李穗華　胡楚璇　范翠苗　全佳

[摘要]目的 探討貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療方案治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的效果。方法 選取2016年1月～2017年1月本院收治的92例晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各46例。對(duì)照組患者采用FOLFIRI方案（伊立替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶）治療，觀察組患者采用FOLFIRI方案+貝伐珠單抗治療。比較兩組患者的近期療效、生存周期、不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者的治療總有效率為52.17%，疾病控制率為82.61%，高于對(duì)照組的39.13%、73.91%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間、中位生存時(shí)間均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組患者高血壓、蛋白尿、鼻衄的發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但這三類不良反應(yīng)均為輕度，經(jīng)對(duì)癥處理后可控。結(jié)論 貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療方案治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的近期效果較好，能有效提升患者的治療總有效率和疾病控制率，能使患者的生存周期延長(zhǎng)，且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，具有積極的臨床意義。

[關(guān)鍵詞]晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌;貝伐珠單抗;FOLFIRI化療方案;近期療效;生存周期;不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R735.34? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）11（c）-0136-04

Effect of Bevacizumab combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced metastatic colorectal cancer

LI Sui-hua? ?HU Chu-xuan? ?FAN Cui-miao? ?QUAN Jia

Department of Pharmacy， Guangdong Second People′s Hospital， Guangzhou? ?510317， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Bevacizumab combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced metastatic colorectal cancer. Methods A total of 92 patients with advanced metastatic colorectal cancer admitted to our hospital from January 2016 to January 2017 were selected as the research objects and randomly divided into observation group and control group， 46 cases in each group. Patients in the control group were treated with FOLFIRI regimen （Irinotecan+Calcium Folinate +Fluorouracil）， while patients in the observation group were treated with FOLFIRI regimen+Bevacizumab. The short-term efficacy， survival cycle and adverse reactions of the two groups were compared. Results The total effective rate and disease control rate of the patients in the observation group were 52.17% and 82.61% respectively， which were higher than those in the control group of 39.13% and 73.91%， with statistically significant differences （P<0.05）. The disease-free progression time and median survival time of the patients in the observation group were longer than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence rates of leukopenia， thrombocytopenia， nausea， vomiting and diarrhea in the two groups were not significantly different （P>0.05）. The incidence rates of hypertension， proteinuria and epistaxis in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）， but these three types of adverse reactions were mild and controllable after symptomatic treatment. Conclusion Bevacizumab combined with first-line chemotherapy has good short-term efficacy in the treatment of patients with advanced metastatic colorectal cancer， can effectively improve the total effective rate and disease control rate of patients， can prolong the survival cycle of patients without serious adverse reactions， and has positive clinical significance.

[Key words] Advanced metastatic colorectal cancer; Bevacizumab; FOLFIRI chemotherapy regimen; Short-term efficacy; Survival cycle; Adverse reactions

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)惡性腫瘤，初治晚期患者占所有患者的20%～25%，即使經(jīng)外科行腫瘤根治術(shù)后仍有40%的患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，晚期直腸癌的5年生存率不足10%[1]。長(zhǎng)期以來(lái)，臨床對(duì)晚期結(jié)直腸癌的主要治療手段仍優(yōu)先選擇化療，但是單純化療的療效受到制約，至今無(wú)有效突破。以伊立替康為主的FOLFIRI方案是治療本病的主要一線化療方案，但療效僅為30%～40%[2]。因此，如何提升一線化療方案的療效，延長(zhǎng)患者生存期，是臨床研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，其針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），阻礙VEGF與受體結(jié)合，抑制在內(nèi)皮細(xì)胞表面相互作用[3]。國(guó)內(nèi)有研究證實(shí)，貝伐珠單抗與一線化療聯(lián)用具有明顯的協(xié)同增效作用，對(duì)提升治療有效率、延長(zhǎng)生存周期均有明顯療效[4]。本研究選取本院收治的92例晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象，進(jìn)一步分析貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療對(duì)晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年1月～2017年1月本院收治的92例晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各46例。觀察組中，男24例，女22例;年齡37～76歲，平均（55.8±10.9）歲。對(duì)照組中，男23例，女23例;年齡35～78歲，平均（56.4±11.3）歲。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)內(nèi)鏡檢查、病理檢查等確診;②所有患者均有客觀測(cè)量的腫瘤病灶，既往未使用過(guò)針對(duì)轉(zhuǎn)移性病灶的全身化療，功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分≥70分，預(yù)計(jì)生存周期>3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①KPS評(píng)分<70分者;②預(yù)計(jì)生存周期不足3個(gè)月者;③不能耐受化療者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并自愿加入本研究。

1.2方法

對(duì)照組患者采用FOLFIRI化療方案治療，第1天靜脈滴注伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040711）180 mg/m2;第1、2天靜脈滴注四氫葉酸鈣（哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20034073）200 mg/m2;第1、2天靜脈推注5-氟尿嘧啶（海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051627）400 mg/m2，或持續(xù)靜脈滴注600 mg/m2， 2周為1個(gè)療程，重復(fù)治療3～4個(gè)療程。

觀察組患者在此基礎(chǔ)上使用貝伐珠單抗（瑞士羅氏制藥公司生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)S20120068），于化療第2天靜脈滴注5 mg/kg，時(shí)間在90 min以上，若患者能夠耐受可縮短滴注時(shí)間至30 min，2周重復(fù)用藥，共治療4次以上[5]。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的近期療效、生存周期、不良反應(yīng)發(fā)生情況。按實(shí)體瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）判定近期療效，完全緩解（CR）：腫瘤病灶完全消失;部分緩解（PR）：腫瘤體積縮小≥50%;穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積縮小<50%;進(jìn)展（PD）：腫瘤無(wú)縮小或有擴(kuò)大，或有新病灶出現(xiàn)。治療總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%[6]。

所有患者隨訪1～2年，統(tǒng)計(jì)無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間、中位生存時(shí)間。依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為5個(gè)級(jí)別，即0～Ⅳ級(jí)，評(píng)估藥物不良反應(yīng)。白細(xì)胞（×109/L）：0級(jí)≥4.0，Ⅰ級(jí)3.0～3.9，Ⅱ級(jí)2.0～2.9，Ⅲ級(jí)1.0～1.9，Ⅳ級(jí)<1.0;血小板（×109/L）：0級(jí)≥100，Ⅰ級(jí)75～99，Ⅱ級(jí)50～74，Ⅲ級(jí)25～49，Ⅳ級(jí) <25;腹瀉：0級(jí)無(wú)，Ⅰ級(jí)短暫（<2 d），Ⅱ級(jí)能忍受（≥2 d），Ⅲ級(jí)不能忍受，需治療，Ⅳ級(jí)血性腹瀉;惡心嘔吐：0級(jí)無(wú)，Ⅰ級(jí)惡心，Ⅱ級(jí)暫時(shí)性嘔吐，Ⅲ級(jí)嘔吐，需治療，Ⅳ級(jí)難控制的嘔吐;高血壓：0級(jí)無(wú)，Ⅰ級(jí)短暫性血壓升高，Ⅱ級(jí)輕度血壓升高，Ⅲ級(jí)中至重度血壓升高，需治療，Ⅳ級(jí)惡性血壓升高;蛋白尿：0級(jí)無(wú)，Ⅰ級(jí)+，<0.3 g/100 ml，Ⅱ級(jí)++～+++，0.3～1.0 g/100ml，Ⅲ級(jí)+++，>1.0 g/100 ml，Ⅳ級(jí)腎病綜合征;鼻衄：0級(jí)無(wú)，Ⅰ級(jí)偶爾輕度出血，Ⅱ級(jí)輕度出血，Ⅲ級(jí)中至重度出血，Ⅳ級(jí)難以控制的出血。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者近期療效的比較

觀察組患者的治療總有效率、疾病控制率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者生存周期相關(guān)指標(biāo)的比較

觀察組患者的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間、中位生存時(shí)間均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者的白細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉、惡心嘔吐的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組患者的高血壓、蛋白尿、鼻衄的發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3），但這三類不良反應(yīng)均為輕度（Ⅰ～Ⅱ級(jí)），經(jīng)對(duì)癥處理后可控。

3討論

腫瘤病情的發(fā)展與新生血管供給營(yíng)養(yǎng)有密切關(guān)聯(lián)，當(dāng)實(shí)體瘤生長(zhǎng)超過(guò)2 mm時(shí)就需要依靠新生血管來(lái)供給營(yíng)養(yǎng)，使瘤體獲得生長(zhǎng)甚至發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此，新生血管在腫瘤細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中具有關(guān)鍵性作用，靶向治療腫瘤血管也成為了臨床治療的焦點(diǎn)[7]。VEGF是重要的促進(jìn)血管生成的因子，其由細(xì)胞分泌產(chǎn)生的一種糖蛋白，若持續(xù)過(guò)度表達(dá)可介導(dǎo)腫瘤血管生成和腫瘤進(jìn)展，參與腫瘤病程的全過(guò)程[8]。

貝伐珠單抗是人源化單克隆IgG1抗體，能夠特異性結(jié)合VEGF，抑制腫瘤新生血管生成，降低內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。但其具有高血壓、蛋白尿、鼻衄等不良反應(yīng)，一般程度較輕，可有效控制[9]。臨床研究證實(shí)，以貝伐珠單抗為代表的靶向治療聯(lián)合一線化療不僅提高了晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的近期療效，還有效延長(zhǎng)了患者的生存期[10]。本研究中使用FOLFIRI方案作為一線化療方案，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制，達(dá)到抗腫瘤效果。但臨床在實(shí)際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFIRI化療方案存在腫瘤細(xì)胞耐藥性及較大的不良反應(yīng)，可導(dǎo)致部分患者治療失敗[11-12]。而使用貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案可協(xié)同增效，從不同作用途徑抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，能大大降低化療失敗率，提升近期療效，延長(zhǎng)生存周期[13]。

美國(guó)食品藥品管理局（FDA）分別于2004年和2006年將貝伐珠單抗+IFL和貝伐珠單抗+FOLFOX治療批準(zhǔn)用于晚期結(jié)直腸癌患者的一線和二線治療。另外，有多篇研究證實(shí)，貝伐珠單抗聯(lián)合以伊立替康為基礎(chǔ)的FOLFIRI方案由于以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的FOLFOX方案[14-15]。因此，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案的療效更佳，在延長(zhǎng)生存周期方面效果更明顯。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率為52.17%，疾病控制率為82.61%，高于對(duì)照組的39.13%、73.91%（P<0.05）;觀察組患者的無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間、中位生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組（P<0.05）;兩組患者的白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組患者的高血壓、蛋白尿、鼻衄的發(fā)生率高于對(duì)照組（P<0.05）。均提示貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的效果確切，能切實(shí)延長(zhǎng)患者生存期，且不良反應(yīng)可控，值得在臨床推廣使用。

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（收稿日期：2019-04-23? 本文編輯：李二云）