【摘要】 背景 衰弱是一種常見的老年綜合征，與不良臨床結局密切相關。目前評估主要依賴各種量表，缺乏統(tǒng)一的金標準。慢性炎癥作為衰弱的病理生理機制之一，血常規(guī)炎性指標簡單易獲得，關于血常規(guī)炎性指標和衰弱之間的相關研究較少。目的 探討體檢老年人血常規(guī)炎性指標和衰弱的相關性，分析衰弱的影響因素并構建衰弱發(fā)生風險的預測模型。方法 選取2020年8月—2022年9月于首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心行健康體檢的老年人。收集研究對象的一般資料、體檢實驗室檢查數據，并采用FRAIL量表評估衰弱。采用單因素及多因素Logistic回歸分析探討衰弱的影響因素并建立列線圖預測模型，采用Bootstrap進行模型內部驗證。使用受試者工作特征（ROC）曲線、Hosmer-Lemeshow校準曲線和臨床決策曲線分析（DCA）評價預測模型的區(qū)分度、校準度及預測模型的臨床有效性。結果 共納入554例老年人，其中衰弱/衰弱前期213例（38.4%）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，年齡校正的查爾森合并癥指數（ACCI）（OR=1.42，95%CI=1.21～1.66）、簡易營養(yǎng)篩查量表（MNA-SF）評分（OR=0.71，95%CI=0.61～0.83）、血紅蛋白與紅細胞體積分布寬度比值（HRR）（OR=0.44，95%CI=0.23～0.86）及多重用藥（OR=0.54，95%CI=0.36～0.81）是老年人衰弱/衰弱前期的獨立影響因素（Plt;0.05）?；诙嘁蛩豅ogistic回歸分析中的影響因素構建衰弱預測模型，該模型預測老年人衰弱/衰弱前期的ROC曲線下面積（AUC）為0.719（95%CI=0.675～0.764），Bootstrap重抽樣法進行內部驗證后，列線圖模型擬合度較好；Hosmer-Lemeshow校準曲線擬合度較好（Pgt;0.05）；DCA顯示當患者的閾值概率為0.15～0.95時，使用列線圖模型預測衰弱發(fā)生風險更有益。結論 共病、多重用藥、營養(yǎng)不良及HRR是老年人衰弱/衰弱前期的影響因素，構建的預測模型具有良好的區(qū)分度、一致性與臨床實用性，可為衰弱/衰弱前期早期篩查提供指導。

【關鍵詞】 衰弱；炎性指標；危險因素；列線圖；預測模型；Logistic回歸

【中圖分類號】 R 364 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0924

A Predictive Nomogram for the Risk of Frailty/Pre-frailty on Inflammatory Biomarkers in the Elderly

【Abstract】 Background Frailty is a common geriatric syndrome linked to negative clinical outcomes. Current assessments of frailty predominantly depend on various scales，lacking a standardized gold standard. Chronic inflammation is a key pathophysiological mechanism of frailty，and examination of inflammatory markers in routine blood tests is easy and simple-to-use. Nevertheless，the correlation between these inflammatory markers and frailty has not been fully elucidated. Objective To explore the correlation between inflammatory markers in routine blood tests and frailty in the elderly，analyze the influencing factors of frailty and construct a risk prediction model for the risk of frailty or pre-frailty. Methods Elderly individuals receiving physical examinations in the Healthcare Center，Beijing Friendship Hospital，Capital Medical University from August 2020 to September 2022 were recruited. Baseline characteristics and laboratory test results were collected. The frailty was assessed using the Simple Frailty Questionnaire（FRAIL）. Univariate and multivariate Logistic regression analyses were applied to identify risk factors for frailty/pre-frailty in the elderly. A nomogram was then created，followed by an internal validation of its performance via Bootstrap. Finally，the receiver operating characteristic（ROC）curves，calibration curve and decision curve analysis（DCA） were used to evaluate the identification ability，accuracy and clinical applicability of the nomogram. Results A total of 554 elderly individuals were included in the study，of whom 213（38.4%） were identified as frail or pre-frail. Multivariate Logistic regression analysis showed that age-adjusted Charlson Comorbidity Index（ACCI，OR=1.42，95%CI=1.21-1.66），Mini-nutritional Assessment-short Form（MNA-SF，OR=0.71，95%CI=0.61-0.83），hemoglobin/red cell distribution width ratio（HRR，OR=0.44，95%CI=0.23-0.86），and medication of multiple drugs（OR=0.54，95%CI=0.36-0.81） were independent influencing factors of frailty or pre-frailty in the elderly（Plt;0.05）. The predictive nomogram was established by employing the above-mentioned variables. The area under the curve（AUC） of the nomogram for identifying frailty or pre-frailty in the elderly was 0.719（95%CI=0.675-0.764）. The nomogram had a high goodness-of-fit after internal validation using the Bootstrap resampling method. The nomogram was found with a high goodness-of-fit by the Hosmer-Lemeshow test（Pgt;0.05）. DCA showed that when the threshold probability of patients ranging from 0.15 to 0.95，the nomogram resulted in higher net benefit of predicting the risk of frailty or pre-frailty. Conclusion Comorbidities，medication of multiple drugs，malnutrition，and HRR are influencing factors of frailty or pre-frailty in the elderly. The constructed predictive nomogram shows strong discrimination，consistency，and clinical utility，offering valuable guidance for the early screening of frailty or pre-frailty.

【Key words】 Frailty；Inflammatory factors；Risk factors；Nomogram；Prediction model；Logistic regression

隨著老齡化進程的不斷加劇，如何健康老化成為重要的社會公共問題。衰弱作為一種最常見的老年綜合征備受關注，其特征為生理儲備功能降低，抗打擊能力減退及應激后恢復能力下降的一種非特異性狀態(tài)［1］。研究發(fā)現衰弱增加老年人跌倒、住院、功能下降甚至死亡等不良臨床結局的風險，嚴重影響老年的生活質量［2-3］。一項納入240項研究的Meta分析顯示，老年人衰弱的患病率約為24%，且隨著年齡的增長衰弱的患病率明顯增加［4］。因此如何早期識別衰弱極為重要，盡管目前衰弱評估量表眾多，但缺乏統(tǒng)一的金標準，探索衰弱臨床生物標志物對衰弱多中心研究開展及干預性研究評估具有重要意義。

衰弱的病理生理機制非常復雜，涉及全身多器官及系統(tǒng)功能代謝紊亂［5］。目前學者認為慢性炎癥是衰弱發(fā)生、發(fā)展的關鍵機制之一，很多研究聚焦于白介素（IL）-1家族成員、IL-6、IL-8、IL-18和腫瘤壞死因子（TNF）-α等炎性因子與衰弱的研究，然而血常規(guī)作為常規(guī)檢查，簡單易獲得，血常規(guī)中某些炎性指標與衰弱的關系值得進一步探討［6］。BODOLEA等［7］發(fā)現外周血細胞、血小板和心血管患者衰弱密切相關。中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）是近年來研究被關注較多的指標，HOU等［8］發(fā)現其是老年冠心病患者衰弱的獨立危險因素，此外有研究在老年癌癥患者中發(fā)現衰弱與NLR之間存在顯著的正相關［9］。而在新加坡老齡化縱向研究發(fā)現，血紅蛋白是衰弱的獨立影響因素［10］。紅細胞體積分布寬度（RDW）是紅細胞的重要參數，用來衡量紅細胞的變異度，研究發(fā)現RDW和機體炎性狀態(tài)密切相關［11］。目前關于血常規(guī)中各項指標和衰弱的相關性結果存在差異，本研究旨在探索血常規(guī)炎性指標和衰弱的相關性，以期為臨床醫(yī)生早期及時識別衰弱風險提供簡單方便的指標，以提高老年人生活質量，促進成功老化。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究是一項橫斷面研究，選取2020年8月—2022年9月于首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心行健康體檢的老年人。納入標準：（1）年齡≥60歲；（2）可配合完成老年綜合評估者；（3）同意簽署知情同意書。排除標準：（1）急性疾病或慢性急性狀態(tài)、進展期惡性腫瘤等嚴重消耗性疾病；（2）嚴重肝、腎功能不全、精神疾病等；（3）體檢報告不完整。本研究通過首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院生命倫理委員會批準（2020-P2-227-03）。

1.2 資料收集

1.2.1 一般資料：收集人口學基本數據，包括性別、年齡、文化程度、BMI、吸煙情況（目前是否正在吸煙）、飲酒情況（目前是否正在飲酒）及多重用藥等，采用年齡校正的查爾森合并癥指數（ACCI）評估共病情況，基于疾病種類、數量及嚴重程度，并結合年齡因素進行校正，根據不同年齡段進行賦分，60～69歲為2分，70～79歲為3分，≥80歲為4分。

1.2.2 實驗室檢查：收集體檢實驗室檢查數據，血常規(guī)指標包括白細胞計數、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、單核細胞絕對值、血紅蛋白、RDW、血小板計數、血小板體積分布寬度，生化指標包括白蛋白、總蛋白、尿酸、肌酐、尿素氮、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖、糖化血紅蛋白。

炎性指標計算：NLR=中性粒細胞絕對值/淋巴細胞絕對值，衍生中性粒細胞與淋巴細胞比值（dNLR）=（白細胞計數-淋巴細胞絕對值）/淋巴細胞絕對值；單核細胞與淋巴細胞比值（MLR）=單核細胞絕對值/淋巴細胞絕對值；血小板/淋巴細胞比值（PLR）=血小板計數/淋巴細胞絕對值；血紅蛋白與紅細胞體積分布寬度比值（HRR）=血紅蛋白/RDW；紅細胞分布寬度與血小板比值（PRP）=RDW/血小板計數。

1.2.3 老年綜合評估：體檢當日由經過統(tǒng)一專業(yè)培訓的老年科醫(yī)生完成評估。衰弱評估采用FRAIL量表，包括5項內容，分別是疲勞、阻力減退/耐力降低、自由活動度下降、疾病情況及體質量減輕，每項計1分，0分為無衰弱組，1～5分為衰弱/衰弱前期組［12］。應用簡易營養(yǎng)篩查量表（MNA-SF）評估營養(yǎng)狀態(tài)，包括食欲下降或進食困難、近3個月體質量減輕情況、急性疾病或應激、神經心理問題和BMI，總分為14分［13］。

1.3 質量控制

所有實驗室檢查測定在首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心檢驗科（完成標準化體系及認證）完成，入組對象數據錄入采用雙人錄入核對方式。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0軟件和R 4.3.0進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以衰弱作為結局變量，采用方差膨脹系數（variance inflation factor，VIF）檢驗法對納入變量進行多重共線性檢驗，若變量之間存在嚴重的多重共線性，則采用嶺回歸對多重共線性變量進行篩選。采用多因素Logistic回歸分析并構建列線圖模型預測衰弱的發(fā)生風險，采用Bootstrap進行模型內部驗證。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，采用ROC曲線下面積（AUC）、Homster-Lemeshow擬合度檢驗合并校準曲線圖、臨床決策曲線分析（DCA）分別對模型進行性能評價。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料分析

本研究共納入554例研究對象，其中男413例（74.5%），女141例（25.4%）；年齡60～98歲，平均年齡（74.4±9.5）歲；無衰弱組341例（61.6%），衰弱/衰弱前期組213例（38.4%），其中衰弱（FRAIL量表評分≥3分）24例，衰弱前期（FRAIL量表評分1～2分）189例。

無衰弱組和衰弱/衰弱前期組性別、BMI、文化程度、獨居、吸煙、飲酒、糖化血紅蛋白、白細胞計數、中性粒細胞絕對值、單核細胞絕對值、血小板計數、血小板體積分布寬度、高密度脂蛋白、MLR、PLR比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。兩組年齡、多重用藥、MNA-SF評分、ACCI、白蛋白、淋巴細胞絕對值、紅細胞計數、血紅蛋白、RDW、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、NLR、dNLR、HRR及PRP比較，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 老年人衰弱/衰弱前期影響因素的單因素及多因素Logistic回歸分析

采用VIF檢驗法衡量共線性的嚴重程度，將分類變量轉換為虛擬變量，對納入變量進行多重共線性檢驗，結果顯示，VIF均lt;5，可以判定變量之間共線性基本可以忽略。以是否發(fā)生衰弱/衰弱前期（賦值：是=1，否=2）為因變量，以性別（賦值：男=1，女=2）、多重用藥（賦值：是=0，否=1）、吸煙（賦值：是=0，否=1）、飲酒（賦值：是=0，否=1）、ACCI、MNA-SF評分、糖化血紅蛋白、白細胞計數、中性粒細胞絕對值、血小板計數、淋巴細胞絕對值、紅細胞計數、血紅蛋白、RDW、肌酐、NLR、dNLR、HRR、PRP、肌酐、尿素氮、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白作為自變量（其余自變量賦值為連續(xù)變量）進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示MNA-SF評分（OR=0.68，95%CI=0.59～0.78）、ACCI（OR=1.62，95%CI=1.40～1.86）、淋巴細胞絕對值（OR=0.73，95%CI=0.56～0.93）、紅細胞計數（OR=0.39，95%CI=0.26～0.60）、血紅蛋白（OR=0.97，95%CI=0.95～0.98）、RDW（OR=1.07，95%CI=1.01～1.14）、肌酐（OR=1.01，95%CI=1.01～1.02）、NLR（OR=1.39，95%CI=1.13～1.71）、dNLR（OR=1.40，95%CI=1.15～1.70）、HRR（OR=0.30，95%CI=0.19～0.47）、多重用藥（OR=0.35，95%CI=0.25～0.51）是老年人衰弱/衰弱前期的影響因素（Plt;0.05）。以單因素分析有意義的因素為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，ACCI、MNA-SF評分、HRR及多重用藥是老年人衰弱/衰弱前期的影響因素（Plt;0.05，表2）。

2.3 列線圖預測模型

利用R軟件基于多因素Logistic回歸分析中的影響因素繪制列線圖預測模型。首先對各影響因素進行評分，分別是ACCI、MNA-SF評分、多重用藥及HRR，將各項評分相加得總分，總分所對應的衰弱/衰弱前期發(fā)生風險值為模型預測衰弱發(fā)生的概率值（圖1）。

2.4 模型驗證

利用Bootstrap重抽樣法重復抽樣1 000次對模型進行內部驗證，Hosmer-Lemeshow校準曲線顯示模型擬合度較好（χ2=9.913 7，Pgt;0.05），繪制的校準曲線圖發(fā)現實際發(fā)生概率與預測發(fā)生概率一致性良好（圖2）。通過ROC曲線對模型進行區(qū)分度評估，結果顯示AUC為0.719（95%CI=0.675～0.764）（圖3）。進一步行DCA顯示，預測閾值為0.15～0.95時，模型具有較好的臨床實用性（圖4）。

3 討論

衰弱是老齡化社會面臨的重要公共衛(wèi)生問題之一，以衰弱為切入點尋找干預靶點從而促進健康老化。目前衰弱的評估依賴于各種量表，主要集中在身體功能方面，篩查方法不統(tǒng)一，尋找發(fā)現生物標志物或身體功能聯(lián)合生物標志物促進早期識別衰弱并采取相應的干預措施可減少失能、降低長期照護的需求和醫(yī)療社會花費。本研究將血常規(guī)中多項指標進行了研究比較，結果顯示僅HRR是衰弱/衰弱前期的獨立影響因素。多因素Logistic回歸分析結果顯示，ACCI、多重用藥、MNA-SF評分及HRR是衰弱的獨立影響因素。

有研究證實年齡是衰弱的獨立危險因素，隨著年齡的增長衰弱的患病率增加，多種和增齡相關的生物因素導致機體生理功能下降導致衰弱發(fā)生［1］。英國的一項前瞻性隊列研究發(fā)現衰弱和共病密切相關（OR=27.1，95%CI=12.8～18.2），共病導致機體多系統(tǒng)生理功能失衡，此外共病之間的相互作用加速衰弱的發(fā)生、發(fā)展［14-15］。衰弱和多重用藥之間存在復雜的影響網絡，一方面衰弱影響藥物的藥代動力學及治療效果，另一方面老年人的新陳代謝能力降低，藥物在身體中的滯留時間也會延長，多種藥物不良反應均會加速衰弱的發(fā)生及進展［16］。YU等［17］基于社區(qū)的觀察性隊列研究發(fā)現（n=1 697），平均隨訪時間為5.5年，衰弱的發(fā)生風險隨著服用藥物種類的增多而增加（RR=1.4，95%CI=0.9-2.0）。本研究發(fā)現MNA-SF評分是老年人衰弱/衰弱前期的影響因素。新加坡的一項觀察性研究（n=6 045）顯示，在調整年齡、性別、基礎疾病等因素后，營養(yǎng)不良和衰弱密切相關，社區(qū)老年人營養(yǎng)狀況明顯影響衰弱［18］。關于衰弱和營養(yǎng)不良之間的關系尚不清楚，一方面營養(yǎng)不良可導致體質量減輕及肌少癥，進而導致肌肉力量下降及疲憊感；另一方面衰弱影響食物攝入，從而影響營養(yǎng)狀況，衰弱和營養(yǎng)相互關聯(lián)，無論先出現的是衰弱還是營養(yǎng)不良，在向衰弱-營養(yǎng)不良聯(lián)合狀態(tài)發(fā)展的過程中，兩者之間可能存在一種循環(huán)聯(lián)系［19］。

HRR是一種新型的炎癥標志物，SUN等［20］首先在食管鱗狀細胞癌患者中驗證，HRR是一個比單獨血紅蛋白或RDW更有力的預后指標，可能是因為HRR結合了血紅蛋白和RDW的預后信息，提供了比單一變量更多的信息。一項納入233例老年冠心病患者的研究顯示，HRR和衰弱呈負相關（K=-0.296，Plt;0.001），低HRR是老年住院冠心病患者衰弱的獨立危險因素，HRR是比單獨血紅蛋白或RDW更有效的衰弱預后指標，本研究結果與之一致［21］。日本一項針對門診老年患者（65～96歲）的研究發(fā)現，調整年齡、多重用藥等因素后，低HRR和衰弱顯著相關，HRR可以作為臨床識別衰弱的常規(guī)指標之一［22］。HRR降低可能是由于血紅蛋白降低、RDW升高或二者同時存在，貧血降低攜氧能力，導致組織缺氧，此外慢性病導致身體長期處于低度微炎癥狀態(tài)，從而降低血紅蛋白水平，對于老年人而言營養(yǎng)不良也是慢性貧血的重要影響因素［23］。RDW升高也可導致HRR降低，有研究發(fā)現RDW升高和炎癥有關，炎性細胞因子降低促紅細胞生成素基因表達和促紅細胞生成素受體表達，導致未成熟紅細胞釋放，紅細胞體積異質性增加［24］。此外，有研究發(fā)現RDW與肌少癥相關，而衰弱的基本特征是肌少癥［25］。因此衰弱患者低RDW可能與炎癥、氧化應激、營養(yǎng)不良、衰老和肌少癥等有關。雖然本研究多因素分析血紅蛋白和RDW無統(tǒng)計學意義，但HRR是衰弱/衰弱前期的影響因素，這也提示HRR比單一指標的預測能力更強，HRR作為一種簡單、有效、經濟的血常規(guī)參數，臨床醫(yī)生更應關注HRR。

本研究是一項單中心橫斷面研究，未來需要進行大樣本、多中心的研究，此外本研究將衰弱前期納入衰弱組進行研究，可能會減弱一些因子與衰弱的相關性，未來課題組將進行隨訪來探究炎性因子的變化與衰弱及其衰弱變化的相關性。

綜上，共病、多重用藥、營養(yǎng)不良及HRR是老年人衰弱/衰弱前期的影響因素，構建的預測模型具有良好的區(qū)分度、一致性與臨床實用性，可為衰弱/衰弱前期早期篩查提供指導，有利于減少不良結局和醫(yī)療費用，提高老年人的生活質量。

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