亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        貝伐珠單抗抗血管生成療法治療晚期結(jié)直腸癌的臨床標(biāo)志物的研究進(jìn)展

        2020-04-27 08:34:38沈新偉薛大偉邢麗謝建軍
        中外醫(yī)學(xué)研究 2020年6期

        沈新偉 薛大偉 邢麗 謝建軍

        【摘要】 貝伐珠單抗抗血管生成療法在晚期結(jié)直腸癌(mCRC)患者治療中能夠發(fā)揮重要作用,有利于提升生存率。對(duì)貝伐珠單抗抗血管生成療法的臨床標(biāo)志物進(jìn)行研究,有利于預(yù)測(cè)mCRC患者對(duì)貝伐珠單抗抗血管生成療法的反應(yīng)。本文主要對(duì)貝伐珠單抗抗血管生成療法的臨床標(biāo)志物研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

        【關(guān)鍵詞】 貝伐珠單抗 晚期結(jié)直腸癌 臨床標(biāo)志物

        [Abstract] Anti-angiogenesis therapy with Bevacizumab plays an important role in the treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC), which is beneficial to improve the survival rate. The study on clinical markers of anti-angiogenesis therapy with Bevacizumab is of great significance in predicting the response of anti-angiogenesis therapy with Bevacizumab. In this paper, the status of clinical markers of anti-angiogenesis therapy with Bevacizumab is reviewed.

        促血管生成和抗血管生成是實(shí)體瘤新血管生成的主要驅(qū)動(dòng)因素[1]。由于抗血管生成藥物的功效僅限于特定的患者,臨床醫(yī)生需要預(yù)測(cè)治療后能否獲益或是否出現(xiàn)藥物毒性反應(yīng),以決定合理給藥時(shí)間或持續(xù)治療時(shí)間。貝伐珠單抗(Bevacizumab)是一種靶向VEGF-A的重組人源化單克隆IgG1抗體,已成為晚期結(jié)直腸癌(mCRC)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。使用生物標(biāo)志物確定治療后可能獲益最大的患者,可提高安全性、生活質(zhì)量和成本效益[2-3]。本文對(duì)mCRC患者給予貝伐珠單抗抗血管生成治療起預(yù)測(cè)作用的臨床標(biāo)志物研究現(xiàn)狀予以綜述,以探索未來(lái)的研究方向。

        1 影像學(xué)研究指標(biāo)

        研究發(fā)現(xiàn),三維動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)超聲成像可提供腫瘤對(duì)抗血管生成治療的相關(guān)信息,可能成為預(yù)測(cè)貝伐珠單抗治療結(jié)果的標(biāo)志物[2]。給予mCRC患者貝伐珠單抗抗血管生成治療方案后,可通過(guò)動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像(MRI)獲得相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),可替代生物標(biāo)志物用于評(píng)估治療反應(yīng)和進(jìn)展。計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)可發(fā)現(xiàn)mCRC肝轉(zhuǎn)移現(xiàn)象,貝伐珠單抗是否應(yīng)答與對(duì)比增強(qiáng)程度間存在明確關(guān)系。因此,注射造影劑后血液灌注的相關(guān)放射學(xué)參數(shù)也可作為預(yù)測(cè)因子。劉東等[4-5]研究顯示,灌注CT可反映mCRC的血管生成情況,將血流與MVD相關(guān)聯(lián)能夠成功用于貝伐珠單抗抗血管生成治療效果的評(píng)估。

        2 貝伐珠單抗抗血管生成療法的分子預(yù)測(cè)指標(biāo)

        2.1 循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞

        血液循環(huán)細(xì)胞已被作為抗血管生成療法的潛在生物標(biāo)志物。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),貝伐珠單抗可降低mCRC患者體內(nèi)存活的循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量[6]。基于DNA微陣列的轉(zhuǎn)錄分析篩選,從正常和結(jié)腸腫瘤組織中均分離出原代內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cells,Ecs)。使用熒光激活細(xì)胞分選技術(shù)分離出13個(gè)獨(dú)立的腫瘤Ecs群和10個(gè)正常Ecs群。比較腫瘤Ecs和正常Ecs,轉(zhuǎn)錄分析顯示共有2 610個(gè)差異表達(dá)基因。在接受貝伐珠單抗抗血管生成治療的患者中,通過(guò)對(duì)比佐劑中MMP12和Apelin(APL)mRNA表達(dá)顯示,貝伐珠單抗無(wú)應(yīng)答者顯著高于應(yīng)答者。在蛋白質(zhì)水平方面,高APLN表達(dá)與貝伐珠單抗治療患者的無(wú)進(jìn)展存活率降低相關(guān)[7]。

        2.2 血管相關(guān)細(xì)胞因子

        Zuurbier等[8]在含有貝伐珠單抗的一線(xiàn)化療方案試驗(yàn)中,對(duì)mCRC患者血漿細(xì)胞因子和部分血管生成因子(angiogenic factors,AF)的變化進(jìn)行評(píng)估,結(jié)果顯示,在出現(xiàn)放射學(xué)進(jìn)展前,幾項(xiàng)CAF因子水平與基線(xiàn)相比均明顯增加,包括堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子和巨噬細(xì)胞化學(xué)引誘蛋白-3等。在另一項(xiàng)前瞻性2期試驗(yàn)中,mCRC患者接受XELIRI或XELOX+貝伐珠單抗治療,初始治療后進(jìn)行維持治療(貝伐珠單抗+卡培他濱)直至疾病進(jìn)展,并分析血管生成相關(guān)細(xì)胞因子(HGF、PIGF、MCP-3等)水平,研究顯示,維持治療時(shí)的血管生成相關(guān)細(xì)胞因子水平與是否能夠更好地控制疾病進(jìn)展和延長(zhǎng)生存期密切相關(guān)[9]。

        另外,血清中高水平的表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor,EGF)和巨噬細(xì)胞衍生的趨化因子及低水平的IL-10、IL-6和IL-8與治療反應(yīng)相關(guān)。研究報(bào)道,IL-8通過(guò)刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖來(lái)介導(dǎo)血管生成,血管生成治療抵抗與IL-8分泌增加有關(guān)[9]。在FOLFIRI+貝伐珠單抗化療的2期試驗(yàn)中,于治療前和治療期間對(duì)25名mCRC患者的25個(gè)血管生成相關(guān)細(xì)胞因子進(jìn)行評(píng)估,結(jié)果顯示,治療開(kāi)始后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A(vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A)濃度降低,而胎盤(pán)生長(zhǎng)因子水平顯著升高[10]。因此,可將VEGFA濃度的早期增加作為貝伐珠單抗靶向治療無(wú)反應(yīng)性和相關(guān)不良反應(yīng)增加的潛在標(biāo)志。

        2.3 免疫原性指標(biāo)

        高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(H-MSI)的mCRC患者可能具有不同的血管生成途徑。在H-MSI腺癌中發(fā)現(xiàn)VEGF表達(dá)水平較低,可能與腫瘤的侵襲性較低相關(guān)。研究表明,采用基于抗血管生成藥物治療mCRC患者的預(yù)后中存在顯著的宿主反應(yīng)[3]。最近研究表明,VEGFR2信號(hào)傳導(dǎo)參與骨髓衍生抑制細(xì)胞對(duì)個(gè)體免疫反應(yīng)的調(diào)整,并促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞生成[10]。其他血管生成因子(如PIGF)可通過(guò)影響多種細(xì)胞或吸引MDSCs和腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞,以及VEGFR1信號(hào)通路與替代途徑相互作用,直接或間接刺激血管生成[11]。

        此外,鈣黏著蛋白12(cadherin12,CDH12)可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和血管生成,有望成為mCRC患者新的診斷和預(yù)后標(biāo)志物,以及治療mCRC的潛在新靶點(diǎn)。富含亮氨酸的α-2-糖蛋白-1(leucine-rich-alpha-2-glycoprotein-1,LRG-1)與多種腫瘤相關(guān),且在高侵襲性的mCRC患者中過(guò)表達(dá)。LRG-1可增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力,并促進(jìn)VEGFA表達(dá),有助于腫瘤血管生成[12]。

        3 抗血管生成療法的組織生物標(biāo)志物

        在部分臨床試驗(yàn)中,已對(duì)貝伐珠單抗抗血管生成治療效果與循環(huán)VEGF水平的相關(guān)性進(jìn)行探索,結(jié)果顯示,VEGF水平與預(yù)后有緊密關(guān)聯(lián),而非貝伐珠單抗抗血管生成治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物[13]。針對(duì)mCRC患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合放療的2期研究顯示,VEGF水平與治療效果無(wú)相關(guān)性[14]。此外,抗血管生成療法可增加循環(huán)胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(placental induced growth factor,PIGF)水平,靶向PIGF治療被認(rèn)為是預(yù)防腫瘤抗性的新方法。血漿中PIGF水平增加與貝伐珠單抗治療mCRC患者的預(yù)后有關(guān)。血液中可溶性VEGFR-2和VEGFR-3可由靶向受體的TKI直接降解,但不受貝伐珠單抗的影響[15]。

        在VEGF通路中,腫瘤細(xì)胞、炎性細(xì)胞、內(nèi)皮或腫瘤相關(guān)基質(zhì)組分的表達(dá)水平可影響貝伐珠單抗等靶向藥物的敏感性。VEGF過(guò)表達(dá)與mCRC等胃腸道惡性腫瘤的進(jìn)展和不良預(yù)后有關(guān)[16]。江時(shí)建等[17]通過(guò)分析17項(xiàng)獨(dú)立研究后發(fā)現(xiàn),VEGF高表達(dá)與無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期減少相關(guān)。與VEGF基因表達(dá)水平較高的患者相比,VEGF基因表達(dá)水平較低的mCRC患者的腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間顯著延長(zhǎng)[18]。另有研究證實(shí),根據(jù)mCRC患者的基因表達(dá)譜可確定貝伐珠單抗抗血管生成治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子[19]。采用VEGF-A、胸苷酸合成酶和組織金屬蛋白酶抑制因子3基因的模型以預(yù)測(cè)mFOLFOX6或FOLFIRI對(duì)貝伐珠單抗抗血管生成治療的反應(yīng),準(zhǔn)確度、靈敏度、特異性分別為96.0%、90.9%和100%[19]。相關(guān)研究通過(guò)免疫組化分析顯示,VEGF-A和TIMP-3的表達(dá)在應(yīng)答者中顯著高于無(wú)應(yīng)答者[20]。

        研究結(jié)果各異可能與以下因素有關(guān),首先,過(guò)量貝伐珠單抗可導(dǎo)致組織細(xì)胞缺氧,可能與VEGF產(chǎn)生增加有關(guān)。多數(shù)研究?jī)H評(píng)估了基線(xiàn)標(biāo)志物,而不是VEGF表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化。其次,缺氧、血管生成和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)是不穩(wěn)定事件,可在個(gè)體腫瘤沉積物、轉(zhuǎn)移灶或原發(fā)性腫瘤與轉(zhuǎn)移灶間隨時(shí)間變化而變化。再者,晚期腫瘤可表達(dá)多種血管生成因子,額外產(chǎn)生的VEGF均可能對(duì)貝伐珠單抗產(chǎn)生對(duì)抗[21-22]。此外,大多數(shù)檢測(cè)方法屬于非定量檢測(cè),無(wú)統(tǒng)一的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn),不能對(duì)抗體進(jìn)行全部驗(yàn)證,并且不能識(shí)別功能性灌注的血管。由于只有VEGF-A被貝伐珠單抗阻斷,VEGF-C和VEGF-D可替代VEGFR-2配體,通過(guò)結(jié)合VEGFR-2刺激血管生成[23-24]。即使貝伐珠單抗通過(guò)VEGF-A消除信號(hào)傳導(dǎo),這些配體仍可繼續(xù)刺激血管生成。以上配體的高表達(dá)可對(duì)貝伐珠單抗產(chǎn)生抵抗[25]。

        部分研究對(duì)貝伐珠單抗抗血管生成療法的臨床標(biāo)志物均提出了相應(yīng)的臨床和生物學(xué)指標(biāo),但由于缺乏隨機(jī)研究設(shè)計(jì),未能對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證或無(wú)法常規(guī)使用這些標(biāo)記物,因此并未用于臨床實(shí)踐中。在以后的試驗(yàn)中,應(yīng)對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行深入研究探討,以早期發(fā)現(xiàn)對(duì)貝伐珠單抗抗血管生成療法有價(jià)值的潛在預(yù)測(cè)因素,有效改善mCRC患者的預(yù)后。

        參考文獻(xiàn)

        [1] Zeidner J F,Karp J E,Blackford A L,et al.Phase Ⅰ clinical trials in acute myeloid leukemia:23-year experience from cancer therapy evaluation program of the national cancer institute[J].Journal of the National Cancer Institute,2015,108(3):1-8.

        [2]文磊,張紅梅,徐立.貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用[J].中國(guó)腫瘤,2016,25(7):534-541.

        [3]李文樺,張文.晚期結(jié)直腸癌的化療進(jìn)展[J].中國(guó)癌癥雜志,2015,25(11):877-889.

        [4]劉東,錢(qián)海峰.動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振滲透性參數(shù)早期監(jiān)測(cè)肝轉(zhuǎn)移瘤貝伐單抗聯(lián)合常規(guī)化療治療敏感性的價(jià)值[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào),2018,40(2):256-263.

        [5] Sanz-Garcia E,Argiles G,Elez E,et al.BRAF mutant colorectal cancer:prognosis,treatment and new perspectives[J].Annals of Oncology,2017,28(11):2648-2657.

        [6]張志紅.貝伐單抗聯(lián)合化療晚期結(jié)直腸癌的效果研究[J].中國(guó)生化藥物雜志,2017,37(9):131-132.

        [7]謝永錚,任學(xué)群.貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX 治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2015,31(22):2208-2210.

        [8] Zuurbier L,Rahman A,Cordes M,et al.Apelin:a putative novel predictive biomarker for bevacizumab response in colorectal cancer[J].Oncotarget,2017,8(26):42949-42961.

        [9]陳楊,石燕,戴廣海.抗血管生成小分子TKI在晚期結(jié)直腸癌中的進(jìn)展[J].中國(guó)研究型醫(yī)院,2017,4(4):31-36.

        [10]林澤鑫,勞學(xué)軍.VEGF靶向治療及其生物標(biāo)志物在晚期結(jié)直腸癌中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)普通外科雜志,2015,24(4):575-580.

        [11] Shitara K,Yonesaka K,Denda T,et al.Randomized study of FOLFIRI plus either panitumumab or bevacizumab for wild-type KRAS colorectal cancer-WJOG 6210G[J].Cancer Science,2016,107(12):1843-1850.

        [12]文磊,張紅梅,徐立.貝伐珠單抗在結(jié)直腸癌治療中的應(yīng)用[J].中國(guó)腫瘤,2016,25(7):534-541.

        [13] Ma J,Zhao J,Lu J,et al.Cadherin-12 enhances proliferation in colorectal cancer cells and increases progression by promoting EMT[J].Tumour Biol,2016,37(7):9077-9088.

        [14]記榮佳,管凱,莊建發(fā),等.貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期大腸癌的療效和安全性的meta分析[J].海軍醫(yī)學(xué)雜志,2018,11(39):526-544.

        [15] Anastasios N T,Aris S H,Paul P A,et al.Integrating TYMS,KRAS and BRAF testing in patients with metastatic colorectal cancer[J].World Journal of Gastroenterology,2017,23(32):5913-5924.

        [16]蘇愛(ài)江,孫永琨,毛愛(ài)琴.貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期結(jié)直腸癌的療效及免疫功能的影響[J].現(xiàn)代消化及介入診療,2018,23(2):195-197.

        [17]江時(shí)建,朱代華.貝伐珠單抗在局部進(jìn)展期直腸癌新輔助治療中的應(yīng)用進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2014,30(4):535-538.

        [18] Zhang J,Zhu L,F(xiàn)ang J,et al.LRG1 modulates epithelial-mesenchymal transition and angiogenesis in colorectal cancer via HIF-1α activation [J].Journal of Experimental & Clinical Cancer Research,2016,35(1):29.

        [19]邢麗,張勇,李娟,等.晚期結(jié)直腸癌一線(xiàn)化療聯(lián)合貝伐珠單抗療效與k-ras基因狀態(tài)的關(guān)系[J].河北醫(yī)學(xué),2018,24(6):886-890.

        [20] Liu Y L,Zhou Q,Iasonos A,et al.Subsequent therapies and survival after immunotherapy in recurrent ovarian cancer[J].Gynecologic Oncology,2019,155(1):51-57.

        [21] Figura N B,Potluri T K,Mohammadi H,et al.CDK 4/6 inhibitors and stereotactic radiation in the management of hormone receptor positive breastcancer brain metastases[J].Breast Cancer Research and Treatment,2019,144(3):583-589.

        [22]張華,陸文斌,鄧建忠,等.貝伐珠單抗對(duì)比抗EGFR單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者療效及不良反應(yīng)[J].中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,2016,8(27):158-159.

        [23]張軼雯,方羅,鐘里科,等.貝伐珠單抗在我院抗腫瘤治療中的應(yīng)用分析[J].中國(guó)藥房,2018,29(16):2252-2256.

        [24] Park K H,Kim Y Y,Jo Y J,et al.Healthcare utilization and treatment patterns in diabetic macular edema in Korea:a retrospective chart review[J].Journal of Korean Medical Science,2019,34(15):e118.

        [25] Colloca G A,Venturino A,Guarneri D.Early tumor shrinkage after first-line medical treatment of metastatic colorectal cancer:a meta-analysis[J].International Journal of Clinical Oncology,2019,24(3):231-240.

        (收稿日期:2019-10-29) (本文編輯:李盈)

        亚洲精品在线97中文字幕| 免费观看国产精品| 国产一区二区三区国产精品| 日韩精品午夜视频在线| 午夜亚洲国产精品福利| 熟女高潮av一区二区| 亚洲av无码偷拍在线观看| 男女一边摸一边做爽爽的免费阅读 | 一区二区三区观看在线视频| 国内自拍愉拍免费观看| 欧美video性欧美熟妇| 狠狠躁夜夜躁人人爽超碰97香蕉| 日本老年人精品久久中文字幕| 国产自拍av在线观看| 亚洲av无码乱码国产精品久久| 国产乱理伦片在线观看| 五月天婷婷一区二区三区久久| 亚洲色图偷拍自拍在线| 成人欧美日韩一区二区三区| 精品人妻伦九区久久AAA片69| 亚洲最大av在线精品国产| 把女的下面扒开添视频| 国产成人亚洲不卡在线观看 | 亚洲一区二区三区码精品色| 日本少妇又色又爽又高潮| 日韩精品一区二区三区免费视频| 日韩在线精品在线观看| 中文字幕av素人专区| 色偷偷亚洲第一成人综合网址| 人人看人人做人人爱精品| 国产在线视频网站不卡| 精品亚洲一区二区三区四 | 99热成人精品免费久久| 蜜桃色av一区二区三区麻豆 | 国产内射一级一片高清内射视频| 国产精品一卡二卡三卡| 日韩欧美专区| 色综合久久人妻精品日韩| 中文字幕在线观看| 男女扒开双腿猛进入免费看污| 精品久久日产国产一区|