劉明偉　張衛(wèi)珍　秦蘭芳　劉　旭

(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院急診科，云南　昆明　650032)

伏立康唑治療變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病效果分析

劉明偉張衛(wèi)珍1秦蘭芳2劉旭2

(昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院急診科，云南昆明650032)

〔關鍵詞〕變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌??；支氣管擴張；伏立康唑

變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病(ABPA)是人體對曲霉菌發(fā)生的超敏反應。人體吸入環(huán)境中的曲菌孢子后，孢子在支氣管樹的黏液中長出菌絲，刺激CD4+T細胞向輔助T細胞(Th)2分化及免疫球蛋白(Ig)E、IgG抗體生成，從而引起一系列的病理生理改變。既往主要以口服糖皮質激素治療為主。本研究旨在觀察伏立康唑治療ABPA的臨床療效。

1資料與方法

1.1一般資料2010年10月至2011年12月收住我院的12例ABPA患者中，男8例，女4例，年齡(64.4±15.2)歲。診斷標準：2008年美國感染學會在曲霉病診治指南〔1〕。

1.2治療方法均根據(jù)病情給予口服或靜脈甲潑尼龍治療，隨患者喘咳癥狀好轉減量至停用。同時給予伏立康唑(珠海億幫制藥公司生產凍干粉針劑：200 mg/瓶；口服片劑：200 mg/片)每日2次，根據(jù)病情靜脈滴注或口服，首日劑量每次6 mg/kg(一般400 mg)，以后每次4 mg/kg(一般200 mg)，觀察治療16 w后咳喘的控制情況(根據(jù)呼吸內科診療常規(guī)控制標準〔2〕)、胸部CT、嗜酸性粒細胞、靜脈血IgE、肺功能的變化。

1.3安全性評估觀察應用伏立康唑治療過程中出現(xiàn)的全部不良反應和實驗室檢查異常。

1.4統(tǒng)計學分析采用SPSS16.0軟件進行t檢驗。

2結果

2.1入院前診治情況確診ABPA前診斷為哮喘3例，誤診為肺結核5例、肺炎2例、肺癌1例、Wegener肉芽腫1例。從出現(xiàn)癥狀至確診ABPA的時間為3個月～10年，中位時間3年。

2.2臨床癥狀氣喘9例(75.0%)，1例自覺無明顯氣喘，但體檢時肺部聽診可聞及哮鳴音，另2例無氣喘癥狀。咳嗽12例(100%)，咳痰10例(83.3%)，發(fā)熱7例(58.3%)，2例為高熱，體溫最高39.6℃，余患者發(fā)熱無明顯規(guī)律。咯血5例(41.7%)，從痰中帶血到整口鮮血不等。胸痛3例(25.0%)，背痛1例(8.3%)，消瘦2例(16.7%)，乏力3例(25.0%)，盜汗1例(8.3%)。

2.3影像學均行胸部CT檢查，影像表現(xiàn)有單側或雙側分布的斑片影8例(66.7%)、實變影3例(25.0%)、肺不張3例(25.0%)、中心性支氣管擴張7例(58.3%)，病灶游走性4例(33.3%)，乳液栓5例(41.7%)，磨玻璃影、空洞、條索影各1例(8.3%)，結節(jié)影2例(16.7%)。

2.4實驗室檢查結果血常規(guī)：白細胞總數(shù)(8.5±2.9)×109/L；嗜酸性粒細百分比0%～30.9%，中位值16.35%；嗜酸性粒細胞絕對值(0.00～2.80)×109/L，中位值1.02×109/L?？侷gE和特異性IgE：外周血總IgE 349～13 000 IU/ml，其中>5 000 IU/ml者5例，2 500～5 000 IU/ml者4例，1 000～2 499 IU/ml者3例。煙曲菌特異性IgE分級0～6級，中位值4.5級，其中1、2級各1例，3級2例，4級3例，5級2例，6級3例。部分患者檢測IgE，5例霉菌混合組陽性，2例嗜酸細胞陽離子蛋白陽性。肺功能檢查12例，1例小氣道功能減退，8例為阻塞性通氣障礙，1例限制性通氣障礙，1例混合性通氣障礙，1例通氣功能基本正常。1 s用力呼氣容積(FEV1)占預計值百分比為(58.7±11.8)%，F(xiàn)EV1/用力肺活量(FVC)為(57.8±9.6)%。8例行支氣管舒張試驗，4例陽性，1例支氣管激發(fā)試驗陽性。

2.5病原菌檢查肺泡灌洗液發(fā)現(xiàn)曲霉菌3例，毛刷真菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)曲霉菌2例，痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)曲霉菌3例，毛刷培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌1例，CT引導下經皮肺穿刺病檢發(fā)現(xiàn)曲霉菌4例，毛刷真菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)土生隱球菌1例，痰培養(yǎng)白色念珠菌2例。

2.6治療前后肺功能、外周血嗜酸性細胞的變化與治療前比較，治療后FEV1(%)〔(76.6±15.9)%〕、FEV1/FVC(%)〔(77.1±13.2)%〕顯著升高(t=2.32，3.03，P<0.05)，外周血嗜酸性細胞顯著下降〔治療前(1.41±0.34)×109/L、治療后(0.34±0.08)×109/L;t=7.59，P<0.01〕。

2.7治療后咳喘的控制構成情況治療后喘息、咳嗽癥狀良好控制8例，部分控制4例，有效率100%。

2.8治療后胸部CT變化的構成治療后胸部CT提示病灶完全吸收8例，部分吸收4例，有效率100%。

2.9治療后IgE變化的構成治療后外周血IgE下降>50%7例，下降35%～50%4例，下降<35%1例。

2.10不良反應2例用藥前3 d內出現(xiàn)色覺異常，在后續(xù)用藥過程中逐漸消失。1例用藥第7天出現(xiàn)輕度轉氨酶升高，經護肝、對癥支持治療后肝功能恢復正常?？偟牟涣挤磻蕿?5%，不良反應輕微、可控。

3討論

ABPA 最常見于哮喘和囊性纖維化的患者，ABPA 在哮喘患者中的患病率為12.9%〔2〕，在嚴重哮喘患者中的患病率為39.0%〔3〕。目前ABPA仍是一種潛在的致死性疾病，可發(fā)展為支氣管擴張及肺間質纖維化，及早治療對患者的預后及轉歸有重要意義。Collins等〔4〕報道早期治療可以避免疾病惡化，未經治療的病人最終發(fā)展為支氣管擴張及肺間質纖維化，導致肺功能不可逆改變。ABPA的治療主要有兩個方面：使用糖皮質激素抑制免疫反應和使用抗真菌藥物清除曲霉〔4，5〕。目前認為ABPA 的發(fā)生與氣道內真菌持續(xù)存在有關，加用抗真菌藥物可清除支氣管內真菌、減輕炎癥反應、降低激素的用量并改善肺功能〔6〕，臨床上曾應用兩性霉素B、制霉菌素和酮康哇等治療ABPA，但是均因無法證明其肯定療效或因藥物本身嚴重不良反應而放棄〔5〕。目前主張應用伊曲康唑治療ABPA也存在質疑〔7，8〕。伏立康唑是新一代三唑類抗真菌藥物，抗菌譜廣、抗菌力強，口服片劑生物利用度約為95.0%，在組織內分布廣，呈非線性藥代動力學特征。有試驗表明，伏立康唑對多種致病真菌均有效，對曲霉菌屬的抗菌活性尤為顯著〔9，10〕。Jansen等〔11〕發(fā)現(xiàn)采用伏立康唑治療的患者平均生存時間為170.4 w，而接受價格相對低廉的傳統(tǒng)兩性霉素B治療者僅為116.1 w，接受伊曲康唑治療者平均生存150.4 w，結合各自的花費，發(fā)現(xiàn)伏立康唑治療侵襲性曲霉菌感染療效優(yōu)于傳統(tǒng)兩性霉素B，而與伊曲康唑相比，伏立康唑也具有藥物經濟學優(yōu)勢。Diekema等〔12〕對2004～2007年全球78個中心收集的念珠球菌進行耐藥分析，98%念珠球菌對伏立康唑進行耐藥性分析，98%念珠球菌對伏立康唑敏感(MIC50為0.008 μg/ml，MIC90為0.25 μg/ml)。西班牙的一項研究顯示，分離自血液的光滑念珠菌和克柔念珠菌的伏立康唑敏感率分別達96.4%和93.3%〔13〕。某些少見的念珠菌對伏立康唑也敏感。而本組部分患者合并念球菌感染，本研究不良反應結果與報道一致〔11〕。因此，輔助運用伏立康唑治療ABPA療效較好，能有效控制咳喘，改善患者的肺功能，有效降低患者外周血IgE及嗜酸性細胞，常見不良反應較輕，可恢復，安全耐受性較好，可用于治療ABPA。

4參考文獻

1El Mallah MK，Leslie Hendeles L，Hamilton RG，etal.Management of patients with cystic fibrosis and allergic bronchopulmonary aspergillosis using anti-immunoglobulin E therapy(Omalizumab)〔J〕.J Pediatr Pharmacol Ther,2012；17(1)：88-92.

2肖毅，蔡柏薔.北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)療診療常規(guī)(呼吸內科診療常規(guī))〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：287-8.

3徐凱峰.變態(tài)反應性支氣管肺曲菌病的治療：需要更多的循證依據(jù)〔J〕.中華臨床免疫和變態(tài)反應雜志，2010；4(2)：87-90.

4Collins J,Devos G,Hudes G,etal.Allergic bronchopulmonary aspergillosis treated successfully for one year with omalizumab〔J〕.J Asthma Allergy，2012；5：65-70.

5Agarwal R.High attenuation mucoid impaction in allergic bronchopulmonary aspergillosis〔J〕. World J Radiol,2010;2(1)：41-3.

6Agarwal R，Gupta D，Aggarwal AN,etal.Allergic bronehopulmonar aspergillosis：lessons from 126 patients attending a chest clinic in North India〔J〕.Chest,2006；130(4)：442-8.

7Proesmans M，Vermeulen F，Vreys M，etal.Use of nebulized amphotericin B in the treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis〔J〕.Int J Pediatr,2010；2010：376287.

8Parmar JS，Howel I，Kelly J，etal.Profound adrenal suppression secondary to treatment with low dose inhaled steroids and itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis〔J〕.Thorax,2002；57(8)：749-50.

9黃文榮，邵青，李紅華，等.伏立康唑+卡泊芬凈聯(lián)合治療血液病患者侵襲性肺部曲霉菌屬感染〔J〕.中華醫(yī)院感染學雜志，2010；20(9)：1310-2.

10吳潔，賈艷紅，趙微，等.伏立康唑治療28例肺曲霉菌病的臨床觀察〔J〕.中華醫(yī)院感染學雜志，2011；21(22)：4804-6.

11Jansen JP，Meis JF，Blijlevens NM，etal.Economic evaluation of voriconazole in the treatment of invasive aspergillosis in the Netherlands〔J〕.Curr Med Res Opin，2005；21(10)：1535-46.

12Diekema DJ，Messer SA，Hollis RJ，etal.A global evaluation of voriconazole activity tested against recent clinical isolates of Candido spp〔J〕.Diagn Microbiol Infect Dis,2009；63(2)：233-6.

13Quindos G，Sanchez-Vargas LO，Villar-Vidal M，etal.Activities of fluconazole against bloodstream isolates of candida glabrata and candida krusei：a 14-year study in a Spanish tertiary medical centre〔J〕.Int J Antimicrob Agents,2008；31(3)：266-71.

〔2014-12-19修回〕

(編輯杜娟)

通訊作者：劉旭(1972-)，女，主治醫(yī)師，主要從事獲得性免疫缺陷綜合征與真菌感染的治療研究。

〔中圖分類號〕R453.2

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)10-2513-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.097

1南方醫(yī)科大學附屬南方醫(yī)院呼吸科

2昆明醫(yī)科大學附屬延安醫(yī)院感染科

第一作者：劉明偉(1975-)，男，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事感染危重病與免疫調節(jié)研究。