蔡杰榮 李濤金 郭鳳翔 林正倫

[摘要]目的 研究妥洛特羅貼劑輔助治療小兒慢性咳嗽的效果及其作用機制。方法 選擇2014年4月～2017年9月于我院就診并進行治療的60例慢性咳嗽患兒，按照隨機數(shù)字表法分為實驗組（n=37）和對照組（n=23）。所有患兒均給予霧化吸入布地奈德懸液進行治療，實驗組在此基礎上加用妥洛特羅貼劑。治療14 d后分析對比兩組患兒的治療效果、癥狀評分、治療過程中癥狀緩解及消失時間、治療前后嗜酸性粒細胞計數(shù)（Eos）及IgE指標和不良反應發(fā)生率。結果 實驗組患兒的治療總有效率高于對照組（P<0.05）;實驗組治療后的癥狀評分顯著低于對照組（P<0.01）;實驗組患兒的癥狀緩解時間及消失時間均明顯短于對照組（P<0.05）;實驗組血液中的Eos及血清IgE含量均明顯低于對照組（P<0.05）;兩組患兒的不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論 妥洛特羅貼劑在輔助治療小兒慢性咳嗽中能夠有效降低其血液中Eos、血清炎性因子及IgE含量，還可以快速緩解患兒的咳嗽癥狀，其療效也相對較好，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞]慢性咳嗽;妥洛特羅;輔助治療;布地奈德

[中圖分類號] R725.6? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）1（a）-0132-04

慢性咳嗽是指以間斷或持續(xù)性咳嗽為主要表現(xiàn)，時間超過8周，且影像學資料未發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)有明顯器質性病變的一組疾病[1]。目前的臨床資料顯示，其基礎疾病主要有咳嗽變異性哮喘、上呼吸道感染、氣道梗阻及胃食管返流病等多種導致上呼吸道發(fā)生刺激性反應的疾病[2]。由于此類疾病遷延時間較長，癥狀反復發(fā)作，特別是未經(jīng)過規(guī)范化治療的患兒，其癥狀相對較重，這導致患兒生長發(fā)育受限，同時嚴重影響患兒的學習和生活[3]。目前臨床上主要的治療藥物為糖皮質激素及β2受體激動劑，研究顯示，長效經(jīng)皮吸收型β2受體激動劑妥洛特羅貼劑能有效緩解支氣管哮喘患兒癥狀[4]，但國內對于其聯(lián)合吸入性糖皮質激素治療小兒慢性咳嗽的研究較少。本研究旨在探討妥洛特羅貼劑在輔助治療小兒慢性咳嗽中的效果及其作用機制，為小兒慢性咳嗽的臨床治療提供理論依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2014年4月～2017年9月于我院就診并進行治療的60例慢性咳嗽患兒作為研究對象。納入標準：①影像學及其他輔助檢查符合慢性咳嗽診斷[5]標準且為首次診斷;②年齡為6個月～13歲;③能堅持治療直至療程結束;④咳嗽癥狀評分≥2分;⑤基礎疾病類型為咳嗽變異型哮喘、上氣道咳嗽綜合征、感染后咳嗽;⑥監(jiān)護人自愿同意。排除標準：①伴有嚴重全身性疾病或遺傳疾病;②本次治療前3個月內有糖皮質激素及β2受體激動劑等藥物服用史;③本次治療前接受過其他關于本疾病的治療;④影像學資料提示呼吸系統(tǒng)伴有器質性病變;⑤輔助檢查提示感染性炎癥;⑥對本次治療藥物有嚴重變態(tài)反應。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。按照隨機數(shù)字表法將所有患兒分為實驗組（n=37）和對照組（n=23），兩組患兒的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2方法

所有患兒均給予布地奈德懸液（商品名：普米克令舒，生產(chǎn)廠家：AstraZeneca Pharmaceutical Co Ltd，Australia，批號：H20140475，規(guī)格：1 mg∶2 ml）0.25～0.50 mg霧化吸入，2次/d，霧化結束后及時清理患兒口腔。實驗組在此基礎上給予妥洛特羅貼劑（商品名：阿米迪，生產(chǎn)廠家：日式電工株式會社，批號：H20110366，劑量：0.5 mg/帖）敷貼，2帖/次，分別置于患兒胸骨上窩及第七頸椎棘突處，1次/d，如敷貼處出現(xiàn)紅腫、瘙癢應及時停藥。兩組均共計治療14 d。

1.3觀察指標及療效評價

于治療結束后分別對比兩組患兒的治療效果、治療前后癥狀評分、治療過程中癥狀緩解及消失時間、治療前后嗜酸性粒細胞計數(shù)（Eos）、血清炎性因子（包括TNF-α、IL-5）、IgE指標及不良反應發(fā)生率之間的差異。癥狀評分[6]：①無明顯咳嗽為0分;②偶發(fā)短暫性不連續(xù)咳嗽為1分;③頻繁短暫性連續(xù)咳嗽，輕度影響患兒睡眠為2分;④頻繁持續(xù)性咳嗽，嚴重影響患兒睡眠為3分。療效評價[7]：①患兒臨床癥狀完全消失，咳嗽評分等于0分為治愈;②患兒臨床癥狀基本消失，不影響正常睡眠，咳嗽評分較治療前下降>2分為基本治愈;③患兒臨床癥狀減輕，輕度影響睡眠，咳嗽評分較治療前下降≤2分為好轉;④患兒臨床癥狀無明顯好轉，甚至惡化，嚴重影響睡眠，咳嗽評分無下降或升高為無效?？傆行?治愈+基本治愈+好轉。

通過廣州迪匯公司生產(chǎn)的XE5000型全自動血液分析儀檢測Eos，采用貝克曼庫爾特AU5421全自動生化儀分析血清IgE指標，方法為酶聯(lián)免疫吸附法，檢測試劑由康肽生物科技北京有限公司提供。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組患兒療效的比較

實驗組患兒的治療總有效率高于對照組（P<0.05）（表2）。

2.2兩組患兒治療前后癥狀評分的比較

兩組患兒治療前的癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患者治療后的癥狀評分低于治療前（P<0.01），實驗組治療后的癥狀評分明顯低于對照組（P<0.01）（表3）。

2.3兩組患兒治療后癥狀緩解及消失時間的比較

實驗組患兒的癥狀緩解時間及消失時間均明顯短于對照組（P<0.05）（表4）。

2.4兩組患兒治療前后Eos及血清IgE指標的比較

兩組患者治療前的Eos及血清IgE含量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組患者治療后的Eos及血清IgE含量均明顯下降（P<0.05），實驗組血液中的Eos及血清IgE含量均明顯低于對照組（P<0.05）（表5）。

2.5兩組患兒不良反應發(fā)生率的比較

治療過程中，實驗組3例（8.11%）患兒出現(xiàn)敷貼處皮膚紅腫過敏癥狀，而對照組患兒未出現(xiàn)不良反應（0.00%），兩組患兒的不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.930，P=0.165）。

3討論

目前的流行病學研究資料顯示，在中國16歲以下兒童中慢性咳嗽的發(fā)病率為3%～4%[8]，而長期咳嗽影響患兒的正常生活及學習。臨床研究顯示，多種誘因導致氣道炎性反應，引起氣道高反應性是患兒發(fā)生慢性咳嗽的病理原因[9]。目前臨床上常用的治療藥物布地奈德屬于糖皮質激素一類，其能夠有效抑制機體炎性介質釋放，并穩(wěn)定呼吸道溶酶體穩(wěn)定，同時還可以抑制氣道平滑肌收縮，對患者的癥狀有明顯的緩解作用[10]，但近年來對采用此類治療的患兒長期隨訪結果顯示，單一使用糖皮質激素的患兒病情復發(fā)率較高，故對于此類患兒的治療應采取聯(lián)合治療的方式[11]。妥布特羅屬于長效β2受體激動劑中的一種，其血藥濃度穩(wěn)定維持在治療劑量的時間較長，能有效緩解患兒癥狀，且通過透皮給藥途徑可以避免口服途徑導致的血藥濃度波動，能進一步穩(wěn)定治療效果[12]。

本研究結果顯示，實驗組患兒的治療總有效率及治療后癥狀評分均優(yōu)于對照組（P<0.05或P<0.01），提示妥洛特羅貼劑的使用有效提高了慢性咳嗽的治療效果，其主要原因為給藥后，與氣道靶細胞膜上β2受體結合并使其興奮，誘發(fā)肌球蛋白輕鏈酶失活及細胞膜鉀通道開放，從而使氣道平滑肌松弛[13]。這與布地奈德的作用相似，但兩者作用的方式卻互補，故能進一步增強治療效果。

本研究中，實驗組患兒的癥狀緩解時間和癥狀消除時間均明顯短于對照組（P<0.05），導致這一結果的原因為妥洛特羅作為β2受體激動劑具有抑制肥大細胞釋放炎性介質、增強氣道纖毛運動及降低氣道內毛細血管等作用，這些都是導致患者發(fā)生咳嗽的主要原因。其給藥方式使血藥濃度較為穩(wěn)定，熊玲等[14]的研究顯示，妥洛特羅透皮給藥方式能維持血液中藥物治療濃度約24 h，故此種方式能進一步緩解患兒常于睡眠中發(fā)生的咳嗽，而霧化吸入藥物作用時間較短，故對患者癥狀緩解及消失的作用不如聯(lián)合用藥。

Eos浸潤氣道是導致慢性咳嗽的主要原因之一，血清炎性因子含量間接反映了氣道發(fā)生炎性反應的情況，而慢性咳嗽患兒的Eos明顯高于普通患兒。IgE是機體中親細胞抗體的一種，當其與抗原細胞結合后，可以導致組胺類物質釋放增多，從而促進機體炎性反應的進程[15]。實驗組血液中的Eos及血清中的IgE含量均明顯低于對照組，提示聯(lián)合給藥能更有效地控制氣道內炎性反應的發(fā)生，從而達到更好的治療效果。從不良反應發(fā)生率上看，增加藥物種類對患兒造成的不良影響與原方法無差異，故此種方式安全性也較好。

綜上所述，妥洛特羅貼劑在輔助治療小兒慢性咳嗽中能夠有效降低其血液中Eos、血清炎性因子及IgE含量，還可以快速緩解患兒咳嗽癥狀，其療效也相對較好，安全性較高，可以在臨床慢性咳嗽的治療中推廣應用。

[參考文獻]

[1]陸愛珍，王立波.兒童慢性咳嗽病因及診斷策略[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2016，44（9）：6-9.

[2]陳德暉.慢性咳嗽鑒別診斷要點[J].中國實用兒科雜志，2016，31（3）：168-172.

[3]張云.慢性咳嗽患兒病因分布及影響因素分析[J].中國婦幼保健，2016，31（8）：1675-1677.

[4]溫偉溪，吳小英，鄔吉偉，等.慢性咳嗽小兒藥物治療規(guī)范化管理的作用[J].臨床肺科雜志，2016，21（1）：72-74.

[5]中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組慢性咳嗽協(xié)作組.中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南（2013年修訂）[J].中華兒科雜志，2014，52（3）：184-188.

[6]楊麗麗，顧東明，俞杰，等.富馬酸酮替芬聯(lián)合孟魯司特鈉治療兒童咳嗽變異性哮喘的臨床觀察[J].中國藥房，2016， 27（32）：4544-4546.

[7]鄭桂芬，喬曉紅，盧雙龍，等.霧化吸入布地奈德治療兒童肺炎支原體感染后慢性咳嗽的臨床療效[J].中華實用兒科臨床雜志，2017，37（22）：1705-1708.

[8]劉春香.180例不同年齡慢性咳嗽患兒的發(fā)病原因分析[J].中國慢性病預防與控制，2015，23（4）：297-298.

[9]姜紅.小兒慢性咳嗽的病因分布及相關影響因素[J].熱帶醫(yī)學雜志，2016，16（11）：1426-1428.

[10]姚臻.孟魯司特鈉聯(lián)合妥洛特羅貼治療兒童慢性咳嗽的療效觀察[J].廣西醫(yī)學，2016，38（5）：732-733.

[11]馮雍.兒童慢性咳嗽及反復喘息與胃食管反流關系的臨床研究[A]//中國中西醫(yī)結合學會兒科專業(yè)委員會.第十九次全國兒科中西醫(yī)結合學術會議資料匯編[C].中國中西醫(yī)結合學會兒科專業(yè)委員會，2015：166-167.

[12]曾憲銘，陳永昌，黃麗蕓.妥洛特羅貼劑聯(lián)合布地奈德霧化治療小兒慢性咳嗽的臨床分析[J].醫(yī)學理論與實踐，2016，29（16）：2193-2194.

[13]葛新月，莫永梅，潘莉，等.長效β2受體激動劑的研究進展[J].藥學學報，2016，51（12）：1838-1844.

[14]熊玲，張億，陳紅，等.妥洛特羅透皮貼劑的釋放度測定及不同測定方法結果比較[J].中國現(xiàn)代應用藥學，2017， 34（12）：1654-1657.

[15]邵慧穎，程波，趙俊杰.孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德治療對小兒慢性咳嗽患者IgE、ECP、EOS水平的影響[J].中國微生態(tài)學雜志，2016，28（3）：320-322.

（收稿日期：2018-07-23? 本文編輯：祁海文）