王茜 鞠援 李曉明

Leber 遺傳性視神經(jīng)病變(Leber hereditary optic neuropathy,LHON) 是一種由線粒體脫氧核糖核酸(mitochondrial DNA,mtDNA)突變導致的以雙眼視力無痛性進行性下降為主要臨床表現(xiàn)的母系遺傳疾病,青壯年男性易感［1］。本文就LHON 的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、臨床診斷及中西醫(yī)治療等相關研究進行綜述。

1 臨床表現(xiàn)

LHON 主要于青壯年時期發(fā)病,臨床上也見于10 歲之前和50 歲之后發(fā)病者,發(fā)病年齡跨度大［2］。LHON 以急性或亞急性雙眼同時或先后無痛性視力下降為特點,平均最佳矯正視力差,集中在0.1～眼前指數(shù)［3］。瞳孔對光反射常保留,但當單眼發(fā)病或雙眼視力下降程度不一致時可存在相對性瞳孔傳入障礙［4］。眼底視盤早期正常或毛細血管迂曲擴張出現(xiàn)假性視盤水腫,晚期視盤蒼白,以顳側為主。熒光素眼底血管造影術檢查(FFA)示病變區(qū)無熒光素滲漏。多伴中心或旁中心視野暗點及色覺(常為紅綠色)障礙。視覺誘發(fā)電位P100 潛伏期延遲,振幅降低。該病有時合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部分受累,稱Leber plus 綜合征［5］。

2 流行性病學

不同種族之間LHON 的患病率和發(fā)病率可能存在差異［6,7］,我國河北邢臺地區(qū)的發(fā)病率估計最低為1.09/100000［8］,男女患者比例為3∶1,5 歲以下和45 歲以上的男女比例則轉換約為1∶1,考慮可能與雌激素循環(huán)水平有關［9］,不同突變類型的男女比例及不同種族間的男女比例可能存在差異［10］。

3 發(fā)病機制

3.1病理生理機制 mtDNA 是細胞的能量提供中心,尤其是通過電子傳遞及氧化磷酸化系統(tǒng)(即呼吸鏈),以三磷酸腺苷(ATP)的形式產(chǎn)能。mtDNA 突變是LHON 的主要分子基礎,3 個原發(fā)突變基因均位于電子呼吸鏈復合體Ⅰ亞單位的編碼基因上,主要造成酶復合物Ⅰ活性降低,導致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(RGCs)內(nèi)的ATP 的產(chǎn)生減少,并有協(xié)同其他修飾基因(包括mtDNA單體型、繼發(fā)性突變、核修飾基因及環(huán)境因素等)導致氧化磷酸化發(fā)生缺陷,產(chǎn)生大量活性氧類物質,誘導視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡。然后死去的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞無法向大腦發(fā)送視覺信號,從而導致輸出處理不當,導致失明和嚴重的視覺損傷［7］。

3.2致病基因 目前己發(fā)現(xiàn)LHON 相關的mtDNA突變有60 余個［11］,研究認為90%～95%的LHON 主要 由ND4 G11778A、ND1 G3460A 和ND6 T14484C 3個原發(fā)突變位點引起［12］,其中m.11778G＞A在我國患者中占90.2%～92.8%［13］；而m.3460G＞A和m.14484T＞C所占比例較少,分別為1.1%～1.7% 和6.8%～8.7%［14,15］,在我國LHON 患者中發(fā)現(xiàn)m.3635G＞A的患病率與m.3460G＞A 的患病率接近［16］,占比為0.84%(9/1070)［17］。目前在中國人群中與LHON 發(fā)病有關的繼發(fā)性突變有MT-ND1 m.3394T＞C、m.3866T＞C；MT-ND4L m.10680G＞A ；MT-ND4m.11696G＞A ；MT-ND5 m.12338T＞C ；MT-ND6 m.14502T＞C、m.14459G＞A;tRNAMet4435A＞G；tRNAGlu14693A＞G 和tRNAThr15951A＞G 等［18-20］。研究發(fā)現(xiàn)線粒體單倍型如M10a 在m.14484T＞C 患者中的比例和平均外顯率明顯高于其他單體型家系［21］。攜帶m.3635G＞A 和YARS2 p.191Gly＞Val 突變的中國家系中LHON 的外顯率顯著高于僅攜帶m.3635G＞A 突變的家系［22］。攜帶突變位點個體的外顯機制還有待進一步探索研究。

4 臨床診斷

LHON 臨床診斷需結合患者的臨床表現(xiàn)、家族史、眼科檢查及基因診斷等。其臨床診斷標準為：①雙眼同時或先后發(fā)生無痛性急性或亞急性視力下降；②急性期視盤充血,周圍毛細血管擴張、迂曲,神經(jīng)纖維層腫脹；晚期視神經(jīng)萎縮,以顳側顯著；③常見視野缺損類型為中心或旁中心暗點；④視覺誘發(fā)電位振幅和峰潛時異常；⑤母系成員有發(fā)病或攜帶者家族史,mtDNA 檢測確定突變位點存在；⑥CT 或磁共振成像(MRI)排除顱內(nèi)腫物及中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病；⑦排除中毒性、壓迫性及營養(yǎng)代謝性視神經(jīng)病變及非器質性視覺障礙。臨床還需考慮是否合并Stargardt 病、青光眼等引起視功能損害的其他眼病,并需與視神經(jīng)炎、常染色體顯性遺傳性視神經(jīng)萎縮等相鑒別［5］。基因診斷：主要包括發(fā)現(xiàn)mtDNA 靶向測序,多基因包或mtDNA 全測序。外周血mtDNA 致病性突變是本病確診標準。

5 西醫(yī)治療

本病目前暫無特效治療手段,成功率有限,早期對癥治療、戒煙酒及心理支持可能有助于改善患者視功能。臨床治療方法主要包括直接增強線粒體功能和阻止氧化損傷?，F(xiàn)有研究只有少數(shù)藥物被證實有效［23-25］。艾地苯醌是一種短鏈泛醌,目前國外經(jīng)臨床試驗證實其為有效的治療藥物,具有抗氧化作用,并可將線粒體電子直接攜帶到線粒體復合體Ⅲ,促進胞內(nèi)ATP的產(chǎn)生,進而激活視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞以促進視力恢復［26］。艾地苯醌治療促進LHON 患者的視敏度恢復,但這取決于早期啟動治療時間以及首次給藥時已受累的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞數(shù)量［27,28］。建議對于LHON 發(fā)病1 年內(nèi)的患者,口服艾地苯醌藥物治療對患者視功能提高有益［29］。另有EPI-743 和MTP-131(elamipretide,心磷脂過氧化物酶抑制劑和線粒體靶向肽)被證實可改善線粒體能量代謝,治療目前尚處于臨床研究階段［30］。

基因治療是近年來國內(nèi)外探索的另一種LHON治療方法,利用腺相關病毒(adeno-associated virus,AAV)作為載體將正常野生型基因替換缺陷基因,通過其編碼的產(chǎn)物進入線粒體實現(xiàn)基因重建［31］。Wan等［32］對9 例G11778A 突變的LHON 患者進行玻璃體注射rAAV2-ND4 臨床試驗,隨訪9 個月中6 例患者注射眼視力有所提高,視野和視覺誘發(fā)電位改善,視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層未見明顯改變。近幾年陸續(xù)有研究證實單次玻璃體注射治療G11778A 突變LHON 的有效性［33,34］?，F(xiàn)有研究報道尚未出現(xiàn)基因治療嚴重不良事件［35,36］。但目前臨床試驗LHON 的基因治療集中于G11778A 突變,樣本量均較小,視力提高的程度有限,而G11778A 突變4%～25%的自發(fā)緩解恢復率［37］,臨床試驗也有視力未提高［38］,二次注射后的視功能下降的情況［39］,對此治療應謹慎看待。長期安全性和有效性有待繼續(xù)觀察,臨床也尚未有對G11778A 以外突變類型的基因治療基礎研究［40-45］。

6 中醫(yī)認識

LHON 是近年隨著現(xiàn)代醫(yī)學診療水平、基因檢測手段的發(fā)展逐步明確的,中醫(yī)眼科文獻并無LHON 相關的或類似LHON 的疾病記載,亦無遺傳性的內(nèi)障眼病的相關病名。LHON 屬于視神經(jīng)疾病,結合其臨床表現(xiàn),目前將其納入青盲范疇。

6.1中醫(yī)病名 青盲病名首見于《神農(nóng)本草經(jīng)》,是指眼外觀端號,瞳神沒有翳障,視力緩慢下降,甚不能視物的眼病?！吨T病源候論·目病諸候》指出：“青盲,外眼顯示無異常,瞳子黑白分明,直不見物耳”。指出青盲影響視力但外觀無改變?！堆劭平痃R·劉氏眼科金鏡卷之二內(nèi)障正宗》描述“青盲癥之起,不痛不癢,不紅不腫,瞳神不大不小,并無別之顏色,儼然與好眼一般,只是不能睹物”。對青盲的臨床表現(xiàn)及伴隨癥狀均作相關描述。可見當時已認識到青盲是慢性進展眼病。從早期視力下降,色覺障礙,視野暗點到晚期視野大片缺損直至失明。

6.2病因病機 根據(jù)古籍記載,發(fā)現(xiàn)青盲的致病與肝腎等臟腑、氣血及情志密切相關?！吨T病源候論·目病諸候》認為其病因為“臟腑氣血不榮于睛”,青盲的發(fā)生與氣血有著密切聯(lián)系?！蹲C治準繩·雜病·七竅門》論述其“乃玄府幽遂之源,郁遏不得發(fā)此靈明耳”,認為其病因系目系失養(yǎng),神光不明,總結青盲病因為：“一曰神失,二曰膽澀”。《審視瑤函·青盲癥》認為“病于陽傷者,緣忿怒暴悖,恣酒嗜辛,好燥膩,及久患熱病痰火人得之,則煩燥秘渴,病于陰傷者,多色欲悲傷,思竭哭泣太頻之故；傷于神者,因思慮太過,用心罔極,憂傷至甚。元虛水少之人,眩暈發(fā)而盲瞀不見。能保養(yǎng)者,治之自愈,病后不能養(yǎng)者,成痼疾”。《一草亭目科全書·內(nèi)障治法》中記載分析了肝腎與眼病的關系：“瞳神腎屬,又通膽腑……惟此腎經(jīng),所謂乙癸同源之義也。夫人……肝通眼竅,眼斯病矣……瞳神受疾。內(nèi)障者,血少神勞,腎虛也”。

病因病機歸納總結為：先天稟賦不足或勞傷久病,致肝腎虧損,精虛血少,或失血過多,氣血不足,目失榮養(yǎng)；或情志不暢,肝氣不舒,氣滯絡阻,目竅郁閉；或因熱病日久,余熱未盡,肝風未息,風熱客于筋骨脈絡,玄府閉塞,氣血出入升降之路不通,目竅失榮；頭目撞擊,經(jīng)絡受損,或腫物壓迫,氣滯血瘀等造成目系脈絡瘀阻而失養(yǎng)。

6.3辨證論治 不同醫(yī)家對本病辨證分型各有所論,其中以肝腎虧虛、肝氣郁結、氣血兩虛、氣滯血瘀為主。王慧博［46］總結韋老對LHON 疾病的中醫(yī)治療經(jīng)驗,其中韋老將青盲分型歸納為虛實兩大類,其中虛證類以肝腎陰虛、脾虛氣弱、脾腎陽虛及營血不足型為主；實證類以肝經(jīng)風熱、肝氣郁結、氣血郁滯型最為常見,總結青盲總的治則是“滋補肝腎”、“益氣升陽”、“疏肝解郁”、“養(yǎng)血活血”,其治療11778 位點突變有效率達28.3%,明顯高于文獻報道的該位點突變患者3%～8%的自然恢復率。張彬等［47］總結龐老治療青盲經(jīng)驗,龐老提出“目病多郁論”,將本病分為5 型：肝郁損氣、肝經(jīng)郁結、肝郁少津、腎虛肝郁與心脾兩虛,分別采用益氣舒肝、疏肝解郁、解郁生津、益腎疏肝與補益心脾。張銘連等［48］提出LHON 從肝論治的重要性,按中醫(yī)辨證論治總結為早期肝經(jīng)郁熱型,采用自擬方銀公逍遙散；中晚期肝郁腎虛型,方用舒肝解郁益陰湯；病至晚期肝腎陰虛型,方用明目地黃湯(《審視瑤函》)加味,治療前后視力略有改善。孫艷紅等［49］對LHON 進行中醫(yī)體質學研究,發(fā)現(xiàn)陰虛質、氣郁質與LHON 發(fā)病密切相關。李成武等［50］應用五子衍宗湯治療LHON,治療組視力、視野及視覺誘發(fā)電位存在有一定改善。

目前LHON 除上述中藥治療外,臨床也有不少學者應用針灸治療。王臻等［51］運用眼針、頭針配合體針治療1 例LHON 患者,治療5 個療程后患者雙眼眼前異物感消失,視力維持穩(wěn)定,視野缺損范圍未見擴大。周美玲等［52］對2 例LHON 患者以眼周穴為主,并結合調(diào)神及肝膽腎經(jīng)相關穴位針刺治療,治療6 個月患者雙眼視力明顯增強。陳欣等［53］運用韋氏三聯(lián)九針用于治療LHON,結果顯示韋氏三聯(lián)九針針刺治療在改善LHON 患者的視力、視野、電生理結果中可能存在一定意義,但仍需進一步試驗證實。

7 討論

LHON 者多以單眼或雙眼明顯視力下降就診,而視力明顯下降是諸多眼病的共同臨床特征之一。對于雙眼突發(fā)視力下降的青少年患者,在排除其他導致視力下降常見眼病,如圓錐角膜、視神經(jīng)炎等,且患者瞳孔對光反射正常、雙眼視盤輕微充血、雙眼視野中心暗點時,需要考慮LHON 的可能。LHON 的mtDNA 突變檢測,建議除了常見突變位點檢測,其他確切致病基因位點也進行檢測,避免遺漏。對于部分LHON 患者發(fā)病早期,行艾地苯醌等藥物綜合治療,視功能可能會有所改善。目前LHON 基因治療臨床試驗的初步結果給LHON 患者帶來了希望,下一步還需足夠多的基礎研究和臨床實踐為LHON 患者提供更加有效和安全的治療。祖國醫(yī)學在眼病治療中有不可替代的優(yōu)勢,或可為LHON 的治療提供新的思路,但目前臨床上暫缺乏大樣本、多中心數(shù)據(jù)觀察中醫(yī)治療LHON 療效的研究,并且其作用機理仍需更多的實驗研究闡明。對本病的治療應當更好地發(fā)揮中西醫(yī)結合治療的優(yōu)勢,為LHON 尋求一種相對規(guī)范有效的治療手段,使更多患者恢復視力,重新?lián)碛忻髁恋娜松?/p>