會再一次溫習和鞏固學過的知識，并通過實驗將書本知識和實踐操作過程緊密聯(lián)系在一起，從而真正做到學以致用，并在這一過程中快速提升邏輯思維能力和創(chuàng)新能力，有效達成有機化學實驗教學目標。

學生對于不熟悉的實驗項目往往產(chǎn)生畏懼心理，教師要發(fā)揮引導職能，在實驗預習階段安排學生查閱相關文獻資料，了解咪唑并吡啶化合物的結構、用途及合成方法等，明確實驗目的。要求學生通過閱讀文獻，并對比文獻中報道的合成方法，討論出相對經(jīng)濟的合成路線。這樣不但可以拓展相關的背景知識，激發(fā)學生的實驗興趣，而且能夠培養(yǎng)學生查閱文獻、總結文獻的能力。在實驗的課堂教學中，教師通過小組交流和討論環(huán)節(jié)，讓每一組選出學生代表展示本組的實驗方案，并對實驗的可行性進行分析。最后由教師引導學生基于綠色環(huán)保、經(jīng)濟的理念，引出科研成果，探討其和已報道方法相比存在的優(yōu)點，從而確定本實驗所采用的合成路線，引導學生在實驗路線的基礎上進行實驗步驟的設計。在實驗結束后及時提出問題，引導學生進行思考。

本實驗為微量實驗，以求以較少的藥品、試劑完成實驗任務，節(jié)約實驗經(jīng)費，減少環(huán)境污染。本實驗需要8個學時，其中4個學時用于制備實驗，另4個學時用于分離純化與鑒定。

1.1? 實驗目的

認識咪唑并吡啶類氮雜環(huán)化合物；通過3-三氟甲基咪唑并吡啶的合成了解光催化合成技術，了解有機染料吖啶鹽在光催化反應中的應用；能夠通過薄層色譜法對實驗現(xiàn)象進行分析，使用柱色譜法提純化合物，并對反應進行評價；理解反應的機理。

1.2? 實驗原理

本實驗采用的合成方法是以廉價易得的三氟甲基亞磺酸鈉為三氟甲基源，一種有機染料吖啶鹽（圖1右）為光催化劑，在室溫下，利用可見光照射，獲得目標化合物3-三氟甲基-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶（圖1）。該實驗在常溫、常壓下進行，操作簡單，原料廉價易得，不需要其他添加劑如酸或堿的加入，降低了實驗對環(huán)境造成的傷害，遵循綠色化學原則。

反應機理可以幫助學生進一步了解反應歷程。結合已報道文獻，推測出該反應經(jīng)過一個自由基歷程，可能的反應機理如圖2所示。首先是鏈引發(fā)階段。在光照射下，光催化劑吖啶鹽由基態(tài)轉化成激發(fā)態(tài)；激發(fā)態(tài)的吖啶鹽具有很好的氧化能力，可以攫取三氟甲基亞磺酸鈉分子中的電子，使三氟甲基亞磺酸負離子轉化成三氟甲基亞磺酸自由基，隨后脫去SO2，得到三氟甲基自由基，而吖啶鹽自身得到一個電子。其次是鏈增長階段。三氟甲基自由基與富電子的2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶發(fā)生自由基加成。最后是鏈終止階段。得到的中間體經(jīng)失電子、脫氫兩步得到目標產(chǎn)物，吖啶鹽負離子被還原成吖啶鹽，進入下一步循環(huán)。

1.3? 儀器與試劑

1.3.1? 儀器? 儀器包括25 mL Schlenk管、電子天平、磁力攪拌器及攪拌子、毛細管、預制薄層色譜板、色譜柱、紫外燈、藍色LED燈（3 W）、氮氣鋼瓶、雙排管系統(tǒng)、旋轉蒸發(fā)儀。

1.3.2? 試劑? 試劑包括2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶、三氟甲基亞磺酸鈉、吖啶鹽、標樣、1，2-二氯乙烷、氮氣、硅膠（G），均可在市場購得。

1.4? 實驗步驟

本實驗可以安排學生兩人一組，一個實驗室共有16個小組。由于本實驗是微量反應，在以往的實驗中很少涉及，提醒學生本實驗在稱量過程中要更加仔細認真。

1）每組分別用電子天平稱取2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶（58.2 mg，0.30 mmol）、CF3SO2Na（31.2 mg，0.20 mmol）、吖啶鹽（0.01 mmol，5 mol%，摩爾比）加入Schlenk管中。

2）各小組在氮氣保護下分別往Schlenk管中加入2.0 mL1，2-二氯乙烷作為溶劑，在3 W藍色LED燈照射下，室溫攪拌反應4小時。

3）反應結束后，取少量反應混合液，進行薄層色譜分析，判斷原料是否參與反應，是否有新的化合物生成，并找出能夠?qū)⒃虾退a(chǎn)生的化合物分離的合適的溶劑。將反應液進行濃縮得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)過柱層析分離得到純凈的目標化合物，干燥、稱重，計算產(chǎn)率。取最終產(chǎn)品進行核磁表征，驗證化合物的結構。

1.5? 實驗結果與討論

3-三氟甲基-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶的核磁圖譜如圖3所示。

本實驗機理涉及自由基反應，有助于學生鞏固有機化學反應的知識，并在此基礎上進一步拓展知識面，將已學的理論知識用于解決實際問題中去。

通過對自由基反應的理解和光催化下2-苯基-3-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的制備實驗操作，使學生能夠深刻理解綠色化學概念。本實驗所體現(xiàn)的綠色化學的基本特點包括：1）催化反應；2）無額外酸或堿的加入，減少污染物的排放；3）微量反應，最大限度地降低試劑對環(huán)境的污染，降低實驗成本。

2? 教學總結

本實驗中，引入在傳統(tǒng)有機化學實驗中沒有用過的光照射光合成技術，在實驗教學過程中充分發(fā)揮學生的主導作用，從實驗資料的查找到實驗步驟的設計及對實驗現(xiàn)象的分析，培養(yǎng)學生查閱文獻能力、思考問題和分析問題的能力，從而有效激發(fā)學生從事科學研究的積極性，開闊學生的視野，為以后專業(yè)課的學習及以后的職業(yè)發(fā)展打下良好的基礎。通過鼓勵教師開設綜合性、創(chuàng)新性實驗和研究型課程，鼓勵本科生參與科研和創(chuàng)業(yè)等實踐活動，并且發(fā)展學生的個性和潛質(zhì)，達到提高學生實踐能力和綜合素質(zhì)的目的。另一方面，教師通過將本課題組的科研成果提煉出較基礎、可操作性強的部分作為本科生自主實驗內(nèi)容，和學生建立良好的互動關系。教師可以從實驗過程中選拔優(yōu)秀的學生到科研實驗室參與創(chuàng)新實驗項目、進行畢業(yè)設計，進而攻讀研究生學位等。

參考文獻

[1]崇輝.有機化學實驗教學綠色化改革與實施探究[J].中國教育技術裝備，2020（1）：100-101.

[2]Cecile E G， Alain G. Recent Progress in the Phar-macology of Imidazo[1，2-a]pyridines[J].Mini Reviews?in Medicinal Chemistry，2007（7）：888-899.

[3]MI X， KONG Y， ZHANG J， et al. Visible‐Light‐PromotedMetal‐Free C‐H Trifluoromethylation of Imidazopyri-dines[J].European Journal of Organic Chemistry，2020（2020）：1019-1022.