劉俊朋，高艷山

(天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院放射科，天津 301800)

近年來甲狀腺癌發(fā)病率逐漸上升，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)患者最常見的死亡原因[1]，而甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)對于DTC患者是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有重要的診斷價值。但當(dāng)甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)陽性的時候，Tg則會出現(xiàn)假陰性的結(jié)果[2]。因此，迫切需要新的腫瘤標(biāo)志物來判斷TgAb陽性的DTC患者是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

腫瘤相關(guān)物質(zhì)(tumor associated material，TAM)是一種廣譜腫瘤標(biāo)記物，也被稱為腫瘤特異性生長因子(tumor-specific growth factor，TSGF)。TAM試劑盒中有一種特殊的聚合物試劑，在水浴條件下可以與唾液酸和羥脯氨酸結(jié)合，形成一種呈黃色的共軛物，其對光波的最高吸收峰約為450 nm，通過測量特定波長狀態(tài)下的吸光度來計算唾液酸和羥脯氨酸數(shù)值。TAM的優(yōu)點在于可以去除沉淀中的大分子蛋白復(fù)合物，使結(jié)果更加準(zhǔn)確。在許多惡性腫瘤中TAM都具有較好的診斷價值[3]。本研究通過受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析TAM對于TgAb陽性的DTC患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018-2020年于本院進行甲狀腺切除術(shù)和接受首次131I治療的377例TgAb陽性的DTC患者的臨床數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理證實為DTC；(2)TgAb>40 IU/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有其他腫瘤病史；(2)患有自身免疫性疾?。?3)有結(jié)核病史；(4)術(shù)后病理提示橋本甲狀腺炎。所有患者進行了血清TAM、Tg、TgAb和甲狀腺功能的測定，并簽署知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 方法

1.2.1患者管理

377例患者于本院行甲狀腺全切手術(shù)，病理證實均為DTC?；颊哂谛g(shù)后8～9周至本院放射科行131I治療。于131I治療前1 d測定患者的TAM、Tg、TgAb和甲狀腺功能數(shù)值。在131I治療后5 d進行131I全身掃描?；颊唠S訪期間影像學(xué)評估常規(guī)檢查為1～3個月復(fù)查1次超聲，6～12個月復(fù)查1次CT。若超聲或CT檢查無法確診病灶是否為甲狀腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則進行病理檢查來確診。

1.2.2指標(biāo)測定

使用BXTM試劑盒(博興生物科技股份有限公司血清TAM檢測試劑盒，青島，中國)對所有患者進行TAM檢測。TAM正常范圍為：0～95 U/mL。在全自動IMMULITE 2000分析儀(美國洛杉磯西門子醫(yī)療診斷公司)上，采用化學(xué)發(fā)光免疫反應(yīng)原理對Tg、TgAb及甲狀腺功能進行測定。當(dāng)至少滿足下列1項則視為發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：(1)放射性碘(radioactive iodine,RAI)全身掃描和單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(single-photon emission computed tomography，SPECT)/CT證實為轉(zhuǎn)移病灶；(2)超聲或計算機斷層掃描證實為轉(zhuǎn)移病灶；(3)病理證實為轉(zhuǎn)移病灶。頸部攝碘濃聚灶若考慮為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶則不納入本研究[4]。根據(jù)有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移將患者分為無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組，其中無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組321例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組56例。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS23.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以M(Q1，Q3)表示，比較采用Mann-WhitneyU檢驗，采用ROC曲線分析預(yù)測效能，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 DTC患者的基線特征

本研究377例TgAb陽性的DTC患者中男106例，女271例，年齡13～79歲，中位年齡43歲，全部行全甲狀腺切除術(shù)。術(shù)后病理結(jié)果顯示：乳頭狀癌345例，濾泡癌32例。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)癌癥分期手冊第8版進行分期，Ⅰ期254例，Ⅱ期103例，Ⅲ期7例，Ⅳa期0例，Ⅳb期13例。

2.2 兩組131I治療前血清學(xué)指標(biāo)的比較

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組TAM水平明顯高于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移組(P<0.05)，兩組其余指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組131I治療前血清學(xué)指標(biāo)的比較[M(Q1，Q3)]

2.3 血清TAM預(yù)測TgAb陽性DTC患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的價值

ROC曲線顯示血清TAM對TgAb陽性DTC患者是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有良好的預(yù)測價值。當(dāng)截斷值為94.27 U/mL時，診斷靈敏度為71.43%，特異度為81.93%，陽性預(yù)測值為40.82%，陰性預(yù)測值為94.27%，診斷準(zhǔn)確率為80.37%，曲線下面積為0.832(P<0.05)，見圖1。

圖1 血清TAM預(yù)測TgAb陽性DTC患者是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的ROC曲線

3 討 論

在臨床上，當(dāng)DTC患者TgAb呈陽性時，Tg與TgAb相互結(jié)合導(dǎo)致Tg不能完全與其測定抗體結(jié)合進而出現(xiàn)假陰性結(jié)果[4]。此外，有研究表明Tg也會受到TSH水平、殘留甲狀腺等多種因素影響[5-6]，所以當(dāng)Tg無法準(zhǔn)確評估DTC患者有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時，需要新的腫瘤標(biāo)志物來輔助診斷。

TAM作為一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，已經(jīng)應(yīng)用于卵巢癌、乳腺癌、胃癌等多種惡性腫瘤的臨床診斷和預(yù)后評價中，具有良好的應(yīng)用價值[7-10]。腫瘤由于細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變而變得具有侵襲性。這種細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)稱為腫瘤的表型，一個特征性的表型是糖基化模式的改變，如N鏈糖基分支數(shù)量的增加，額外的末端唾液酸和最終的整體唾液酸化的增加。甲狀腺癌的轉(zhuǎn)移灶糖蛋白呈過度表達，并伴隨著唾液酸化和巖藻糖基化的改變[11]。唾液酸反映了甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶異常增高的唾液酸化水平。對于骨轉(zhuǎn)移患者，骨轉(zhuǎn)移病灶會破壞骨組織的膠原蛋白和彈性蛋白，導(dǎo)致血清羥脯氨酸升高[12]。通過對唾液酸和羥脯氨酸的聯(lián)合測定來反映TAM水平。岳陽平[13]首次將TAM應(yīng)用于甲狀腺癌的評估中，發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌患者的TAM高于良性結(jié)節(jié)患者和健康對照人群。本研究結(jié)果也顯示TAM預(yù)測DTC患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有重要的價值，診斷準(zhǔn)確率可達80.37%。

本研究顯示當(dāng)截斷值為94.27 U/mL時，TAM預(yù)測TgAb陽性的DTC患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的靈敏度為71.43%，特異度為81.93%，出現(xiàn)假陰性的原因筆者認(rèn)為與轉(zhuǎn)移病灶的大小有關(guān)[14]。本研究中部分肺轉(zhuǎn)移患者肺部呈彌漫性的攝碘轉(zhuǎn)移灶，但CT上未能發(fā)現(xiàn)這些病灶，TAM預(yù)測這類患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時沒有較好的靈敏度。此外，早期骨轉(zhuǎn)移患者由于骨質(zhì)未被破壞，TAM不會呈現(xiàn)較高水平，這也是出現(xiàn)假陰性的一個原因。出現(xiàn)假陽性的原因筆者認(rèn)為可能是部分患者有結(jié)核病史或橋本甲狀腺炎。蔣正明[15]通過對1 000個病例的TAM檢查結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)核和橋本甲狀腺炎的患者具有較高的假陽性。在本研究中，部分患者可能不知道自身有結(jié)核病史，且術(shù)后病理標(biāo)本的選擇和病理切片大小的局限導(dǎo)致部分橋本甲狀腺炎患者未被診斷出來，這些情況可能導(dǎo)致了假陽性的發(fā)生。

本研究尚存在一些不足：(1)未討論白細(xì)胞和其他一些炎性因子的影響，潛在的炎癥可能會影響部分患者的TAM水平；(2)未探討TAM對DTC患者預(yù)后價值的評估，這需要大規(guī)模的前瞻性研究來評估TAM的價值；(3)樣本量較小，本課題組將在以后的研究中納入更多的數(shù)據(jù)。

綜上所述，血清TAM對預(yù)測DTC患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移具有重要的臨床價值，當(dāng)TgAb陽性時，TAM可以作為DTC患者有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要參考依據(jù)。