蘭四友 張德芬 鄧述愷 王榮麗 楊小瓊

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)一科，四川 瀘州 646000)

小牛脾提取物聯(lián)合化療治療小細(xì)胞肺癌的臨床療效

蘭四友 張德芬1鄧述愷 王榮麗 楊小瓊

(瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)一科，四川 瀘州 646000)

目的 觀察小牛脾提取物注射液聯(lián)合奈達(dá)鉑和足葉乙甙化療治療小細(xì)胞肺癌(SCLC)的療效。方法 76例SCLC患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組38例，治療組給予小牛脾提取物注射液聯(lián)合奈達(dá)鉑和足葉乙甙治療，對照組給予奈達(dá)鉑和足葉乙甙治療，21 d為1個周期，每2個周期治療后進(jìn)行治療情況全面評價，比較兩組的治療臨床療效、不良反應(yīng)及臨床表現(xiàn)；觀察患者治療前后外周血的T細(xì)胞亞群、血清白細(xì)胞介素(IL)-2、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1濃度。結(jié)果 治療組和對照組的客觀緩解率無明顯差異(P>0.05)；治療組的白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐發(fā)生率均顯著低于對照組(P<0.05)；治療組的CD4+、CD56+陽性細(xì)胞百分率和CD4/CD8比值同對照組比較有顯著升高(P<0.05)；治療組治療后血清IL-2濃度較治療前顯著升高(P<0.05)，血清TGF-β1濃度顯著降低(P<0.05)。結(jié)論 小牛脾提取物注射液聯(lián)合化療有良好客觀緩解率，改善患者的免疫功能，減輕化療的不良反應(yīng)。

小牛脾提取物注射液；足葉乙甙；奈達(dá)鉑；小細(xì)胞肺癌

小細(xì)胞肺癌(SCLC)因生長速度快，細(xì)胞分化低，惡性程度高，容易出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移〔1〕。目前化療方案是SCLC綜合治療的重要組成部分，奈達(dá)鉑聯(lián)合足葉乙甙化療治療SCLC已經(jīng)取得了良好療效，但化療本身可造成骨髓抑制、肝腎功能損害、消化道反應(yīng)，影響患者的體質(zhì)和治療過程順利進(jìn)行。目前有研究小牛脾提取物注射液可以增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，減輕化療相關(guān)不良反應(yīng)。故本文觀察小牛脾提取物注射液聯(lián)合奈達(dá)鉑和足葉乙甙化療對SCLC的近期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月至2013年4月我科76例SCLC初治的患者，納入條件：所有患者均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診，無Ⅰ期病例，符合《原發(fā)性肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)》；均具有1個以上可供測量的病灶；所有患者KPS評分≥70分，患者預(yù)計(jì)生存期>3個月；血常規(guī)、心電圖、肝腎功能均正常；同時排除有未控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移灶者、嚴(yán)重精神病患者、哺乳期或妊娠期婦女；同時排除嚴(yán)重內(nèi)科疾患、無其他惡性腫瘤病史、無其他藥物過敏史；患者簽署知情同意書。病例隨機(jī)入組：①治療組(小牛脾提取物注射液聯(lián)合化療組)38例，男28例，女10例；年齡33～72〔平均(48.5±5.5)〕歲。廣泛期21例，腦轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移7例，肝、肺轉(zhuǎn)移各5例；局限期17例，分期為Ⅱ～Ⅲ期。② 對照組(化療組)38例，男25例，女13例；年齡32～73〔平均(48.5±5.4)〕歲。廣泛期22例，腦轉(zhuǎn)移4例，骨轉(zhuǎn)移7例，肝轉(zhuǎn)移6例，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移5例；局限期16例，分期為Ⅱ～Ⅲ期。

1.2 方法 ①對照組方案：奈達(dá)鉑(江蘇先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20030884)80～90 mg/m2，第1天，用500 ml生理鹽水稀釋，靜滴，滴注時間不應(yīng)少于1 h，滴完后需繼續(xù)點(diǎn)滴輸液1 000 ml以上；足葉乙甙(江蘇恒瑞藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32025582)80～100 mg/m2，第1～3天，加入500 ml生理鹽水靜脈滴注1～2 h。②治療組方案：對照組方案加小牛脾提取物注射液(吉林敖東藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H22026121)，4 ml，肌注，1次/d。同時兩組化療前使用格拉司瓊等對癥治療。治療后每周復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)。每2個周期治療后評價療效。21 d為1個周期，所有病例計(jì)劃6個周期治療，合并顱內(nèi)、骨轉(zhuǎn)移的輔以轉(zhuǎn)移部位的局部治療。所有的病例隨訪時間為1年。③兩組患者化療前2 d及化療周期治療停止后14 d，取靜脈血查免疫功能、血清白細(xì)胞介素(IL)-2、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1濃度。病人免疫功能采用美國Becton Dickson公司流式細(xì)胞儀檢測，Cell Quest軟件分析數(shù)據(jù)，記錄陽性細(xì)胞百分率，減去非特異對照值；血清IL-2、TGF-β1濃度采用ELISA法測定，試劑盒由北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)，用美國BioTek公司生產(chǎn)ELx808吸收光酶標(biāo)儀測定。

1.3 觀察指標(biāo) 近期客觀療效評價按實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)。以CR+PR計(jì)算客觀緩解率(ORR)。毒副反應(yīng)按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒副反應(yīng)表現(xiàn)及分度標(biāo)準(zhǔn)評價，分為0～Ⅳ度。觀察患者治療前后外周血的T細(xì)胞亞群、血清IL-2、TGF-β1濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS15.0軟件進(jìn)行χ2及t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 治療組38病例中共完成212個周期化療，平均化療周期數(shù)5.58個，CR 4例(10.5%)，PR 27例(71.1%)，ORR為81.6%。對照組38病例中共完成198個周期化療，平均化療周期數(shù)5.21個，CR 3例(7.9%)，PR 25例(65.0%)，ORR為73.7%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 不良反應(yīng) 治療組主要不良反應(yīng)為骨髓抑制及脫發(fā)、消化道反應(yīng)，治療組的白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐發(fā)生率分別低于對照組(P<0.05)，兩組貧血及脫發(fā)發(fā)生率較高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肝腎功能損害及腹瀉發(fā)生率較低，兩組患者無治療相關(guān)死亡，見表1。

2.3 治療前后細(xì)胞免疫功能變化 治療組CD4、CD56 陽性細(xì)胞百分率和CD4+/CD8+比值同對照組比較有明顯升高(P<0.05)，提示小牛脾提取物注射液可以提高患者的免疫功能。見表2。

表1 兩組患者不良反應(yīng)比較(n,n=38)

表2 兩組治療前后細(xì)胞免疫功能的變化±s,n=38)

與本組治療前比較：1)P<0.05；與對照組治療后比較：2)P<0.05；下表同

2.4 治療前后血清IL-2、TGF-β1濃度變化 治療組血清IL-2濃度治療后較治療前顯著升高，并較對照組治療后有顯著升高(P<0.05)；治療組血清TGF-β1濃度治療后較治療前顯著降低，并較對照組治療后有顯著降低(P<0.05)；而對照組血清IL-2、TGF-β1濃度治療前后濃度無顯著差異(P>0.05)。見表3。

組別IL?2治療前治療后TGF?β1治療前治療后治療組124±15186±1211)2)346±52216±3511)2)對照組106±09132±142368±60302±412

3 討 論

奈達(dá)鉑是目前應(yīng)用前景較好的肺癌化療藥物。奈達(dá)鉑與腫瘤細(xì)胞的DNA堿基結(jié)合，阻礙DNA復(fù)制，而發(fā)揮其抗腫瘤效應(yīng)，并且奈達(dá)鉑與其他鉑類藥物無完全交叉耐藥性〔2，3〕。目前化療方案是NCLC綜合治療的重要組成部分，奈達(dá)鉑聯(lián)合足葉乙甙化療治療NCLC已經(jīng)取得了良好療效〔4，5〕。但化療可引起一些不良反應(yīng)：骨髓抑制、肝腎功損害、消化道反應(yīng)，抑制免疫功能，并出現(xiàn)消瘦，納差，乏力，耐受能力降低。所以治療中不僅要注重于腫瘤緩解率，更應(yīng)強(qiáng)調(diào)對患者的整體治療，提高患者的免疫力，改善患者生活質(zhì)量，提高治療依從性，減輕化療藥物不良反，這是目前治療治療一個相當(dāng)重要的問題。

小牛脾提取物注射液是從動物脾臟中提取的高活性低分子量多肽，可抑制腫瘤細(xì)胞糖元合成和分解過程，干擾腫瘤細(xì)胞能量代謝，是細(xì)胞周期停滯在G0/G1期，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。既往的臨床研究發(fā)現(xiàn)小牛脾提取物注射液可作為生物調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)臨床治療的療效，改善腫瘤患者生活質(zhì)量和生存率〔6，7〕。

本研究提示奈達(dá)鉑和足葉乙甙聯(lián)合化療方案對NCLC治療臨床有效率在80%左右，可作為目前NCLC治療推薦方案；小牛脾提取物注射液可作為NCLC輔助治療，增強(qiáng)療效。

針對腫瘤的免疫治療，主要是提高或恢復(fù)機(jī)體免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，其中細(xì)胞免疫起重要作用。趙雷等〔8〕研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤的患者化療過程中，聯(lián)合使用小牛脾提取物注射液，可以增加患者T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量，從而增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，起到抗腫瘤作用。有較多研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1是腫瘤免疫逃逸的最主要調(diào)控者，一方面對機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生多方面抑制，另一方面保護(hù)腫瘤細(xì)胞免被免疫細(xì)胞，而IL-2是機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一類抗腫瘤、參與免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子〔9～11〕。本研究提示小牛脾提取物注射液可以提高患者的T淋巴細(xì)胞免疫功能，提高或恢復(fù)機(jī)體免疫應(yīng)答，和化療聯(lián)合使用可以起協(xié)同作用，并和對照組治療后有顯著性差異，而對照組無顯著差異，提示小牛脾提取物注射液可能逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫逃逸，清除腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤負(fù)荷。王成等〔12，13〕研究發(fā)現(xiàn)，在肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤的患者化療過程中，聯(lián)合使用小牛脾提取物注射液的患者白細(xì)胞、血小板減少發(fā)生率較低。

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〔2015-09-07修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院青年基金(2011-43)

蘭四友(1975-),男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事肺癌基礎(chǔ)和臨床研究。

R734.2;R730.53

A

1005-9202(2017)02-0401-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.02.063

1 瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科