摘要目的：觀察脂必泰膠囊對(duì)高脂血癥合并頸動(dòng)脈粥樣硬化病人腸道菌群的影響。方法：選取2022年8月—2023年3月遼寧省人民醫(yī)院門(mén)診及病房收治的80例高脂血癥合并頸動(dòng)脈粥樣斑塊病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組給予阿托伐他汀鈣片治療，觀察組給予脂必泰膠囊治療，兩組均治療6個(gè)月。比較兩組治療前后血脂［總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）］、白介素6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平變化；比較兩組頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）、頸動(dòng)脈斑塊面積大??；同時(shí)檢測(cè)兩組病人糞便中腸道菌群的變化。結(jié)果：治療后，兩組TC、TG、LDL-C、hs-CRP、IL-6水平均較治療前下降，HDL-C較治療前升高，頸動(dòng)脈IMT、頸動(dòng)脈斑塊面積較治療前縮小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與對(duì)照組比較，觀察組頸動(dòng)脈IMT、頸動(dòng)脈斑塊面積明顯縮小，hs-CRP、IL-6水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組治療前后乳酸菌屬數(shù)量、雙歧桿菌屬數(shù)量、擬桿菌門(mén)與厚壁菌門(mén)比值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而觀察組治療后乳酸菌屬數(shù)量、雙歧桿菌屬數(shù)量較治療前增加（P＜0.05），擬桿菌門(mén)和厚壁菌門(mén)比值較治療前增大（P＜0.05）。結(jié)論：脂必泰膠囊具有降脂、抗氧化、抗炎等多重作用，能有效改善血脂代謝。此外，脂必泰膠囊可能通過(guò)增加腸道有益菌的數(shù)量，使特定菌屬或菌種的相對(duì)豐度發(fā)生改變，對(duì)抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制血管內(nèi)膜增厚。

關(guān)鍵詞 高脂血癥；頸動(dòng)脈粥樣硬化；脂必泰膠囊；腸道菌群；頸動(dòng)脈斑塊

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.15.032

高脂血癥病人同時(shí)伴有頸動(dòng)脈粥樣硬化在臨床中是一種常見(jiàn)的腦血管疾病，其發(fā)病率逐年上升，影響病人生活質(zhì)量。高脂血癥是指血液中脂質(zhì)水平升高，特別是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成的主要危險(xiǎn)因素之一［1］。頸動(dòng)脈粥樣硬化是在頸動(dòng)脈內(nèi)膜上出現(xiàn)斑塊，導(dǎo)致血管狹窄和血流受阻，進(jìn)而引發(fā)腦血管意外事件，如腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作［2］。近年來(lái)，研究人員開(kāi)始關(guān)注腸道菌群與疾病之間的關(guān)系。腸道菌群是指在人體腸道內(nèi)存在的大量微生物的總稱(chēng)，其組成和功能與宿主的代謝狀態(tài)和免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。已有研究表明，腸道菌群失調(diào)與高血脂、動(dòng)脈粥樣硬化這一類(lèi)疾病的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)［3］。此外，一些研究還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群可以改善血脂代謝和減低動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)［4］。目前，有很多的臨床文獻(xiàn)在研究中證明了腸道菌群的多樣性可以保證血脂在體內(nèi)正常代謝和吸收，對(duì)于在腸道菌群上存在一定程度缺陷的病人，易導(dǎo)致高脂血癥，進(jìn)而促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的形成和進(jìn)展［5-7］。

脂必泰膠囊是一種天然成分藥物，主要由紅曲、白術(shù)、澤瀉、山楂等組成。脂必泰膠囊的有效成分具有多種生物活性，包括抗炎、抗氧化以及調(diào)節(jié)血脂代謝［8］。研究發(fā)現(xiàn)，脂必泰膠囊能夠明顯降低高脂血癥病人總膽固醇（TC）和LDL-C水平，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，改善病人血脂譜［9］。此外，有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，脂必泰膠囊能夠抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，減輕動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程［10］。本研究旨在觀察脂必泰膠囊對(duì)高脂血癥合并頸動(dòng)脈粥樣硬化病人炎性因子及腸道菌群的影響，深入了解脂必泰膠囊在腦血管疾病治療中的潛在作用，并為脂必泰膠囊進(jìn)一步的研究和臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2022年8月—2023年3月遼寧省人民醫(yī)院門(mén)診及病房收治的80例高脂血癥合并頸動(dòng)脈粥樣斑塊病人，其中，男47例，女33例。入選標(biāo)準(zhǔn)：1）在彩色多普勒超聲檢查中首次確診有單側(cè)或雙側(cè)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度（IMT）≥1.0 mm；頸總動(dòng)脈狹窄≤50%；2）存在血脂異常情況；3）年齡50～75歲；4）入組前1個(gè)月沒(méi)有使用其他治療血脂異常的藥物，如他汀類(lèi)藥物；5）病人知情同意，自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）對(duì)研究藥物過(guò)敏或存在明顯的認(rèn)知功能障礙或精神疾病以及無(wú)法遵醫(yī)囑服藥；2）有癥狀性腦卒中或冠心病史；3）有惡性腫瘤、嚴(yán)重心、肝、腎疾病史；4）有消化系統(tǒng)疾病以及免疫系統(tǒng)疾病史。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。兩組病人年齡、性別、吸煙史、高血壓、糖尿病比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表1。

1.2方法

對(duì)照組給予阿托伐他汀鈣片（福建東瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193043，規(guī)格：每片10 mg）20 mg，每日1次口服；觀察組給予脂必泰膠囊（成都地奧九泓制藥廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z51022196，規(guī)格：每粒0.24 g），每次1粒，每日2次口服。兩組療程均為6個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1頸動(dòng)脈IMT和斑塊面積：

采用飛利浦EPIQ 7C彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3～12 MHz，對(duì)病人的雙側(cè)頸總動(dòng)脈進(jìn)行檢查，超聲下檢查頸總動(dòng)脈管腔狹窄率、血管壁斑塊、IMT，在頸動(dòng)脈長(zhǎng)軸最厚位置的IMT進(jìn)行測(cè)量。按Spence等［11］的方法測(cè)量頸動(dòng)脈斑塊面積（所見(jiàn)所有斑塊縱向視圖的橫截面積）。

1.3.2血脂及炎癥指標(biāo)

分別于治療前和治療6個(gè)月后，采集病人空腹靜脈血，檢測(cè)血脂指標(biāo)、炎性因子。血脂指標(biāo)包括TC、HDL-C、三酰甘油（TG）、LDL-C；炎性因子包括血漿超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素6（IL-6）。

1.3.3糞便樣本收集和菌群分析

分別于治療前和治療6個(gè)月后，采集病人新鮮糞便200 mL左右（即采用拭子有3/4的表面沾到糞便），糞便標(biāo)本浸在糞便保護(hù)液中的高度應(yīng)在3 mL左右，使用高通量測(cè)序技術(shù)分析糞便樣本中的菌群情況，檢測(cè)乳酸菌屬、雙歧桿菌屬數(shù)量以及擬桿菌門(mén)與厚壁菌門(mén)的比值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間治療后比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；定性資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后血脂比較

兩組治療前血脂指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，兩組治療后TC、TG、LDL-C 水平明顯降低（P＜0.05），HDL-C 水平升高（P＜0.05），但兩組治療后TC、TG、LDL-C、HDL-C 水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.2兩組治療前后頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積比較

兩組治療前頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，兩組治療后頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積均明顯縮小，且觀察組治療后頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積均小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

2.3兩組治療前后hs-CRP、IL-6水平比較

兩組治療前hs-CRP、IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組hs-CRP、IL-6水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且觀察組hs-CRP、IL-6水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表4。

2.4兩組治療前后腸道菌群變化

兩組治療前乳酸菌屬數(shù)量、雙歧桿菌屬數(shù)量、擬桿菌門(mén)/厚壁菌門(mén)比值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），對(duì)照組治療前后乳酸菌屬數(shù)量、雙歧桿菌屬的數(shù)量、擬桿菌門(mén)/厚壁菌門(mén)比值無(wú)明顯變化（P＞0.05），而觀察組治療后乳酸菌屬、雙歧桿菌屬數(shù)量較治療前增加（P＜0.05），擬桿菌門(mén)/厚壁菌門(mén)比值較治療前增高（P＜0.05）。詳見(jiàn)表5。

3討論

高脂血癥是一種常見(jiàn)的代謝性綜合征，是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素之一，因?yàn)楦吣懝檀妓娇梢源龠M(jìn)斑塊的形成和動(dòng)脈壁的炎癥反應(yīng)［12］。同時(shí)頸動(dòng)脈粥樣硬化是引起腦血管病的重要原因，有研究表明頸動(dòng)脈IMT每增加0.1 mm，腦梗死風(fēng)險(xiǎn)增加1.5倍以上［13］。本研究通過(guò)對(duì)比頸動(dòng)脈IMT及頸動(dòng)脈縱向總斑塊面積的變化來(lái)分析脂必泰膠囊在逆轉(zhuǎn)斑塊的作用，探討脂必泰膠囊除降低血脂之外的潛在作用機(jī)制。

他汀類(lèi)藥物能夠降低TG、TC、LDL-C，進(jìn)而抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成及發(fā)展［14］，本研究進(jìn)一步證實(shí)了他汀類(lèi)藥物在降低血脂及縮小頸動(dòng)脈IMT及頸動(dòng)脈斑塊面積方面的作用。經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療顯示，脂必泰膠囊在降低TG、TC、LDL-C及升高HDL-C水平方面與阿托伐他汀鈣片相似，但在縮小頸動(dòng)脈IMT及頸動(dòng)脈斑塊面積方面優(yōu)于阿托伐他汀鈣片，提示在逆轉(zhuǎn)斑塊形成方面脂必泰膠囊可能優(yōu)于阿托伐他汀鈣片。

動(dòng)脈粥樣硬化是一種脂質(zhì)驅(qū)動(dòng)下的血管炎性疾病，目前研究多認(rèn)為與脂質(zhì)異常和氧化應(yīng)激相關(guān)，腸道菌群、內(nèi)環(huán)境紊亂相關(guān)研究逐漸被臨床關(guān)注。已經(jīng)有相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激過(guò)程中腸道菌群發(fā)揮了一定的作用，可能是腸道菌群的種類(lèi)與數(shù)量促成的［15］。如雙歧桿菌、乳酸桿菌等菌群的數(shù)量相應(yīng)增加，含有的抗氧化酶增加，進(jìn)一步清除了過(guò)氧化產(chǎn)物，從而減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減少動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，最后降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀鈣片治療前后腸道菌群沒(méi)有發(fā)生明顯變化，但是給予脂必泰膠囊治療后病人腸道中有益菌（雙歧桿菌、乳酸菌）數(shù)量較治療前增多，擬桿菌門(mén)/厚壁菌門(mén)比值較治療前增大，說(shuō)明頸動(dòng)脈IMT及頸動(dòng)脈斑塊面積與腸道菌群有一定的關(guān)系。這與近期相關(guān)研究結(jié)果一致。

脂必泰膠囊作為第2代紅曲制劑，主要成分紅曲中有15種天然他汀成分，其中Monacolin K開(kāi)環(huán)和閉環(huán)結(jié)構(gòu)的比例可以達(dá)到1∶1［16］，使得脂必泰膠囊發(fā)揮很強(qiáng)的降脂功能，同時(shí)脂必泰膠囊中的澤瀉除了可以降低膽固醇外，還有抗炎的作用，還能通過(guò)改變腸道菌群的多樣性，增加菌群豐度等［17］。腸道菌群 90%以上可歸為擬桿菌門(mén)、厚壁菌門(mén)、放線菌門(mén)，當(dāng)生理狀態(tài)下可以起到調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)代謝、促生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等作用，當(dāng)菌群失調(diào)時(shí)可引起疾病的發(fā)生。Emoto等［18］研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化病人腸道菌群中擬桿菌門(mén)/厚壁菌門(mén)相對(duì)豐度減小，擬桿菌門(mén)數(shù)量減少。

綜上所述，脂必泰膠囊在降脂、穩(wěn)定斑塊之外，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道中的菌群來(lái)阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)一步發(fā)展，脂必泰膠囊在高脂血癥合并頸動(dòng)脈粥樣硬化治療中具有創(chuàng)新性的應(yīng)用前景。但是調(diào)節(jié)腸道菌群多樣性及菌種豐度的途徑與機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，目前研究天然藥物與腸道菌群之間的相關(guān)性仍然很局限，期待本研究結(jié)果能為高脂血癥病人防治頸動(dòng)脈粥樣硬化提供新的方向。

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（收稿日期：2023-12-22）

（本文編輯郭懷?。?/p>