劉俊朋，高艷山

(天津醫(yī)科大學寶坻臨床學院放射科，天津 301800)

近年來甲狀腺癌發(fā)病率逐漸上升，遠處轉移是分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)患者最常見的死亡原因[1]，而甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)對于DTC患者是否發(fā)生遠處轉移具有重要的診斷價值。但當甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)陽性的時候，Tg則會出現假陰性的結果[2]。因此，迫切需要新的腫瘤標志物來判斷TgAb陽性的DTC患者是否發(fā)生遠處轉移。

腫瘤相關物質(tumor associated material，TAM)是一種廣譜腫瘤標記物，也被稱為腫瘤特異性生長因子(tumor-specific growth factor，TSGF)。TAM試劑盒中有一種特殊的聚合物試劑，在水浴條件下可以與唾液酸和羥脯氨酸結合，形成一種呈黃色的共軛物，其對光波的最高吸收峰約為450 nm，通過測量特定波長狀態(tài)下的吸光度來計算唾液酸和羥脯氨酸數值。TAM的優(yōu)點在于可以去除沉淀中的大分子蛋白復合物，使結果更加準確。在許多惡性腫瘤中TAM都具有較好的診斷價值[3]。本研究通過受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析TAM對于TgAb陽性的DTC患者遠處轉移的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018-2020年于本院進行甲狀腺切除術和接受首次131I治療的377例TgAb陽性的DTC患者的臨床數據。納入標準：(1)病理證實為DTC；(2)TgAb>40 IU/mL。排除標準：(1)有其他腫瘤病史；(2)患有自身免疫性疾?。?3)有結核病史；(4)術后病理提示橋本甲狀腺炎。所有患者進行了血清TAM、Tg、TgAb和甲狀腺功能的測定，并簽署知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 方法

1.2.1患者管理

377例患者于本院行甲狀腺全切手術，病理證實均為DTC?；颊哂谛g后8～9周至本院放射科行131I治療。于131I治療前1 d測定患者的TAM、Tg、TgAb和甲狀腺功能數值。在131I治療后5 d進行131I全身掃描?；颊唠S訪期間影像學評估常規(guī)檢查為1～3個月復查1次超聲，6～12個月復查1次CT。若超聲或CT檢查無法確診病灶是否為甲狀腺癌的遠處轉移，則進行病理檢查來確診。

1.2.2指標測定

使用BXTM試劑盒(博興生物科技股份有限公司血清TAM檢測試劑盒，青島，中國)對所有患者進行TAM檢測。TAM正常范圍為：0～95 U/mL。在全自動IMMULITE 2000分析儀(美國洛杉磯西門子醫(yī)療診斷公司)上，采用化學發(fā)光免疫反應原理對Tg、TgAb及甲狀腺功能進行測定。當至少滿足下列1項則視為發(fā)生遠處轉移：(1)放射性碘(radioactive iodine,RAI)全身掃描和單光子發(fā)射計算機斷層成像術(single-photon emission computed tomography，SPECT)/CT證實為轉移病灶；(2)超聲或計算機斷層掃描證實為轉移病灶；(3)病理證實為轉移病灶。頸部攝碘濃聚灶若考慮為淋巴結轉移灶則不納入本研究[4]。根據有無遠處轉移將患者分為無遠處轉移組和遠處轉移組，其中無遠處轉移組321例，遠處轉移組56例。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS23.0軟件進行數據分析，計量資料以M(Q1，Q3)表示，比較采用Mann-WhitneyU檢驗，采用ROC曲線分析預測效能，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 DTC患者的基線特征

本研究377例TgAb陽性的DTC患者中男106例，女271例，年齡13～79歲，中位年齡43歲，全部行全甲狀腺切除術。術后病理結果顯示：乳頭狀癌345例，濾泡癌32例。根據美國癌癥聯合委員會(AJCC)癌癥分期手冊第8版進行分期，Ⅰ期254例，Ⅱ期103例，Ⅲ期7例，Ⅳa期0例，Ⅳb期13例。

2.2 兩組131I治療前血清學指標的比較

遠處轉移組TAM水平明顯高于無遠處轉移組(P<0.05)，兩組其余指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組131I治療前血清學指標的比較[M(Q1，Q3)]

2.3 血清TAM預測TgAb陽性DTC患者發(fā)生遠處轉移的價值

ROC曲線顯示血清TAM對TgAb陽性DTC患者是否發(fā)生遠處轉移具有良好的預測價值。當截斷值為94.27 U/mL時，診斷靈敏度為71.43%，特異度為81.93%，陽性預測值為40.82%，陰性預測值為94.27%，診斷準確率為80.37%，曲線下面積為0.832(P<0.05)，見圖1。

圖1 血清TAM預測TgAb陽性DTC患者是否發(fā)生遠處轉移的ROC曲線

3 討 論

在臨床上，當DTC患者TgAb呈陽性時，Tg與TgAb相互結合導致Tg不能完全與其測定抗體結合進而出現假陰性結果[4]。此外，有研究表明Tg也會受到TSH水平、殘留甲狀腺等多種因素影響[5-6]，所以當Tg無法準確評估DTC患者有無遠處轉移時，需要新的腫瘤標志物來輔助診斷。

TAM作為一種廣譜腫瘤標志物，已經應用于卵巢癌、乳腺癌、胃癌等多種惡性腫瘤的臨床診斷和預后評價中，具有良好的應用價值[7-10]。腫瘤由于細胞外基質的結構改變而變得具有侵襲性。這種細胞外基質的結構稱為腫瘤的表型，一個特征性的表型是糖基化模式的改變，如N鏈糖基分支數量的增加，額外的末端唾液酸和最終的整體唾液酸化的增加。甲狀腺癌的轉移灶糖蛋白呈過度表達，并伴隨著唾液酸化和巖藻糖基化的改變[11]。唾液酸反映了甲狀腺癌轉移灶異常增高的唾液酸化水平。對于骨轉移患者，骨轉移病灶會破壞骨組織的膠原蛋白和彈性蛋白，導致血清羥脯氨酸升高[12]。通過對唾液酸和羥脯氨酸的聯合測定來反映TAM水平。岳陽平[13]首次將TAM應用于甲狀腺癌的評估中，發(fā)現甲狀腺癌患者的TAM高于良性結節(jié)患者和健康對照人群。本研究結果也顯示TAM預測DTC患者遠處轉移具有重要的價值，診斷準確率可達80.37%。

本研究顯示當截斷值為94.27 U/mL時，TAM預測TgAb陽性的DTC患者遠處轉移的靈敏度為71.43%，特異度為81.93%，出現假陰性的原因筆者認為與轉移病灶的大小有關[14]。本研究中部分肺轉移患者肺部呈彌漫性的攝碘轉移灶，但CT上未能發(fā)現這些病灶，TAM預測這類患者遠處轉移時沒有較好的靈敏度。此外，早期骨轉移患者由于骨質未被破壞，TAM不會呈現較高水平，這也是出現假陰性的一個原因。出現假陽性的原因筆者認為可能是部分患者有結核病史或橋本甲狀腺炎。蔣正明[15]通過對1 000個病例的TAM檢查結果分析，發(fā)現結核和橋本甲狀腺炎的患者具有較高的假陽性。在本研究中，部分患者可能不知道自身有結核病史，且術后病理標本的選擇和病理切片大小的局限導致部分橋本甲狀腺炎患者未被診斷出來，這些情況可能導致了假陽性的發(fā)生。

本研究尚存在一些不足：(1)未討論白細胞和其他一些炎性因子的影響，潛在的炎癥可能會影響部分患者的TAM水平；(2)未探討TAM對DTC患者預后價值的評估，這需要大規(guī)模的前瞻性研究來評估TAM的價值；(3)樣本量較小，本課題組將在以后的研究中納入更多的數據。

綜上所述，血清TAM對預測DTC患者遠處轉移具有重要的臨床價值，當TgAb陽性時，TAM可以作為DTC患者有無遠處轉移的重要參考依據。