李珂 汪震

摘 要 目的：探討臨床藥師對感染患者提供個體化治療方案的作用。方法：參與1例老年急性膽管炎患者抗感染治療，優(yōu)化治療方案，提出合理建議的過程和體會。結(jié)果：醫(yī)師接受臨床藥師對初始抗感染治療方案的調(diào)整，并采納了比阿培南的推薦劑量，住院期間患者未發(fā)生任何藥物相關(guān)不良反應(yīng)，感染在出院時得到有效控制。結(jié)論：臨床藥師參與臨床藥物治療，能提高藥物治療的療效和安全性，促進合理用藥。

關(guān)鍵詞 比阿培南 急性膽管炎 臨床藥師

中圖分類號：R969.3； R978.11 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）17-0068-03

Participation of clinical pharmacists in the biapenem treatment for one senior patient with acute cholangitis

LI Ke1，2*， WANG Zhen1

（1. Department of Pharmacy， Tongji Hospital affiliated to Tongji Medical College， Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430000， China； 2. Department of Pharmacy， the First Peoples Hospital of Zaoyang City， Hubei Zaoyang 441200， China）

ABSTRACT Objective： To discuss the role of clinical pharmacists in providing individualized medication for patients with infections. Methods： Clinical pharmacists participated in the anti-infective treatment of a senior patient with acute cholangitis， optimized drug therapy and put forward reasonable suggestions. Results： Doctors accepted the adjustment of the initial anti-infective treatment by clinical pharmacists and adopted the recommended dosage of biapenem. No adverse drug reactions occurred during hospitalization， and the infection was controlled at discharge. Conclusion： The participation of clinical pharmacists in individualized medication and optimized the treatment plan can improve the efficacy and safety of clinical drug treatment and promote rational drug use.

KEy WORDS biapenem； acute cholangitis； clinical pharmacists

急性膽管炎病程發(fā)展迅速，多數(shù)死亡原因是敗血癥和多器官功能衰竭，總病死率為10%～30%，對于所有懷疑急性膽管炎的患者應(yīng)立即使用抗菌藥物[1]。老年人，尤其是高齡患者，由于器官功能衰退，使藥物代謝能力降低，并且對抗生素的敏感性降低，在給予抗感染治療方案時應(yīng)特別謹慎。比阿培南（biapenem）是一種新型1β-甲基碳青霉烯類抗生素，可抑制細菌細胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，對革蘭陽性、革蘭陰性的需氧和厭氧菌有廣譜抗菌活性[2]。說明書中對于老年人用藥僅提示“老年人由于生理功能下降，需注意調(diào)整用藥劑量及用藥間隔時間[3]”，未做進一步說明，導致臨床醫(yī)生往往不敢選用或是對其用法用量及安全性把握不準。本文就臨床藥師參與1例老年急性膽管炎患者使用比阿培南的病例進行總結(jié)分析。

1 病史摘要

患者女性，73歲，身高158 cm，體重61 kg，體重指數(shù)24.4 kg/m2，因“腹痛伴發(fā)熱不適3 d”入院。患者于3 d前出現(xiàn)腹痛、伴后背部疼痛及發(fā)熱等不適，體溫最高達39 ℃，伴惡心嘔吐，無黃疸，無尿頻、尿急、尿痛等不適，11月2日夜間至我院急診行腹部彩超示肝內(nèi)膽管結(jié)石，肝內(nèi)外膽管擴張，急診予以抗感染治療（頭孢哌酮他唑巴坦）后仍間斷發(fā)作右上腹痛，疼痛情況與之前類似，患者為求進一步診治，急診以“腹痛待查”收入膽胰外科，起病以來，患者的精神、食欲及睡眠不佳，尿黃，大便未解決，體力和體重無明顯變化。

既往有疝氣手術(shù)、肋骨骨折手術(shù)史，高血壓病史，無食物和藥物過敏史。

體格檢查：體溫36.5 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓132/80 mmHg。神清，檢查配合，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)無腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，未聞及病理性雜音，腹軟，中上腹壓痛無反跳痛，肝、脾肋下未及，Murphy征（-），腹水征（-），腸鳴音可。雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫，神經(jīng)系統(tǒng)未見明顯異常。右側(cè)腹股溝長約10 cm手術(shù)疤痕，左側(cè)腹股溝區(qū)大約4 cm×4 cm包塊。

輔助檢查：血常規(guī)：白細胞30.15×109/L，中性粒細胞比例93.8%；降鈣素原（PCT）：63.27 ng/ml；白細胞介素6：52.37 pg/ml；肝功能：谷草轉(zhuǎn)氨酶52 U/L，總膽紅素22.6 mmol/L，直接膽紅素7.3 mmol/L，間接膽紅素15.3 mmol/L，乳酸脫氫酶258 U/L；腎功能：肌酐134 mmol/L，尿酸362.6 mmol/L，肌酐清除率31.83 ml/min；凝血四項：國際標準化比值1.23；血氣分析：二氧化碳分壓34 mmHg，氧分壓59 mmHg，氧飽和度90%；電解質(zhì)、淀粉酶、脂肪酶、血糖、血脂、胰腺損傷檢查項、血漿總淀粉酶、尿淀粉酶均在正常范圍。腹部B超：肝內(nèi)外膽管擴張，膽囊腫大，胰管擴張；肝內(nèi)膽管結(jié)石；雙側(cè)輸尿管擴張，雙腎積水；腹腔內(nèi)可見氣體樣回聲。胸片：雙肺紋理增強，雙側(cè)肋膈角變鈍。

入院診斷：急性膽管炎。

2 臨床藥師參與診療過程

2.1 臨床藥師參與抗感染方案制定

根據(jù)患者入院后的癥狀，體征和相關(guān)檢查，確診為急性膽管炎。結(jié)合病史和既往用藥史和可能的病原體，臨床醫(yī)生打算用莫西沙星注射液聯(lián)合比阿培南抗感染治療，請臨床藥師協(xié)助：①莫西沙星聯(lián)合比阿培南是否合適？ ②比阿培南說明書推薦劑量為0.3 g q12h，患者為73歲，肝腎功能異常，如何調(diào)整藥品使用劑量？

臨床藥師認為無合并用藥必要，建議臨床醫(yī)師單用比阿培南，給予比阿培南0.3 g q8h，每次滴注60 min，在用藥期間密切監(jiān)測患者的體溫，用藥間隔2～3 d后監(jiān)測肝腎功能及復查血常規(guī)。

2.2 臨床藥師回訪

醫(yī)生接受臨床藥師建議，單用比阿培南，患者用藥2 d后無再發(fā)熱，復查PCT和白細胞介素6分別為31.23 ng/ml 、23.90 pg/ml，較前有所下降?；颊哂盟?0 d后，腹痛明顯改善，血常規(guī)復查顯示白細胞計數(shù)為 6.57×109/L、中性粒細胞（%）為53.9%。比阿培南使用10 d停用，患者一般情況可，無特殊不適，復查肝功能基本正常，復查腎功能示肌酐正常、肌酐清除率為76.9 ml/min，電解質(zhì)、血糖、凝血功能均正常，遂辦理出院。

3 討論

3.1 經(jīng)驗性抗感染治療藥物的選擇

患者為73歲老年女性：①因“腹痛伴發(fā)熱不適3 d”入院，最高達39 ℃；②入院后實驗室檢查提示血象偏高、PCT高，肝功能異常；③急診腹部彩超示肝內(nèi)外膽管擴張、肝內(nèi)膽管結(jié)石；④患者社區(qū)發(fā)病，急診抗感染（頭孢哌酮他唑巴坦）對癥處理后病情未緩解；根據(jù)《急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南（2011版）》，患者可初步診斷為社區(qū)獲得性急性膽管炎，嚴重程度中度。社區(qū)獲得性急性膽管炎的致病菌多為腸道需氧菌，如大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸球菌。陳海川[4]研究發(fā)現(xiàn)革蘭陰性（G-）菌在中、重度膽管炎患者分布較革蘭陽性（G+）菌普遍；在中、重度急性膽管炎中，多重細菌感染比例較高。根據(jù)《急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南（2011版）》，中度、重度急性膽管炎選含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合制劑、第三代和四代頭孢菌素、單環(huán)類藥物，靜脈用藥；如果首選藥物無效，可改用碳青霉烯類藥物。該患者由于急診給予抗感染（頭孢哌酮他唑巴坦）治療后仍間斷發(fā)作右上腹痛，且疼痛情況與之前類似，即患者經(jīng)抗菌治療可能無效，可選用碳青霉烯類藥物。比阿培南對G+、G- 和厭氧菌等均具有廣譜強效的作用，對G+球菌比美羅培南稍強，對大部分G-桿菌略強于亞胺培南，對耐藥的銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌有一定的優(yōu)勢[5]?？紤]莫西沙星在對抗G+菌、G-菌及厭氧菌的抗菌譜與比阿培南類似，且近年來國內(nèi)報告顯示莫西沙星對大腸埃希菌的耐藥率高，因此，建議單用比阿培南。

3.2 利用 PK / PD 原理，結(jié)合患者自身情況選擇合理用法用量

比阿培南說明書推薦成人每日0.6 g，分2次靜脈滴注，可根據(jù)患者年齡、癥狀適當增減，但每日最大給藥量不超過1.2 g。比阿培南主要經(jīng)腎臟排泄，單次給藥后尿0～12 h累計排泄率分別為62.1%～64.0%[3]，老年人腎動脈硬化、腎基底膜增厚等退行性改變導致腎排泄功能減退，使藥物在體內(nèi)半衰期延長，效應(yīng)加大，多次給藥后，血藥濃度增高，易造成蓄積中毒，因此老年患者應(yīng)用比阿培南應(yīng)考慮其腎功能對藥物排泄的影響。日本學者Kozawa等[6]研究發(fā)現(xiàn)比阿培南在老年患者體內(nèi)的代謝動力學參數(shù)如血漿藥物濃度時間曲線、尿中原形累積排泄率及半衰期與年輕患者無明顯差異，僅總清除率和腎臟清除率呈年齡相關(guān)性下降，證實老年患者應(yīng)用比阿培南安全性高、耐受性好，在腎功能隨年齡正常下降時無需調(diào)整比阿培南用量。李運曼等[7]研究也認為阿培南應(yīng)用于中、重度感染老年患者，在腎功能隨年齡正常下降時無需調(diào)整給藥劑量，而當腎功能嚴重衰竭（肌酐清除率<21.1 ml/min）時應(yīng)酌情減量。蔡艷等[8]首次采用中國人群的藥動學參數(shù)模擬比阿培南不同給藥方案下的目標獲取概率，研究表明對于非產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的腸桿菌，MIC90為0.125 mg/L時，常規(guī)劑量（0.3 g，q12h）可能對部分細菌療效欠佳。Ikawa等[9]研究發(fā)現(xiàn)對膽道感染常見的大腸埃希菌、肺炎克雷白桿菌及陰溝腸桿菌，比阿培南0.3 g，q8h與美羅培南0.5 g，q8h有相似的達標概率（ ≥90% ） ；對銅綠假單胞菌，比阿培南則需要0.6 g，q8h的給藥劑量。杭永付等[10]利用蒙特卡洛模擬的方法優(yōu)化老年人腸桿菌科細菌感染的比阿培南給藥方案研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)驗性治療腸桿菌科致病菌時，應(yīng)根據(jù)患者實際情況選擇q12h以上頻次的給藥方案。Karino等[11]研究發(fā)現(xiàn)比阿培南300 mg，每天3次，即使在老年人中也不會引起蓄積，這個劑量是安全和適宜的，治療超高齡老年人（>80歲）呼吸道感染也未見腎功能損害。汪繼濤等[12]對重癥監(jiān)護患者腸桿菌科細菌感染比阿培南給藥方案的優(yōu)化研究發(fā)現(xiàn)，比阿培南對大腸埃希菌、肺炎克雷伯、陰溝腸桿菌均具有較好的敏感性，針對上述三種細菌感染，傳統(tǒng)短時滴注時（0.5～1 h）建議選擇0.3 g，q8h的給藥方案，若選擇0.3 g，q12h或0.6 g，q12h的方案時則建議靜脈滴注時間須2 h以上。綜上所述，結(jié)合患者自身情況，藥師推薦比阿培南給藥劑量為0.3 g，q8h，每次滴注60 min。

4 小結(jié)

臨床藥師在該患者的治療過程中，通過查閱相關(guān)文獻資料，發(fā)現(xiàn)比阿培南在臨床實際應(yīng)用中并不是拘泥于說明書給藥，運用病原學及感染性疾病診療知識，同時結(jié)合患者自身情況，幫助臨床醫(yī)生制定比阿培南合適的給藥方案，使患者的感染得到及時控制且沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。通過參與此次治療實踐，體現(xiàn)了臨床藥師參與臨床、參與患者個體化治療的價值。

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