姜俊杰+謝雁鳴+張寅+楊志欣+易丹輝

[摘要]為了解疏血通注射液的不良反應(yīng)特征、發(fā)生率等安全性信息，該研究采用多中心、大樣本醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的設(shè)計(jì)方法，在全國(guó)54家醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，以使用疏血通的住院患者為監(jiān)測(cè)對(duì)象，進(jìn)行用藥周期的全程監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)內(nèi)容為患者的一般信息、診斷信息、用藥信息、不良反應(yīng)/事件信息等。共納入32 546例病例，發(fā)生不良反應(yīng)64例，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.197%，發(fā)生特征主要是皮膚瘙癢、皮疹、感冒狀、呼吸困難、心悸、頭痛、胸悶等過(guò)敏反應(yīng)；發(fā)生不良反應(yīng)患者以中老年人為主，用藥特征基本符合說(shuō)明書(shū)。以上結(jié)果說(shuō)明，疏血通注射液在臨床應(yīng)用中安全性良好。

[關(guān)鍵詞]疏血通注射液； 醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)； 不良反應(yīng)； 安全性

[Abstract]This study adopted multi-center and large sample design to understand the incidence， characteristics and other information about adverse reaction of Shuxuetong injection. In 54 medical institutions， use of Shuxuetong injection of entire treatment period was monitored， including patients′ general information， diagnostic information， medication， adverse reaction/event information， etc. Sixty four cases of adverse reactions in 32 546 patients was monitored， adverse rate was 0.197%， mainly characterized by skin itching， rash， flu-like， dyspnea， palpitations， headache， chest tightness and other allergic reactions. Adverse reaction occurred mainly in elderly patients and medication was consistent with the instruction. Based on these results， safety of Shuxuetong injection in clinical application is excellent.

[Key words]Shuxuetong injection； intensive hospital monitoring； adverse reactions； safety

doi：10.4268/cjcmm20162023

疏血通注射液（以下簡(jiǎn)稱“疏血通”）是我國(guó)第一個(gè)動(dòng)物類中藥注射劑，成分是水蛭、地龍?zhí)崛∥?，功效活血化瘀、通?jīng)活絡(luò)，用于瘀血阻絡(luò)所致的中風(fēng)病中經(jīng)絡(luò)急性期，癥見(jiàn)半身不遂、口眼歪斜、言語(yǔ)蹇澀，急性腦梗死見(jiàn)上述證候者。疏血通在臨床上有較廣泛的應(yīng)用，不僅限于說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)癥急性腦梗死，還涉及其他腦血管疾病、心血管疾病、腎臟疾病以及糖尿病周圍神經(jīng)病變、突發(fā)性耳聾、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的治療^[1]。關(guān)于其安全性，既往研究中，李百?gòu)?qiáng)等于黑龍江省內(nèi)進(jìn)行疏血通的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)，結(jié)果共納入9 897例患者，發(fā)生9例不良反應(yīng)（adverse reactions，ADR），ADR發(fā)生率是0.09%，以過(guò)敏反應(yīng)為主^[2]。但該研究的監(jiān)測(cè)范圍僅局限于黑龍江省內(nèi)，監(jiān)測(cè)結(jié)果僅代表局部區(qū)域?；诖?，本研究以全國(guó)范圍內(nèi)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)為監(jiān)測(cè)對(duì)象，開(kāi)展疏血通的多中心、大樣本、醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究，以了解真實(shí)世界疏血通的安全性情況。

1 方法

1.1 監(jiān)測(cè)設(shè)計(jì) 本研究為多中心、大樣本、醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的設(shè)計(jì)方法。

1.2 監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu) 本研究在全國(guó)共設(shè)有54家監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)，其中，河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院、長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、石家莊市中醫(yī)院為負(fù)責(zé)單位，其余50家為監(jiān)測(cè)參加單位，包括哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院、河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院、重慶市中醫(yī)院等。

1.3 監(jiān)測(cè)對(duì)象 2012年3月—2015年3月，在監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)使用疏血通的住院患者。各監(jiān)測(cè)醫(yī)院所使用的疏血通是由牡丹江友搏藥業(yè)有限責(zé)任公司獨(dú)家生產(chǎn)的不同批次產(chǎn)品。

1.4 樣本量 根據(jù)國(guó)際通用“三例原則”，確定樣本量是3萬(wàn)例。

1.5 監(jiān)測(cè)周期 用藥期間全程觀察。

1.6 監(jiān)測(cè)形式及內(nèi)容 本監(jiān)測(cè)的形式分為2種，一是由臨床醫(yī)師觀察，并由臨床醫(yī)師填寫(xiě)監(jiān)測(cè)表；二是由臨床醫(yī)師觀察，繼而將觀察結(jié)果上報(bào)藥師，由藥師填寫(xiě)監(jiān)測(cè)表。監(jiān)測(cè)表分為A，B 2個(gè)表。A表包括一般信息、診斷信息、用藥信息、聯(lián)合用藥信息，每個(gè)病例均需填寫(xiě)；B表是不良事件相關(guān)信息，發(fā)生不良事件的患者需要填寫(xiě)。A，B表具體內(nèi)容是①一般信息：包括性別、年齡、生命體征、個(gè)人過(guò)敏史、家族過(guò)敏史等；②診斷信息：包括西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、合并疾??；③用藥信息：包括疏血通的使用方式、用藥天數(shù)、藥物劑量、溶媒、溶媒用量、注射室溫、配液放置時(shí)間、注射持續(xù)時(shí)間、滴速；④聯(lián)合用藥信息：合并用藥名稱、注射前使用的注射劑名稱、注射期間使用的注射劑名稱、注射后使用的注射劑名稱、注射前后是否沖管、注射前后是否更換輸液器、注射期間；⑤不良反應(yīng)/事件信息：不良反應(yīng)/事件名稱、發(fā)生時(shí)間、癥狀、體征、臨床檢驗(yàn)，不良反應(yīng)/事件結(jié)果、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后，懷疑藥品、溶媒、輸液器、并用藥品的名稱、批準(zhǔn)文號(hào)、通用名、生產(chǎn)廠家、批號(hào)、用法用量、室溫等，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果等。

1.7 質(zhì)量控制 質(zhì)量控制主要從以下7個(gè)方面實(shí)施：監(jiān)測(cè)中心、監(jiān)測(cè)人員、監(jiān)測(cè)進(jìn)度、原始文件、電子數(shù)據(jù)、檔案管理、質(zhì)量管理。其中，原始文件和電子數(shù)據(jù)是質(zhì)量控制的重要內(nèi)容。原始文件方面，主要是防止漏報(bào)病例以及監(jiān)測(cè)表的填寫(xiě)質(zhì)量檢查。通過(guò)調(diào)取醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)中研究時(shí)間范圍內(nèi)使用疏血通的病例數(shù)，與實(shí)際登記例數(shù)相對(duì)照的方法，檢查是否有漏報(bào)情況。原始文件質(zhì)量方面，通過(guò)與原始病歷對(duì)照溯源進(jìn)行檢查，要求具備規(guī)范性、及時(shí)性、準(zhǔn)確性、真實(shí)性。電子數(shù)據(jù)要求與紙質(zhì)監(jiān)測(cè)表內(nèi)容一致。

1.8 數(shù)據(jù)管理 本研究的數(shù)據(jù)采集工具是監(jiān)測(cè)表，并建立了專有網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)數(shù)據(jù)庫(kù)，網(wǎng)址為www.crpcm.com。采用獨(dú)立雙人雙份數(shù)據(jù)錄入的形式，并由計(jì)算機(jī)執(zhí)行差異校驗(yàn)功能，解決錄入間的不一致。數(shù)據(jù)的現(xiàn)場(chǎng)核查主要指核對(duì)源數(shù)據(jù)（住院病歷）與監(jiān)測(cè)表或電子數(shù)據(jù)的一致性。在收集數(shù)據(jù)結(jié)束之后，對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行整體核查與清理，包括清除重復(fù)數(shù)據(jù)、修改錯(cuò)誤數(shù)據(jù)和疾病名稱、藥物名稱不標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)，繼而，鎖定數(shù)據(jù)庫(kù)，用于統(tǒng)計(jì)分析。

1.9 不良反應(yīng)因果判斷方法 按照國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2011年公布的《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（衛(wèi)生部第81號(hào)令），對(duì)不良反應(yīng)、不良事件、嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)行判斷，并采用6級(jí)不良事件關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)對(duì)不良事件與疏血通的關(guān)聯(lián)性做出評(píng)價(jià)，包括肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)。

1.10 倫理審查與國(guó)際注冊(cè) 本監(jiān)測(cè)已通過(guò)倫理審查，審查機(jī)構(gòu)是中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所倫理委員會(huì)，倫理批件號(hào)碼是2012-9-3。并于美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)www.clinicaltrials.gov通過(guò)注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)是NCT01508403。

1.11 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 由于監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)來(lái)源于多家醫(yī)院，為便于分析，需要對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)信息進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。參照西醫(yī)ICD-10 疾病分類^[3]對(duì)西醫(yī)診斷進(jìn)行規(guī)范化；參照《中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)——中醫(yī)病證分類與代碼》（GB/T15657-1995）^[4]對(duì)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)化；參照2015年版《中國(guó)藥典》^[5]對(duì)藥品名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化；參照《WHO不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》對(duì)不良反應(yīng)/事件名稱及所屬系統(tǒng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。

1.12 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì) 對(duì)于計(jì)數(shù)資料，采用描述方法分析頻數(shù)及百分比；對(duì)于計(jì)量資料，采用分段描述頻數(shù)和百分比的方式，Excel輔助作圖。采用SAS 9.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 監(jiān)測(cè)完成情況及ADR發(fā)生率 全國(guó)54家監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)共納入32 546例使用疏血通的患者資料，發(fā)生ADR 64例，不良事件（adverse event，ADE）194例，ADR發(fā)生率是0.197%。所有監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)納入病例數(shù)及ADR，ADE發(fā)生例數(shù)、百分比見(jiàn)表1。

2.2 ADR表現(xiàn) 每個(gè)病例可能有多個(gè)ADR表現(xiàn)，因此，64例ADR病例中，發(fā)生183頻次。其中，皮膚瘙癢、皮疹分別占19.13%，13.11%，ADR表現(xiàn)的頻次及百分比見(jiàn)表2。ADR類型中，一般ADR 54例，嚴(yán)重ADR 1例，是上消化道出血，新發(fā)ADR 9例，見(jiàn)表2。

ADR表現(xiàn)所涉及的系統(tǒng)見(jiàn)表3，其中，皮膚及其附件損害最多，占64.06%。

2.3 年齡及性別 64例ADR患者中，中老年人占多數(shù)，年齡分布見(jiàn)表4。性別分布為男性27例，女性37例。

2.4 西醫(yī)診斷及合并疾病 64例ADR患者的前10位西醫(yī)診斷分布見(jiàn)表5。急性腦梗死、糖尿病、短暫性腦缺血是主要的西醫(yī)診斷。

64例ADR患者的前10位合并疾病分布見(jiàn)表6。高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病是主要合并疾病。

2.5 中醫(yī)診斷 64例ADR患者的中醫(yī)病名見(jiàn)表7，中醫(yī)辨證見(jiàn)表8。由于西醫(yī)院未收集中醫(yī)診斷相關(guān)信息，因此，64例患者的中醫(yī)診斷信息缺失，共收集中醫(yī)病名12例次，中醫(yī)辨證22例次。

2.6 過(guò)敏史 64例ADR患者中，15例有過(guò)敏史，過(guò)敏原均為藥物，過(guò)敏表現(xiàn)是皮疹、胃腸道痛性痙攣等。

2.7 疏血通用藥特征 64例患者使用的疏血通均為靜脈滴注的方式；溶媒方面，使用5%葡萄糖注射液的42例，0.9%氯化鈉注射液的22例；溶媒用量≤250 mL的62例，250～500 mL的2例；單次使用劑量≤6 mL的49例，6～8 mL的4例，8～10 mL的11例；注射室溫是17～26 ℃的60例，26 ℃的3例，0～16 ℃的1例；配液放置時(shí)間在0～30 min的44例，30 min～4 h的20例；0～60滴/min的57例，61～80滴/min的7例；注射前沖管的14例，注射后沖管的10例，注射前更換輸液器的2例，注射后更換輸液器的2例。

2.8 合并用藥 64例ADR患者的前10位合并用藥見(jiàn)表9。

2.9 出現(xiàn)ADR距用藥時(shí)間 64例ADR患者中，出現(xiàn)ADR距用藥時(shí)間分布見(jiàn)表10。大部分ADR在24 h內(nèi)發(fā)生。

2.10 ADR轉(zhuǎn)歸 64例ADR中，痊愈38例，好轉(zhuǎn)25例，未好轉(zhuǎn)1例。停藥/減量后癥狀消失的51例，未消失的1例，未停藥/減量的12例。再次使用可疑藥品出現(xiàn)類似癥狀的5例，未出現(xiàn)類似癥狀的8例，不明的5例，未再使用的46例。

3 討論

3.1 疏血通的安全性良好，不良反應(yīng)以過(guò)敏反應(yīng)為主 本監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，32 546例監(jiān)測(cè)病例中，共發(fā)生ADR 64例，不良反應(yīng)發(fā)生率為0.197%，屬于偶見(jiàn)不良反應(yīng)，說(shuō)明其在臨床中應(yīng)用的安全性良好。64例不良反應(yīng)中，一般ADR 54例，嚴(yán)重ADR 1例，新發(fā)ADR 9例。一般不良反應(yīng)表現(xiàn)以過(guò)敏反應(yīng)為主，包括皮膚瘙癢、皮疹、感冒狀、呼吸困難、心悸、頭痛、胸悶、皮膚腫脹、頭暈等。嚴(yán)重不良反應(yīng)是上消化道出血。新發(fā)不良反應(yīng)表現(xiàn)是頭暈、胃部不適、腰痛、靜脈炎等。郭新峰等對(duì)2012年2月以前的所有關(guān)于疏血通不良反應(yīng)的文獻(xiàn)進(jìn)行全面梳理分析，得到的疏血通ADR主要臨床表現(xiàn)是血壓下降、呼吸困難等的過(guò)敏性休克，胸悶、憋氣、心悸等全身過(guò)敏反應(yīng)，結(jié)膜充血等過(guò)敏性眼部反應(yīng)，皮疹，消化道出血、惡心等消化系統(tǒng)反應(yīng)，頭暈、頭痛、低熱、輕度嗜睡、靜脈炎等其他反應(yīng)^[6]。該研究結(jié)果得到的主要ADR表現(xiàn)，本研究均已監(jiān)測(cè)到，說(shuō)明本監(jiān)測(cè)結(jié)果較為全面，可信度較高。

3.2 發(fā)生ADR的患者疏血通用藥特征基本符合說(shuō)明書(shū) 本監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，發(fā)生ADR的64例患者的疏血通用藥特征中，用藥原因是急性腦梗死的22例，占33.33%；使用方式均為靜脈滴注；單次用藥劑量為6 mL以下的49例；溶媒種類是5%葡萄糖注射液的42例，0.9%氯化鈉注射液的22例；溶媒用量≤250 mL的62例，250～500 mL的2例。疏血通說(shuō)明書(shū)中表明：“靜脈滴注，每日6 mL，加于5%葡萄糖注射液（或0.9%氯化鈉注射液）250～500 mL中，緩慢滴入?！闭f(shuō)明發(fā)生ADR患者的用藥特征基本符合說(shuō)明書(shū)，因此，疏血通發(fā)生ADR的影響因素尚需進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)分析或前瞻性試驗(yàn)加以探索。

3.3 本研究的局限及優(yōu)勢(shì) 在不良事件和不良反應(yīng)的觀察方面，本研究可能存在一定的低估問(wèn)題：①本監(jiān)測(cè)為醫(yī)生或藥師主導(dǎo)的研究，因無(wú)法在用藥期間時(shí)時(shí)刻刻觀察患者，可能會(huì)出現(xiàn)漏報(bào)輕度不良反應(yīng)的情況；②研究涉及的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相對(duì)較少，有可能會(huì)低估實(shí)驗(yàn)室檢查異常值方面的不良事件/反應(yīng)；③由于觀察僅限于用藥期間，并不涉及隨訪，因此，對(duì)于遠(yuǎn)期產(chǎn)生的不良反應(yīng)無(wú)法觀測(cè)到。

在偏倚控制中，本研究在抽樣時(shí)為非隨機(jī)抽樣，選取的研究醫(yī)院為疏血通用量較大的醫(yī)院，可能存在一定的選擇偏倚。但選擇時(shí)，使監(jiān)測(cè)醫(yī)院盡量分布于我國(guó)的東、西、南、北、中，以使監(jiān)測(cè)醫(yī)院更具全國(guó)代表性，從而減小偏倚。監(jiān)測(cè)醫(yī)院分布于北部的黑龍江、吉林，南部的廣東、江西，西部的四川、重慶，東部的江蘇，中部的河北、河南。另外，由于門(mén)診患者較難得到相應(yīng)的安全性數(shù)據(jù)，所以納入的門(mén)診患者較少，可能會(huì)造成一定的偏倚。各監(jiān)測(cè)醫(yī)院對(duì)ADR因果關(guān)系的判斷及輕重程度的判斷方面，因監(jiān)測(cè)者知識(shí)結(jié)構(gòu)的不同存在測(cè)量偏倚。

藥物上市后的安全性研究中，包括大樣本的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究，基于國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)（SRS）的ADR信號(hào)發(fā)現(xiàn)，基于醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)的安全性研究、文獻(xiàn)分析、個(gè)案分析等。其中，大樣本、前瞻性的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)來(lái)源于真實(shí)世界，不僅能觀察到不良事件的發(fā)生情況，而且已知使用藥物的基礎(chǔ)人群情況，因此能計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率，得出的結(jié)論是藥物安全性研究中證據(jù)級(jí)別最高的^[7]，也是目前較好的藥物安全性研究方法。

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[責(zé)任編輯 曹陽(yáng)陽(yáng)]