海 洋，魏 萍 綜述，寇 巍，姚紅兵 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400016)

阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是一種由上呼吸道不完全阻塞引起的氣道低通氣量甚至呼吸暫停的兒童最常見睡眠呼吸障礙疾病。很多OSAHS患兒不僅體格和智力發(fā)育較同齡正常兒童緩慢，其心理行為發(fā)育也存在明顯異常。目前已有較多文獻(xiàn)研究OSAHS對(duì)兒童體格和智力發(fā)育的影響，但少有學(xué)者歸納總結(jié)OSAHS患兒的心理及行為問(wèn)題。本文結(jié)合參考文獻(xiàn)，從OSAHS對(duì)兒童心理行為發(fā)育造成的影響、產(chǎn)生影響的病理機(jī)制及早期治療的效果這3個(gè)方面進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 OSAHS對(duì)兒童心理行為發(fā)育的影響

既往臨床診療中，許多有OSAHS的兒童同時(shí)表現(xiàn)出異常的日間行為，如多動(dòng)癥、病態(tài)害羞、社交退縮、攻擊性和反叛行為，提示心理行為異常可能在患有OSAHS的兒童中非常常見。筆者通過(guò)閱讀大量文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，OSAHS導(dǎo)致的典型心理行為異常主要包括注意力缺陷與多動(dòng)障礙、孤獨(dú)癥譜系障礙、焦慮抑郁等，下文將一一闡述。

1.1 OSAHS與注意力缺陷及多動(dòng)障礙

注意力缺陷與多動(dòng)障礙是兒童最常見的行為發(fā)育障礙之一，是以與年齡水平不相稱的注意力缺陷、行為多動(dòng)和情緒沖動(dòng)為主要表現(xiàn)的疾病。

有研究發(fā)現(xiàn)OSAHS對(duì)患兒注意力造成了明顯影響：OSAHS患兒注意力測(cè)試失誤分?jǐn)?shù)較對(duì)照組明顯增高，且隨OSAHS病情越重，失誤分?jǐn)?shù)越高[1]。另有學(xué)者通過(guò)比較OSAHS+多動(dòng)障礙組與單純OSAHS組特異性生活質(zhì)量調(diào)查(OSA-18)量表里5個(gè)領(lǐng)域的評(píng)分，發(fā)現(xiàn)OSAHS+多動(dòng)障礙組睡眠障礙情況比單純OSAHS組更嚴(yán)重[2]，提示OSAHS與多動(dòng)障礙可能為相互促進(jìn)的關(guān)系，更有學(xué)者建議懷疑患有多動(dòng)障礙的患兒早期進(jìn)行OSAHS篩查[3]。

1.2 OSAHS與孤獨(dú)癥譜系障礙

孤獨(dú)癥譜系障礙患兒具有自我封閉的行為，常出現(xiàn)刻板與固執(zhí)的表現(xiàn)傾向，其認(rèn)知、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、社交等能力發(fā)展也存在不同程度的障礙。有學(xué)者對(duì)孤獨(dú)癥譜系障礙患兒及正常兒童進(jìn)行兒童睡眠問(wèn)卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)患有孤獨(dú)癥譜系障礙的兒童比正常兒童有更明顯的睡眠問(wèn)題[4]。此外，馬燕等[5]研究顯示孤獨(dú)癥譜系障礙患兒Ⅰ期睡眠時(shí)間增加、非快動(dòng)眼睡眠時(shí)間減少、慢波睡眠減少、夜間覺醒多及睡眠效率低的檢出率均明顯高于對(duì)照組。BANGERTER等[6]研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，睡眠覺醒次數(shù)及睡眠效率與孤獨(dú)癥譜系障礙患兒的癥狀得分明顯相關(guān)，這些研究結(jié)果提示睡眠異常為孤獨(dú)癥譜系障礙的危險(xiǎn)因素。同樣，懷疑孤獨(dú)癥譜系障礙的患兒也建議早期進(jìn)行OSAHS篩查[7]。

1.3 OSAHS與焦慮抑郁

焦慮、抑郁是睡眠障礙兒童中較為常見的心理現(xiàn)象。有研究通過(guò)對(duì)OSAHS患者進(jìn)行焦慮、抑郁量表評(píng)定，發(fā)現(xiàn)OSAHS組得分高于對(duì)照組，且重度 OSAHS 患者的焦慮抑郁得分較輕、中度OSAHS 患者更高[8]，提示隨著病情加重，患者焦慮、抑郁癥狀加重。韓冰等[9]進(jìn)一步的研究顯示，OSAHS患者焦慮、抑郁得分與呼吸暫停低通氣指數(shù)、微覺醒指數(shù)、血氧飽和度<90%的時(shí)間占睡眠總時(shí)間比值呈正相關(guān)，提示患兒焦慮、抑郁得分與夜間慢性缺氧、睡眠片段化及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂密切相關(guān)。

1.4 OSAHS與其他心理行為發(fā)育

有學(xué)者對(duì)患有OSAHS的兒童和正常兒童進(jìn)行行為功能評(píng)估，結(jié)果顯示OSAHS患兒活動(dòng)能力測(cè)評(píng)得分、交往能力得分、學(xué)習(xí)能力得分均低于正常兒童[10]，提示OSAHS可以影響兒童多個(gè)方面心理行為發(fā)育,應(yīng)當(dāng)予以重視并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。

2 OSAHS對(duì)兒童心理行為影響的病理機(jī)制分析

目前，關(guān)于OSAHS對(duì)兒童心理行為發(fā)育影響的機(jī)制尚未完全明了，大部分研究認(rèn)為與睡眠時(shí)缺氧、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂及炎性反應(yīng)等有關(guān)。

2.1 缺氧

現(xiàn)有研究表明，夜間睡眠時(shí)缺氧是OSAHS患兒心理行為發(fā)育障礙的重要原因之一。OSAHS導(dǎo)致的低氧血癥、高碳酸血癥會(huì)誘發(fā)化學(xué)和結(jié)構(gòu)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞損傷，進(jìn)而導(dǎo)致大腦皮層前額葉區(qū)域功能障礙，明顯影響認(rèn)知及行為能力，造成白天行為異常。

多巴胺和去甲腎上腺素作為神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控著中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理功能，而多巴胺羥化酶能催化多巴胺轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素，并保持二者平衡以維持機(jī)體的正常生理功能。有研究表明缺氧會(huì)導(dǎo)致多巴胺羥化酶活性降低，引起多巴胺與去甲腎上腺素比例失衡，進(jìn)而對(duì)患者的心理和行為產(chǎn)生影響，造成多動(dòng)及其他行為障礙[11]。

同時(shí)，缺氧導(dǎo)致的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺合成、攝取和釋放紊亂也是心理行為發(fā)育異常的原因之一。5-羥色胺是腦內(nèi)存在的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)情緒活動(dòng)、記憶的調(diào)節(jié)及腦功能的維持有重要作用。趙雅寧等[12]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，睡眠呼吸暫停造成的反復(fù)缺氧后復(fù)氧，可引起神經(jīng)細(xì)胞能量代謝障礙、氧自由基損傷，影響5-羥色胺的合成、攝取和釋放，導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)5-羥色胺異常。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，伴有焦慮的OSAHS患兒血漿5-羥色胺水平高于健康兒童及不伴焦慮的OSAHS患兒，且OSAHS患兒的焦慮程度與5-羥色胺水平呈正相關(guān)，提示OSAHS可通過(guò)引起5-羥色胺水平增高進(jìn)而導(dǎo)致患兒出現(xiàn)焦慮情緒障礙[13]。

2.2 睡眠結(jié)構(gòu)紊亂

睡眠結(jié)構(gòu)紊亂可對(duì)大腦功能造成影響。人的睡眠一般包括快動(dòng)眼睡眠和非快動(dòng)眼睡眠兩個(gè)時(shí)相。其中快動(dòng)眼睡眠期與兒童神經(jīng)系統(tǒng)的成熟密切相關(guān)。該期有利于建立突觸聯(lián)系，促進(jìn)學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)。有研究表明，在OSAHS患者睡眠周期中，快動(dòng)眼睡眠期最具有特殊性：OSAHS兒童睡眠結(jié)構(gòu)以明顯的快動(dòng)眼睡眠剝奪、淺睡眠增多、深睡眠減少為主要特點(diǎn)，重度OSAHS患者的快動(dòng)眼睡眠和深睡眠甚至可以缺失，導(dǎo)致睡眠片斷化明顯，最終在臨床上表現(xiàn)為白天嗜睡、記憶力下降、注意力不集中等癥狀[14]。

張豐珍[15]針對(duì)重度OSAHS患兒的睡眠分期進(jìn)行研究顯示，隨著疾病程度增加，重度OSAHS 患兒快動(dòng)眼睡眠期比例明顯減少；呼吸暫停低通氣指數(shù)與非快動(dòng)眼睡眠期和快動(dòng)眼睡眠期的血氧飽和度下降指數(shù)呈正相關(guān)，且快動(dòng)眼睡眠期血氧飽和度下降指數(shù)明顯高于非快動(dòng)眼睡眠，提示患兒快動(dòng)眼睡眠期減少、快動(dòng)眼睡眠期氧飽和度的明顯下降對(duì)病情有較大影響。

2.3 炎性反應(yīng)

OSAHS的本質(zhì)是一種慢性炎癥過(guò)程，炎性因子是影響OSAHS患兒認(rèn)知行為障礙因素中不可忽略的一環(huán)。微RNA(miRNA，miR)是一類由20～24個(gè)核苷酸組成的內(nèi)源性非編碼單鏈RNA，其中的miR-181b過(guò)表達(dá)可調(diào)節(jié)血管壁損傷信號(hào)通路進(jìn)而降低炎性反應(yīng)的程度。有研究發(fā)現(xiàn)，在缺血缺氧性腦損傷的發(fā)生機(jī)制中，存在miRNA 表達(dá)異常的現(xiàn)象[16]，推測(cè)miRNA可作為標(biāo)記物評(píng)估 OSAHS 的腦損傷程度。而宣妙燕等[17]通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，兒童OSAHS病情嚴(yán)重程度不僅與血清中miR-181b水平呈正相關(guān)，其神經(jīng)元特異性烯醇化酶、S100β蛋白水平也均與血清 miR-181b 水平呈明顯正相關(guān)，而神經(jīng)元特異性烯醇化酶、S100β蛋白是目前公認(rèn)的腦損傷外周血標(biāo)記物，這都提示炎性反應(yīng)可能是OSAHS患兒大腦發(fā)育、認(rèn)知行為障礙的原因之一。

3 早期治療對(duì)OSAHS患兒心理行為發(fā)育異常的積極作用

OSAHS患兒的心理行為發(fā)育異常通常不如其生長(zhǎng)發(fā)育落后更容易引起家長(zhǎng)關(guān)注。有研究顯示，學(xué)齡前兒童雖然有睡眠障礙的表現(xiàn)，但神經(jīng)認(rèn)知的障礙并不突出，7～12歲的兒童才開始表現(xiàn)出神經(jīng)認(rèn)知能力的下降[18-19]。BLECHNER等[20]就上述研究進(jìn)行論證后指出：兒童早期是OSAHS治療的一個(gè)特別重要的時(shí)期，否則OSAHS患兒后續(xù)可出現(xiàn)神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。因此，早期診治OSAHS對(duì)防治兒童神經(jīng)認(rèn)知功能障礙具有重要臨床意義。

兒童OSAHS患者上氣道阻塞的主要原因多為腺樣體和(或)扁桃體肥大[21]，針對(duì)存在腺樣體肥大的OSAHS患兒，鼻用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合白三烯受體拮抗劑是其治療的主要藥物[22]。國(guó)外一項(xiàng)雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明，經(jīng)過(guò)白三烯受體拮抗劑治療16周后，OSAHS患兒的呼吸暫停低通氣指數(shù)較治療前明顯下降[23]。而安迪[24]深入研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)上述藥物治療1個(gè)月后，OSAHS患兒睡眠問(wèn)題、身體不適、情緒問(wèn)題和日間問(wèn)題評(píng)分均明顯降低。但目前臨床上藥物治療一般僅用于輕、中度的存在腺樣體肥大的OSAHS患兒，針對(duì)重度患者，其療效有限。

相較于藥物治療，腺樣體和(或)扁桃體切除術(shù)對(duì)OSAHS患兒療效更加明顯，有研究表明，手術(shù)治療OSAHS的有效率可達(dá)到95.3%[25]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)， OSAHS患兒術(shù)后的注意力缺陷和多動(dòng)癥狀分?jǐn)?shù)中位數(shù)會(huì)較手術(shù)前明顯降低，同時(shí)，其記憶力、執(zhí)行力也得到提升，為患兒學(xué)習(xí)、生活帶來(lái)益處[26-27]。

而對(duì)于無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的中、重度OSAHS患兒，持續(xù)氣道正壓通氣系統(tǒng)無(wú)創(chuàng)通氣是其較好的治療方式[28]，其原理是通過(guò)向患者呼吸道輸送一定的正壓空氣，從而消除阻塞，保持呼吸道通暢。ZHANG等[29]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)持續(xù)氣道正壓通氣系統(tǒng)治療后，OSAHS患者睡眠結(jié)構(gòu)得到明顯改善，其淺睡期比例減少，快動(dòng)眼睡眠比例明顯增加。此外，應(yīng)用持續(xù)氣道正壓通氣系統(tǒng)后，非快動(dòng)眼睡眠和快動(dòng)眼睡眠期腦電圖波動(dòng)也明顯降低，提示持續(xù)氣道正壓通氣系統(tǒng)治療可提高OSAHS患者夜間睡眠質(zhì)量，有益于其日間行為得到改善。

4 總 結(jié)

近年來(lái)，OSAHS的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，也因其對(duì)兒童體格生長(zhǎng)、認(rèn)知能力、心理行為發(fā)育的危害，受到越來(lái)越多醫(yī)生、研究學(xué)者和家長(zhǎng)的關(guān)注。大量研究已發(fā)現(xiàn)OSAHS患兒不僅體格生長(zhǎng)、認(rèn)知能力、學(xué)習(xí)能力方面較正常兒童落后，其心理行為發(fā)育也受到影響，具體表現(xiàn)為注意力缺陷與多動(dòng)障礙、孤獨(dú)癥譜系障礙、焦慮抑郁、攻擊性行為等。目前，基礎(chǔ)研究普遍認(rèn)為缺氧、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、炎癥是OSAHS引起兒童一系列心理行為發(fā)育異常的主要原因。

鑒于OSAHS可造成兒童心理行為發(fā)育的異常，在臨床工作中耳鼻咽喉科醫(yī)師及兒科醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)OSAHS患兒心理行為健康的重視程度，對(duì)心理行為問(wèn)題應(yīng)盡量做到早識(shí)別、早診斷、早干預(yù)和早治愈，從而全面促進(jìn)兒童身心健康發(fā)展。