【摘要】 阿爾茨海默?。ˋD）是一種老年人群中常見的神經(jīng)退行性疾病，其典型臨床表現(xiàn)是進行性記憶障礙。鐵死亡是近些年新興起的潛在的生物學(xué)機制研究方向，是一種鐵依賴性程序性細胞死亡方式，大量證據(jù)表明AD與大腦中的鐵死亡密切相關(guān)，然而其參與AD的確切機制尚不清楚，其可能由鐵代謝紊亂、脂質(zhì)過氧化和氨基酸代謝誘導(dǎo)，從而影響大腦中鐵離子的沉積。迄今為止，部分中藥有效化學(xué)成分已被深入研究，例如紅景天、遠志、銀杏、茯苓等，這些中藥在靶向鐵死亡治療AD的過程中展現(xiàn)出了顯著的效果。在此背景下，本綜述系統(tǒng)闡述了大腦中鐵的代謝、鐵死亡的特點，并重點關(guān)注鐵死亡代謝調(diào)控機制。同時，本文還討論了鐵死亡和AD的聯(lián)系，并同時列舉了中藥的有效成分通過抑制鐵死亡改善AD的藥物，以期為今后鐵死亡抑制劑的開發(fā)研究提供參考信息。

【關(guān)鍵詞】 阿爾茨海默?。恢兴?；鐵死亡；作用機制；綜述

【中圖分類號】 R 745.7 【文獻標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0295

Research Progress in the Study of Traditional Chinese Herbal Medicine Extracts Regulating Ferroptosis thus Improving the Symptom of Alzheimer's Disease

【Abstract】 Alzheimer's disease（AD） is a common neurodegenerative disease in the elderly population. It's typical clinical manifestation is progressive memory impairment. Ferroptosis，rising as a new research direction on AD biological mechanism in recent years，mainly studies on iron-dependent programmed cell death. A large amount of evidence has shown that AD is closely related to ferroptosis in the brain. However，the exact mechanism of the role ferroptosis has played in AD is still unclear. One of the most popular research results indicates that AD might be induced by iron metabolism disorders，lipid peroxidation，and amino acid metabolism，thereby affecting the deposition of iron ions in the brain. So far，some effective chemical components of traditional Chinese herbs as cures of AD have been studied in depth，such as rhodiola rosea，polygala root，ginkgo biloba，poria cocos，etc. These traditional Chinese herbs have shown remarkable effects in the treatment of AD by means of targeting ferroptosis. In this context，this review systematically elaborates on the metabolism of iron in the brain，the characteristics of ferroptosis，and focuses on the metabolic regulation mechanism of ferroptosis. Meanwhile，this review also discusses the connection between ferroptosis and AD. Furthermore，it lists the effective compositions in traditional Chinese herbs that can improve AD by inhibiting ferroptosis，so as to provide reference information for the development and research of ferroptosis inhibitors in the future.

【Key words】 Alzheimer's disease；Traditional Chinese drugs；Ferroptosis；Mechanism of action；Review

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是老年人常見的一種神經(jīng)退行性疾病，進行性記憶障礙是其典型的臨床表現(xiàn)。1906年德國學(xué)者Alois Alzheimer首次報道了一例老年女性患者，患有慢性進行性癡呆，死后尸檢發(fā)現(xiàn)腦病理學(xué)改變?yōu)槟X萎縮、神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）改變和老年斑（SP）［1］。最新的流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國約有1 507萬例60歲以上的癡呆患者，其中包括983萬名AD患者［2］。預(yù)計到2050年，全球的癡呆患病率將增加2倍［3］。AD在病理上的兩大特征為：細胞外以β淀粉樣蛋白（Aβ）為中心的SP和細胞內(nèi)高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白（Tau）構(gòu)成的NFTs。由于目前針對AD的確切病因和具體的進展機制尚未有明確的論斷，大多數(shù)的臨床試驗集中在Aβ、Tau方向，然而目前的研究結(jié)果并不理想。因此，需要進一步尋求新的方向以充分闡明AD的潛在機制。

鐵積累會引發(fā)鐵死亡，這是一種新發(fā)現(xiàn)的鐵依賴性程序性細胞死亡，并且在形態(tài)學(xué)、生化和遺傳學(xué)上與細胞凋亡、各種形式的壞死和自噬不同，主要表現(xiàn)為細胞體積減小和線粒體膜密度升高，缺乏壞死和凋亡的典型特征［4］。相關(guān)實驗研究證明了長期高劑量的鐵暴露會干擾鐵穩(wěn)態(tài)和分布，增加氧化應(yīng)激，加劇線粒體功能障礙和DNA氧化損傷，并誘導(dǎo)神經(jīng)元丟失，從而增加AD的發(fā)病風(fēng)險［5］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)鐵死亡相關(guān)蛋白在AD小鼠海馬組織中表達增加［6］，如谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）、溶質(zhì)載體家族7成員11（SLC7A11）、乙酰輔酶A合成酶長鏈家族4（ACSL4）、磷脂酰乙醇胺結(jié)合蛋白1（PEBP1），以上證據(jù)均一定程度上表明了鐵死亡參與了AD的發(fā)病過程。近年來，靶向鐵死亡通路調(diào)節(jié)AD的神經(jīng)保護藥物也逐漸發(fā)展起來，特別是中藥中的天然活性成分在調(diào)節(jié)AD鐵死亡方面的藥物研究。本文綜述了AD中鐵死亡機制及其調(diào)控鐵死亡的天然中藥成分的研究進展，以期為未來針對鐵死亡過程的藥物研究和開發(fā)提供幫助。

1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，檢索時間設(shè)定為2018年1月—2024年6月。中文檢索詞包括“鐵穩(wěn)態(tài)”“鐵死亡”“鐵代謝”“鐵過載”“阿爾茨海默病”，英文檢索詞包括“iron homeostasis”“iron death”“iron metabolism”“iron overload”“Alzheimer's disease”。納入標(biāo)準(zhǔn)：文獻涉及鐵穩(wěn)態(tài)、鐵死亡、鐵代謝、鐵過載等與AD之間的關(guān)系及作用機制。排除標(biāo)準(zhǔn)：與本文主題無關(guān)聯(lián)，未公開的、無法獲取原文的文獻。

2 腦細胞中的鐵及其代謝

大腦中含量最多的過渡金屬是鐵，其廣泛存在于多種細胞過程中［7］，如線粒體功能、神經(jīng)元髓鞘形成及神經(jīng)遞質(zhì)的合成和代謝等。因此，鐵的代謝需要嚴(yán)格調(diào)節(jié)，鐵缺乏和超負荷均會引發(fā)大腦功能障礙［8］，如嬰幼兒時期大腦鐵缺乏會導(dǎo)致智力低下以及精神運動障礙，而如果在衰老大腦中鐵沉積過多，則與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，其中就包括AD。細胞水平的鐵穩(wěn)態(tài)不僅取決于膜上鐵吸收（流入）蛋白的生理表達，還取決于膜上鐵釋放（流出）蛋白的生理表達。此前的大量研究表明，血-腦脊液屏障（BBB）的內(nèi)皮細胞是大腦鐵吸收的調(diào)節(jié)位點，大腦吸收鐵涉及轉(zhuǎn)鐵蛋白/轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（Tf/TfR1）、鐵蛋白重鏈（FTH1）、乳鐵蛋白-乳鐵蛋白受體（Lf/LfR）、分泌性p97-糖基磷脂酰肌醇（GPI）錨定p97（sP97/GPI-P97）通路［9］。神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞膜上存在TfR1和二價金屬離子轉(zhuǎn)運蛋白1（DMT1），這表明了其有能力通過TfR1/DMT1或DMT1途徑吸收轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（Tf-Fe）或非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（NTBI），然后由鐵轉(zhuǎn)運蛋白1（Fpn1）/血漿銅藍蛋白（CP）和/或Fpn1/肝素（Heph）途徑介導(dǎo)鐵釋放過程［10］。鐵失調(diào)是AD中的一個重要過程，而鐵死亡是一種將大腦鐵失調(diào)與神經(jīng)元死亡聯(lián)系起來的新興機制。

3 鐵死亡及其代謝機制

3.1 鐵死亡

鐵死亡是一種具有鐵依賴性、由脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的調(diào)節(jié)性細胞死亡方式。既往研究顯示，AD患者的腦組織常表現(xiàn)出與鐵死亡一致的病理變化［11］，同時，在人類AD患者腦組織中可以觀察到鐵蛋白和鐵的升高［12］，此外，死后人腦組織樣本中的總鐵水平與AD診斷后的認知能力下降率呈正相關(guān)［13］，這些充分證明了鐵死亡與AD之間存在著密切的關(guān)系。鐵死亡的典型特征包括細胞形態(tài)的特定變化（線粒體固縮、嵴消失、雙層膜密度增加）、活性氧（ROS）和脂質(zhì)過氧化物的鐵依賴性聚集、谷胱甘肽（GSH）的丟失、GPX4的失活以及一組獨特的調(diào)控基因［14］。

3.2 鐵死亡的代謝機制

由于目前國內(nèi)外關(guān)于鐵死亡的代謝調(diào)控機制比較復(fù)雜，許多方面尚未明確，下文主要從鐵代謝紊亂、脂質(zhì)過氧化、氨基酸代謝3個方面來闡述其可能參與AD的過程。

3.2.1 鐵代謝紊亂：鐵穩(wěn)態(tài)的維持需要鐵代謝的正常運作，包括對鐵的攝取、儲存、利用和排出。鐵失調(diào)是鐵死亡的標(biāo)志之一。相關(guān)研究表明，鐵過載可以在病理過程中直接誘導(dǎo)體內(nèi)和體外的鐵死亡［15］。增加鐵蛋白降解或抑制鐵蛋白表達，會增加細胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵池（LIP），提高細胞對鐵死亡的敏感性，如鐵調(diào)素和Fpn的表達水平在AD大腦的海馬中顯著降低［16］。此外，Nedd4家族相互作用蛋白1（Ndfip1）的低表達可能是通過減少DMT1的降解和增加鐵積累參與AD的發(fā)?。?7］。核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）通過抑制TfR1表達，影響鐵代謝進而調(diào)節(jié)細胞對鐵死亡的敏感性［18］。一項研究表明，鐵可以通過誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞鐵死亡和神經(jīng)元死亡促進AD疾病進展［19］。鐵的聚集不僅由Tau磷酸化介導(dǎo)，而且還由鐵在二價和三價之間的狀態(tài)轉(zhuǎn)變介導(dǎo)，過度磷酸化Tau與三價鐵離子結(jié)合聚集形成了不溶性物質(zhì)，從而導(dǎo)致AD大腦中NFTs形成［20］。此外，鐵代謝的破壞導(dǎo)致細胞內(nèi)不穩(wěn)定鐵異常升高，隨后觸發(fā)芬頓反應(yīng)和哈伯-韋斯反應(yīng)，產(chǎn)生自由基，激活鐵死亡［21］。總之，鐵吸收增加或鐵儲存減少均會影響細胞對鐵死亡的敏感性。

3.2.2 脂質(zhì)過氧化：大量脂質(zhì)過氧化物積累到一個致死水平是鐵死亡的另一個特征，脂質(zhì)過氧化代謝物顯示出與淀粉樣斑塊的共定位，并且與AD進展高度相關(guān)［22］。AD病理學(xué)中觀察到脂質(zhì)ROS累積和皮質(zhì)GSH含量降低［23］。脂質(zhì)過氧化物聚集是鐵死亡的核心，脂質(zhì)代謝組學(xué)顯示，鐵死亡過程中的多不飽和脂肪酸如花生四烯酸（AA）和腎上腺酸（AdA），二者是最容易發(fā)生氧化反應(yīng)的脂質(zhì)，且易受 ACSL4、溶血卵磷脂?；D(zhuǎn)移酶3（LPCAT3）和脂氧合酶（LOX）三種合成酶調(diào)控，脂質(zhì)過氧化的過程中催化產(chǎn)生花生四烯酰-輔酶A與腎上腺酰-輔酶A，最后在LOX的催化下產(chǎn)生AA/AdA-PE-OOH，或分解代謝產(chǎn)生毒性次級產(chǎn)物，如4-羥基-2-壬烯醛（4-HNE）或丙二醛（MDA），而后持續(xù)的氧化反應(yīng)造成細胞膜、質(zhì)膜結(jié)構(gòu)和功能不可逆破壞，導(dǎo)致細胞膜上的孔隙形成，進而啟動神經(jīng)元的鐵死亡，造成神經(jīng)系統(tǒng)的損傷［17］。實驗通過敲除或者抑制上述3種合成酶，可以抑制鐵死亡的發(fā)生和發(fā)展［24-26］。

3.2.3 氨基酸代謝：氨基酸代謝在鐵死亡中扮演了重要角色，其中影響鐵死亡的2個關(guān)鍵參與者是胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運體（system Xc-）和GPX4，溶質(zhì)轉(zhuǎn)運家族SLC7A11是system Xc-中不可或缺的組成部分。GPX4作為觸發(fā)鐵死亡的重要靶點，是抗氧化劑GSH系統(tǒng)中的核心酶［27］，細胞GSH的耗竭和GPX4的失活介導(dǎo)了脂質(zhì)過氧化物（LPO）的形成并參與鐵死亡，可作為鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［28］。有研究表明，海馬體和額葉皮質(zhì)的GSH水平有可能成為預(yù)測AD的生物標(biāo)志物［13］。此外，相關(guān)實驗觀察到AD大鼠中鐵死亡關(guān)鍵因子GPX4和SLC7A11的表達降低，TfR水平升高，給予Fer-1治療后得到改善［29］，表明維持細胞中正常的GSH水平和GPX4功能，可以抑制鐵死亡的發(fā)生。鐵死亡可由某些小分子誘導(dǎo)，包括Erastin和RSL3，特別是RSL3可直接抑制GPX4活性，而Erastin通過抑制system Xc-，間接降低GSH和GPX4的生物合成［17］，無論是間接或直接抑制GPX4，均會導(dǎo)致清除脂質(zhì)過氧化物能力不足，細胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化物積聚，誘發(fā)鐵死亡。

4 AD與鐵死亡

腦鐵水平和分布的改變受控于參與鐵運輸、儲存和鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的幾個關(guān)鍵分子，例如TfR1［30］、Tf［31］、血清鐵蛋白（SF）［32］和Fpn1［33］，這些分子共同促進了AD的發(fā)生和發(fā)展。此外，在AD的相關(guān)實驗中存在鐵沉積、脂質(zhì)過氧化和GPX4下調(diào)等現(xiàn)象，這些改變與鐵死亡之間存在交互作用［34］，很有可能是通過鐵死亡通路的激活，進而加劇神經(jīng)元損傷。在AD人體試驗中的相關(guān)研究通過磁共振成像發(fā)現(xiàn)了鐵死亡的證據(jù)，磁共振成像在AD受試者體內(nèi)檢測到海馬體中鐵含量升高和組織完整性降低［35］。腦組織中鐵超載可導(dǎo)致細胞抗氧化能力下降和腦細胞中大量脂質(zhì)ROS積累［36］，最終對敏感的亞細胞結(jié)構(gòu)造成災(zāi)難性的氧化損傷，引發(fā)鐵死亡。另有證據(jù)顯示，腦皮質(zhì)的鐵升高可能與Aβ相結(jié)合，加速AD的臨床進展［37］。在AD動物實驗中的鐵死亡證據(jù)發(fā)現(xiàn)，GPX4作為鐵死亡關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，參與了抑制脂質(zhì)過氧化過程，當(dāng)應(yīng)用鐵死亡抑制劑利普司他汀-1時，可觀察到減輕Gpx4BIKO小鼠的神經(jīng)退行性改變和炎癥［38］，這表明鐵死亡可能是AD等疾病中重要的神經(jīng)退行性機制。此外，Aβ25-35誘導(dǎo)的雄性Wistar大鼠實驗結(jié)果表明，鐵死亡和壞死性凋亡通過mGLUR5和STIM蛋白參與Aβ神經(jīng)毒性，還驗證了鐵死亡途徑是Aβ毒性中壞死性凋亡現(xiàn)象的上游［29］。在AD細胞實驗中的鐵死亡證據(jù)發(fā)現(xiàn)，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 氧化酶 4（NOX4）是AD期間受損星形膠質(zhì)細胞中脂質(zhì)過氧化衍生的鐵死亡的上游分子靶標(biāo)。NOX4的升高通過4-HNE的積累和形態(tài)學(xué)細胞毒性，損害線粒體代謝，促進鐵死亡［39］。此外，通過對AD和健康人的多個單細胞進行scRNA-seq分析，發(fā)現(xiàn)AD中的少突膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞前體細胞（OPCs）3個細胞簇發(fā)生顯著變化，并且在星形膠質(zhì)細胞中鑒定出2種與鐵死亡相關(guān)的樞紐 mRNA［FTH1 和 亞精胺/精胺N1乙酰轉(zhuǎn)移酶1（SAT1）］，F(xiàn)TH1負責(zé)細胞內(nèi)鐵儲存和細胞鐵代謝，SAT1可誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，并使細胞在ROS誘導(dǎo)的應(yīng)激下發(fā)生鐵死亡［40］。此外，鐵死亡抑制劑已被證明可有效減少由Aβ聚集引起的神經(jīng)元死亡和神經(jīng)功能障礙［41］。以上證據(jù)表明，AD與大腦中的鐵死亡密切相關(guān)，靶向鐵死亡的研究可能對AD的治療有新的啟發(fā)。

5 天然中藥有效成分在AD中調(diào)控鐵死亡的作用及機制

中藥提取物主要通過抗氧化、抗炎、促進自噬及神經(jīng)保護，調(diào)控鐵死亡相關(guān)通路的級聯(lián)反應(yīng)，抑制鐵死亡，改善AD（表1）。

5.1 紅景天苷（salidroside，Sal）

Sal是從紅景天中提取的生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、促進自噬及神經(jīng)保護等作用［42］。有研究表明，神經(jīng)元鐵死亡和CD8T細胞參與了SAMP8小鼠認知障礙的過程［43］。使用Sal可減少Aβ積累和鐵沉積，降低TFR1蛋白的表達，上調(diào)SLC7A11蛋白的表達，通過激活Nrf2/GPX4軸，減輕神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，改善線粒體超微結(jié)構(gòu)，減少CD8T細胞浸潤和小膠質(zhì)細胞過度活化，從而減輕認知障礙并改善神經(jīng)元損傷和鐵死亡。

另有實驗研究表明，Sal可能通過激活Nrf2/HO1信號通路，減弱神經(jīng)元鐵死亡來發(fā)揮神經(jīng)保護作用，Sal的干預(yù)增強了HT22細胞活力，減輕神經(jīng)元細胞損傷，改善線粒體膜密度和膜電位，降低細胞內(nèi)鐵離子，降低ROS的產(chǎn)生，降低MDA水平，提高SOD的水平，下調(diào)鐵死亡相關(guān)蛋白的表達，降低小鼠海馬的鐵死亡［44］。

5.2 連翹酯苷A（forsythiaside A，F(xiàn)A）

FA是從連翹的風(fēng)干果實中分離出來的，具有抗炎、保肝、抗病毒及神經(jīng)保護等顯著的藥理特性［45］。近年來，F(xiàn)A通過調(diào)控鐵死亡治療AD方面的研究逐漸深入。有研究在β淀粉樣前體蛋白（APP）/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠中觀察到，應(yīng)用FA減少了大腦中Aβ沉積和p-Tau水平，抑制星形膠質(zhì)細胞活化，減少鐵沉積和脂質(zhì)過氧化，通過激活Nrf2/GPX4軸，減少促炎因子的分泌，減輕神經(jīng)炎癥，并提高細胞活力，增強多巴胺能信號傳導(dǎo)，從而改善記憶和認知障礙［46］。

5.3 芍藥苷（paeoniflorin，Pae）

Pae是從芍藥的干燥根中提取的主要有效成分，具有抗炎、抗癌、神經(jīng)保護及免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)效應(yīng)［47］。在AD模型APP/PS1小鼠中，Pae可特異性地結(jié)合P53，減輕氧化應(yīng)激損傷，增加超氧化物歧化酶（SOD）表達，并降低腦組織中的鐵離子，參與鐵氧化的負反饋調(diào)節(jié)，抑制鐵變態(tài)反應(yīng)，減少神經(jīng)元損傷，緩解了細胞凋亡，最終改善了AD癥狀［48］。

5.4 淫羊藿苷（icriin，ICA）

ICA是淫羊藿的干燥莖葉提取物，具有抗炎、抗腫瘤、保護心臟、促進成骨及神經(jīng)保護等作用［49］。研究顯示，ICA可降低大腦中的鐵離子含量，提高JC-1聚合水平，提高聚合物/單體比例，抵抗氧化損傷。此外，研究發(fā)現(xiàn)MDM2可能是ICA在AD和鐵死亡中的共同靶點，ICA可能通過激活PI3K/AKT通路，抑制Ser396、Ser404和Thr205位點的Tau過度磷酸化，降低Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12細胞凋亡?？偟膩碚f，ICA通過抑制線粒體脂質(zhì)過氧化損傷，緩解神經(jīng)元的鐵死亡，改善AD小鼠的神經(jīng)損傷［50］。

5.5 何首烏苷（tetrahydroxy stilbene glucoside，TSG）

TSG是從何首烏中提取的生物活性物質(zhì)，具有抗炎、抗氧化、保護肝臟、抗衰老及神經(jīng)保護作用［51］。實驗研究了TSG給藥后APP/PS1小鼠中鐵死亡的相關(guān)蛋白和酶，促進了GSH/GPX4/ROS和Keap1/Nrf2/ARE信號通路的激活，改善脂質(zhì)代謝、脂肪吞噬、蛋白質(zhì)、鐵死亡、金屬離子結(jié)合、調(diào)控相關(guān)基因的表達，恢復(fù)線粒體功能，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和抗炎反應(yīng)，促進細胞存活并減少Aβ沉積。也就是說，TSG通過GPX相關(guān)鐵死亡改善了AD［52］。

5.6 遠志皂苷元（senegenin，Sen）和細葉遠志皂苷（tenuifolia，Ten）

Sen是從遠志的干燥根中分離出的主要生物活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗抑郁及神經(jīng)保護等多種藥理活性［53］。Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12細胞模型在加入Sen后，其氧化損傷水平降低，脂質(zhì)代謝水平改善，鐵死亡相關(guān)蛋白表達減少，同時，線粒體去極化逆轉(zhuǎn)，線粒體超微結(jié)構(gòu)完整性得到保護?？偟膩碚f，Sen對Aβ25-35誘導(dǎo)的鐵死亡表現(xiàn)出很強的神經(jīng)保護活性［54］。

遠志的另一種活性成分——Ten。研究顯示，Ten可影響神經(jīng)元傳遞及突觸可塑性，控制細胞凋亡和鈣信號傳導(dǎo)，降低m-鈣蛋白酶表達，維持鈣蛋白酶系統(tǒng)穩(wěn)定。通過抑制HT22細胞的氧化應(yīng)激及鐵死亡，促進細胞存活，增加突觸蛋白表達，抑制海馬神經(jīng)元凋亡，從而改善小鼠記憶障礙?？傊?，Ten可能通過激活SLC7A11/GSH/GPX4多種信號傳導(dǎo)預(yù)防AD樣表型［55］。

5.7 銀杏內(nèi)酯B（ginkgolide B，GB）

GB是從銀杏葉中提取的活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡及神經(jīng)保護等作用。衰老加速P8（SAMP8）的小鼠實驗結(jié)果表明，GB可有效改善認知功能障礙和AD相關(guān)病理，如氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥和Nrf2/GPX4通路介導(dǎo)的鐵死亡［56］。另外，通過對GB處理的Aβ1-42誘導(dǎo)的細胞損傷進行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)通過激活PSEN2/SPP1/SLC7A11通路可調(diào)控細胞凋亡和鐵死亡［57］。GB的應(yīng)用改善了神經(jīng)炎癥，抑制細胞氧化損傷，緩解了Aβ1-42低聚物引起的細胞毒性和細胞凋亡，揭示了GB對細胞損傷的神經(jīng)保護作用。

5.8 小檗堿（berberine，BBR）

BBR是從中藥黃連中分離出來的一種天然生物堿，具有抗炎、抗腫瘤、降血脂、保護肝臟、調(diào)節(jié)腸道菌群及神經(jīng)保護等作用［58］。近期研究表明，應(yīng)用BBR可影響3×Tg-AD模型小鼠大腦中的異常鐵累積。該實驗觀察到，BBR減少了大腦中Aβ斑塊、過度磷酸化Tau蛋白、神經(jīng)元丟失和脂質(zhì)過氧化物水平，改善線粒體損傷，此外，BBR減弱了鐵死亡相關(guān)蛋白的表達，可能通過調(diào)控AMPK/GSK3β/Nrf2通路從而抑制鐵死亡［59］。

5.9 番瀉苷A（sennoside A，SA）

SA是一種從番瀉葉中分離得到的生物活性成分，具有通便、抗肥胖、抗腫瘤、抗炎、調(diào)節(jié)腸道菌群和神經(jīng)保護作用［60］。一項APP/PS1小鼠AD模型的實驗驗證了SA可改善認知功能，減輕組織病理學(xué)損傷和海馬細胞凋亡，消除AD誘導(dǎo)的高Fe2+小鼠海馬體中的內(nèi)容物，降低GSH含量，逆轉(zhuǎn)促炎細胞因子和蛋白水平［61］。通過降低腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）-核因子κB（NF-κB）的活化，緩解脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的BV2細胞凋亡、鐵死亡、氧化應(yīng)激和炎癥。

5.10 旋覆花內(nèi)酯（1，6-O，O-diacylbritannilactone，OABL）

OABL是從歐亞旋覆花中分離得到的活性成分，是一種具有潛在抗神經(jīng)炎癥活性的新型藥物［62］。OABL具有良好的BBB滲透特性和低細胞毒性，在細胞實驗中表現(xiàn)出對氧化凋亡和鐵死亡的神經(jīng)保護作用，改善了5xFAD小鼠的認知障礙。通過抑制NF-κB信號通路的激活，抑制星形膠質(zhì)細胞增生和小膠質(zhì)細胞的活化，而表現(xiàn)出有效的抗炎特性，恢復(fù)了小鼠海馬體和皮質(zhì)中成熟棘數(shù)，緩解了突觸神經(jīng)元損傷和氧化應(yīng)激，從而抑制鐵死亡的發(fā)生［63］。

5.11 圣草酚（eriodictyol，ED）

ED是一種天然黃酮類化合物，主要存在于柑橘類水果和一些中草藥的果皮中［64］，具有抗炎、抗氧化、保肝、抗癌、抗自由基和神經(jīng)保護等功效［65］。研究發(fā)現(xiàn)，ED可以抑制APP/PS1小鼠大腦中的Aβ聚集和Tau磷酸化，保護線粒體功能，通過減少鐵攝入量和增加鐵輸出來保持細胞中的鐵平衡，抑制脂質(zhì)過氧化損傷和鐵死亡的發(fā)生，改善老年小鼠的認知缺陷。實驗表明，ED可能是通過激活Nrf2/HO-1信號通路達到抗鐵死亡作用，緩解記憶障礙和AD樣病理變化［66］。

5.12 表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）

EGCG是從綠茶葉子中分離出的一種天然多酚，具有廣泛的藥理學(xué)能力，例如抗炎、抗癌、抑制凋亡、自由基清除及神經(jīng)保護等作用［67］。EGCG可用來充當(dāng)抗氧化劑，抑制APP的翻譯和/或刺激人可溶性淀粉酶前體蛋白α（sAPPα）的分泌，調(diào)節(jié)LIP，通過激活PKC誘導(dǎo)非淀粉樣sAPPα釋放，并抑制Aβ肽的生成［68］。EGCG作為鐵螯合劑，可直接激活缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）通路，而該通路取決于鐵依賴性酶HIF-脯氨酰-4-羥化酶（HIF-P4Hs）的活性。EGCG消除大腦中多余的鐵，防止其在氧化應(yīng)激條件下積累。減少了Tau蛋白的過度磷酸化和聚集，促進了APP加工的非淀粉樣蛋白生成途徑，從而阻止了Aβ的形成及其隨后的積累［69］。

5.13 仙茅苷（curculigoside，CUR）

CUR是從植物仙茅的根莖中提取的天然活性物質(zhì)，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗抑郁、調(diào)節(jié)免疫、抗骨質(zhì)疏松及神經(jīng)保護等作用［70］。通過胃內(nèi)給藥CUR，改變了OA和東莨菪堿誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性中有關(guān)鐵死亡相關(guān)標(biāo)志物的水平，來保護神經(jīng)元。通過激活GPX4/SLC7A11通路，緩解鐵中毒導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化，提高神經(jīng)元活力，調(diào)控線粒體功能障礙，降低AD小鼠海馬體和皮質(zhì)中的鐵死亡，改善AD模型小鼠的認知障礙［71］。另有數(shù)據(jù)表明，CUR在體外實驗中表現(xiàn)出很強的神經(jīng)保護作用，能夠減少Tau寡聚化，抑制氧化劑H2O2和Fe3+的毒性引發(fā)的神經(jīng)退行性改變［72］。

5.14 大黃酚（chrysophanol，CHR）

CHR是從大黃中提取出來的有效單體，研究表明其具有顯著的抗腫瘤、保肝、抗炎、抗凋亡及神經(jīng)保護的作用［73］。CHR在Aβ25-35誘導(dǎo)的AD大鼠模型中顯示出來的干預(yù)效果可能通過激活GSH/GPX4通路發(fā)揮作用，其降低了脂質(zhì)過氧化物、鐵死亡水平、海馬神經(jīng)元損傷水平，提高了學(xué)習(xí)記憶和空間記憶水平。此外，CHR還能改善線粒體病理損傷，保護和恢復(fù)神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)完整性，提高細胞活力［74］。這些表明CHR可能通過降低AD損傷模型中鐵死亡水平發(fā)揮保護作用。

5.15 麝香水提物（water extract of moschus，WEM）

WEM是從動物林麝（Moschus berezovskii Flerov）臍下分泌物中提取的有效成分，具有保護心臟、抗炎、抗氧化、抗癌及神經(jīng)保護等作用［75］。實驗使用HT22細胞模型研究AD中的鐵死亡，其潛在機制可能是通過激活Keap1/Nrf2通路來減少相關(guān)脂質(zhì)過氧化物的積累，減輕了erastin誘導(dǎo)的細胞損傷，促進了HT22的細胞活力，調(diào)控GPX4/SLC7A11表達和鐵代謝穩(wěn)態(tài)，從而實現(xiàn)神經(jīng)保護。此外，WEM可以在體外調(diào)控鐵代謝相關(guān)蛋白，防止細胞內(nèi)鐵的積累，減少ROS的產(chǎn)生，來抑制鐵死亡［76］。

5.16 茯苓酸（pachymic acid，PA）

PA是從茯苓中提取的有效成分，具有抗氧化、抗腫瘤、誘導(dǎo)自噬及神經(jīng)保護等多種藥理作用［77］。相關(guān)實驗研究了PA對AD大鼠認知障礙的影響，結(jié)果顯示，PA治療有效改善了AD大鼠的認知功能障礙，減少了海馬組織的異常鐵沉積，使用Nrf2抑制劑后可逆轉(zhuǎn)此前的實驗結(jié)果。證明了PA可通過激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信號通路抑制鐵死亡，從而改善AD大鼠海馬神經(jīng)元病理損傷與認知障礙［78］。

6 小結(jié)與展望

一些鐵死亡特異性抑制劑已經(jīng)在臨床試驗中顯示出可能的臨床益處，均不同程度地改善了AD。金屬離子螯合劑的代表藥，如去鐵胺（DFO）［79］，通過鼻內(nèi)給藥，可改善AD動物模型的學(xué)習(xí)和記憶能力，其作用途徑可能是通過直接鐵螯合、HIF-1α的活化或通過磷酸化使GSK-3β失活而實現(xiàn)。另一種鐵死亡抑制劑的代表藥，如鐵抑素1（Fer-1），可以有效抑制胞質(zhì)和脂質(zhì)ROS的產(chǎn)生，抑制氧化毒性來保護HT22細胞。盡管目前這些藥物在AD的治療上有一定的臨床療效，但作為新晉的人工合成的藥物，其遠期療效和藥效穩(wěn)定性尚不清楚，其參與AD鐵死亡的具體作用靶點和機制仍需完善，此外，還需通過長期臨床觀察其是否會破壞細胞中重要的鐵依賴性生理功能，以及是否會在AD合并其他疾病的情況下也能持續(xù)安全有效。

此外，部分中藥復(fù)方的應(yīng)用，也參與了調(diào)控鐵死亡改善AD的癥狀。淫羊藿苷-黃芪甲苷-葛根素（淫黃葛，YHG）合劑［80］，由淫羊藿、黃芪和葛根的有效單體組成，可以改善APP/PS1小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，減少腦部老年斑沉積，通過增強鐵死亡氨基酸代謝通路，提高抗氧化能力，減輕神經(jīng)元鐵死亡。酸棗仁湯［81］可通過激活DJ-1/Nrf2信號通路，緩解AD小鼠的Aβ沉積、神經(jīng)元丟失和突觸損傷，來緩解AD小鼠的鐵死亡，改善認知障礙。相較于單一中藥有效成分，復(fù)方的臨床應(yīng)用難以確保藥物濃度的有效性和給藥的方便性。目前，實驗研究大多集中于單味藥及其主要活性成分在AD中的作用機制，對復(fù)方的基礎(chǔ)研究較少，如藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、藥物代謝成分分析及其在AD中深層次的機制探討。臨床研究方面目前多集中于單一神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床療效觀察，對深層次的機制研究較少，且缺乏大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量的隨機對照試驗。

鐵是人腦中含量最多的金屬元素，是維持人體代謝和生命活動的重要物質(zhì)，其在大腦中的過度積累，可進一步引發(fā)鐵死亡。AD患者腦中的鐵死亡一直是近年來研究者關(guān)注的焦點，那些經(jīng)歷著鐵死亡的細胞中，胞質(zhì)中的ROS和脂質(zhì)明顯增多，還伴隨著線粒體體積的變小和細胞膜密度的增加。通過既往研究不難發(fā)現(xiàn)，鐵死亡在AD的發(fā)生和發(fā)展中可能發(fā)揮著重要作用，由于目前已有的相關(guān)研究還處在起步階段，如何在不干擾鐵穩(wěn)態(tài)生理功能的情況下減少鐵死亡，未來還需進一步挖掘具有神經(jīng)保護的最佳抗鐵死亡靶點。此前以Aβ為治療靶點的藥物開發(fā)未能在臨床試驗階段成功，鐵死亡作為新的潛在靶點，為后續(xù)開發(fā)新的AD治療藥物開辟了方向。目前，西醫(yī)的一線治療用藥雖然在一定程度上可改善AD的癥狀，但治療作用卻因人而異，且并不能減少和阻止AD導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷，不能逆轉(zhuǎn)病程進展。此外，還存在不良反應(yīng)及耐受問題，臨床療效未令人滿意。在此背景下，文章系統(tǒng)性地介紹了一系列通過靶向鐵死亡治療AD的中藥，如紅景天、遠志、銀杏、茯苓等，其在治療過程中展現(xiàn)出療效顯著、不良反應(yīng)小等明顯優(yōu)勢。未來需要研究者繼續(xù)研究完善鐵死亡在AD發(fā)病中的確切機制，豐富相應(yīng)的臨床試驗驗證，開展更多中藥復(fù)方干預(yù)鐵死亡防治AD方面的實驗研究。此外，多數(shù)中藥抗AD機制研究目前仍處于體外和動物實驗階段，未來需要探索中醫(yī)辨證論治的實驗?zāi)Ｐ?，更好地發(fā)揮中醫(yī)的特色。

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