魯虹 史群志 李玲 劉芳群

(長沙市中心醫(yī)院藥學部，長沙 410004)

伏立康唑?qū)儆诘诙蝾惪拐婢幬?，具有抗菌譜廣，抗菌效果強的特點，尤其對于侵襲性曲霉、氟康唑耐藥的念珠菌(如克柔念珠菌等)所致感染療效好[1]，目前伏立康唑已成為治療曲霉病的首選藥物[2]。伏立康唑主要通過肝臟代謝，同時抑制肝細胞色素P450系統(tǒng)[3]酶，易發(fā)生藥物相互作用，具有非藥代動力學特點，且伏立康唑血藥濃度與臨床療效、毒性反應有關(guān)聯(lián)性，劑量調(diào)整可能明顯提高臨床療效，而毒性反應發(fā)生率較低，因此推薦對伏立康唑進行治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)[34]。臨床藥師通過伏立康唑TDM鑒別有臨床意義的藥物相互作用，為臨床治療決策提供客觀依據(jù)，提高干預成功率。

1 臨床資料與方法

1.1 研究對象

2016年3月—2018年6月在長沙市中心醫(yī)院住院的成人患者所有患者均使用注射用伏立康唑(麗珠制藥)，同時聯(lián)用利福平，或在停用利福平后開始使用注射用伏立康者。

并用藥物：患者同時使用的藥物包括抗結(jié)核藥(異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素、阿米卡星、左氧氟沙星、莫西沙星)，護肝藥(復方益肝靈、還原型谷胱甘肽、促肝細胞生長素、復方二氯醋酸二異丙胺)，質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑、泮托拉唑)，抗感染藥物(美羅培南、頭孢哌酮/三唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦、利奈唑胺、萬古霉素)，止血藥(白眉蛇毒血凝酶、尖吻蝮蛇血凝酶、垂體后葉素、酚磺乙胺、氨甲環(huán)酸)，化痰止咳藥(氨溴索、多索茶堿)。

患者的納入標準包括：至少測定1次伏立康唑血藥谷濃度。排除標準包括：年齡在15歲以下；在使用伏立康唑的同時，合并使用以下任何一種藥物：阿司咪唑，西沙比利，匹莫齊特、奎尼丁、特非那定、卡馬西平、苯巴比妥、依非韋倫、麥角胺、二氫麥角胺、利福布汀、依托那韋、圣約翰草、西羅莫司、環(huán)孢素、他克莫司的患者。

1.2 伏立康唑血藥濃定監(jiān)測

在靜脈給予注射用伏立康唑負荷劑量后的第2天或給予維持劑量后的第5～6天，即伏立康唑血藥濃度達穩(wěn)態(tài)時開始監(jiān)測血漿谷濃度于并在下次用藥前0.5h血采集患者靜脈全血2mL，置于抗凝管中，以轉(zhuǎn)速3000r/min離心5min，取出上層血漿行測定伏立康唑血藥濃度。采用高效液相色譜儀(島津LC-20津)測定，其色譜條件如下：色譜柱Diamonsil C18(200mm×4.6mm,5μm)，流動相：乙腈：20mmol/L磷酸二氫鉀(38:62)，流速：1.0mL/min，柱溫：35℃，檢測波長：256nm，進樣量：20μL。

2 結(jié)果

2.1 患者資料

2.1.1 注射用伏立康唑與利福平聯(lián)用患者

2016年3月—2018年6月我院共收到注射用伏立康唑與利福平聯(lián)用的患者18例，共18例標本，患者年齡最大78歲，最小28歲，平均年齡(58.06±12.47)歲，男:女=8:1，其中15名患者伏立康唑用法用量為0.2g Q12h，2名患者伏立康唑用法用量為第1天0.3g Q12h，第2天調(diào)整為0.2g Q12h，1名患者伏立康唑用法用量為0.3g Q12h，注射用伏立康唑使用時間最長達56d，最短4d，平均使用(15.67±15.59)d。

2.1.2 停用利福平后使用注射用伏立康唑的患者

2016年3月—2018年6月共收到停用利福平后開始使用注射用伏立康唑唑血藥濃度測定的患者14名，共19例?；箭g最大年齡68歲，最小21歲，平均年齡(48.67±17.02)歲，男:女=13:1，其中10名患者伏立康唑用法用量為0.2g Q12h，2名患者伏立康唑用法用量為0.1g Q12h，2名患者伏立康唑用法用量為第1天0.3g Q12h，第2天調(diào)整為0.2g Q12h，注射用伏立康唑使用時間最長達30d，最短5d，平均使用(18.39±8.40)d。

2.2 伏立康唑血藥濃度測定結(jié)果

2.2.1 與利福平聯(lián)用

伏立康唑血藥濃度監(jiān)測結(jié)果：與利福平聯(lián)用的標本18例，伏立康唑血藥濃度監(jiān)測結(jié)果如表1。

2.2.2 停用利福平后加用使用注射用伏立康唑

伏立康唑血藥濃度監(jiān)測結(jié)果：停用利福平后開始使用注射用伏立康唑，伏立康唑血藥濃度測定共19例，具體監(jiān)測結(jié)果如表2。

表1 注射用伏立康唑與利福平聯(lián)用時，伏立康唑血藥谷濃度分布情況Tab.1 The distribution of voriconazole blood concentration when voriconazole for injection combined with rifampicin

表2 停用利福平后開始使用注射用伏立康唑，伏立康唑血藥谷濃度分布情況Tab.2 The distribution of voriconazole blood concentration,when voriconazole for injection began after rifampicin was discontinued

3 討論

3.1 利福平對伏立康唑的代謝誘導作用

體外試驗[5]表明，伏立康唑轉(zhuǎn)化為N-氧化物經(jīng)肝臟CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4酶代謝，其中CYP2C19作用最大，CYP2C9作用最小。因此，與這些酶的底物、誘導劑或抑制劑聯(lián)用時，很可能影響伏立康唑的血藥濃度。利福平是抗結(jié)核治療的一線治療藥物，是細胞色素P-450氧化酶和P-糖蛋白運輸系統(tǒng)的強誘導劑[6]，對CYP3A、CYP1A2、CYP2C和CYP2D6均存在酶誘導作用[7]，導致其與很多藥物存在明顯的相互作用。注射用伏立康唑(商品名：威凡)藥品說明書中明確指出使用利福平(600mg Qd)可使伏立康唑的Cmax和AUC分別下降93%和96%，禁止兩者合用。研究亦證實口服伏立康唑(200mg Bid，2周)的健康男性合用利福平(600mg Qd，2周)或利福布汀(300mg Qd，2周)可顯著降低伏立康唑穩(wěn)態(tài)血藥濃度，其AUC分別降低了95.5%和78.2%；在合用利福平時，雙倍劑量的伏立康唑也不能恢復到無利福平時的Cmax、AUC水平，利福平與伏立康唑合用可導致伏立康唑濃度降低、利福平濃度上升至毒性水平[8]。1例患者第一天予以伏立康唑400mg后，第二天血藥峰濃度和AUC測定結(jié)果分別為3.97mg/L和27.4 hmg/L，在使用伏立康唑36d和利福平30d治療后，該患者伏立康唑體內(nèi)暴露量下降99%，血藥峰濃度和AUC分別下降為0.038mg/L和0.145mg/(L·h)[9]。

本研究收到與利福平聯(lián)用的伏立康唑血藥濃度監(jiān)測標本共18例，其中小于1.0mg/L的高達94.44%，且低于伏立康唑定量下限(＜0.16mg/L)的占72.22%，僅1例患者伏立康唑血藥濃度大于1mg/L。由此可見利福平會明顯降低伏立康唑血藥濃度，使患者血藥濃度低于有效濃度范圍下限。目前許多研究基于各自的研究結(jié)果對Cmin目標濃度范圍下限作了推薦，已有文獻報道的包括1、1.5、1.7、2、2.05和2.2mg/L[10]。雖然各研究的Cmin推薦值差異較大，但有效濃度范圍下限最低推薦值為1mg/L，本研究中72.2%的患者在伏立康唑與利福平聯(lián)用時，伏立康唑血藥濃度小于0.16mg/L，導致臨床治療失敗的可能性增大。

3.2 利福平對伏立康唑的代謝誘導作用持續(xù)時間

利福平是較強的肝藥酶誘導劑，利福平停藥后，該誘導作用仍持續(xù)2周后才能使藥物代謝逐漸恢復至正常水平[7,11]，亦有研究指出利福平酶誘導作用在停用利福平9d后能恢復至基線水平[12]。本研究共收到停用利福平后開始使用注射用伏立康唑，進行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測的患者14名，19例標本，其中伏立康唑血藥濃度小于1.0mg/L的共13例，占總例數(shù)的68.42%，其中低于伏立康唑定量下限(＜0.16mg/L)的9例，占總例數(shù)47.37%，濃度大于1mg/L的6例，占總例數(shù)31.58%；停用利福平6d內(nèi)伏立康唑血藥濃度小于1.0mg/L共12例，占停藥6d內(nèi)例數(shù)的92.31%，其中低于定量下限(＜0.16mg/L)的8例，占停藥6d內(nèi)例數(shù)的61.54%；而停藥7d及以上伏立康唑血藥濃度大于1mg/L的5例，占總例數(shù)的26.32%，占停藥7d及以上例數(shù)的83.33%。14名患者中有1名患者在停用利福平4d時，伏立康唑血藥濃度僅0.185mg/L，3d后即停用利福平7d時，復查伏立康唑血藥濃度已上升至1.38mg/L；另1名患者在停用利福平第2天時伏立康唑血藥濃度0.6mg/L，1周后即停藥利福平第8天時，復查伏立康唑血藥濃度已上升至2.14mg/L。本研究數(shù)據(jù)顯示停用利福平7d及以上時，伏立康唑血藥濃度才能上升至有效濃度范圍下限，這與文獻報道中利福平對伏立康唑血藥濃度的影響時間相似[13]。

4 結(jié)論

本研究通過借助血藥濃度監(jiān)測，探討利福平對伏立康唑血藥濃度的影響和影響持續(xù)時間，結(jié)果表明利福平和伏立康唑聯(lián)用時，94.44%的患者伏立康唑血藥濃度低于有效治療濃度范圍(1.0～5.5mg/L)下限，其中72.22%的患者伏立康唑血藥濃度低于定量下限0.16mg/L，導致伏立康唑無法發(fā)揮療效；在停用利福平7d后，伏立康唑血藥濃度才上升至有效濃度范圍，因此伏立康唑和利福平應禁止聯(lián)合使用，若正服用利福平的患者因病情需要使用伏立康唑時，建議在停用利福平的6d內(nèi)暫不使用，第7天先給予負荷劑量，后調(diào)整為維持劑量，同時測定伏立康唑血藥濃度，使患者伏立康唑血藥濃度能盡快達到目標濃度，發(fā)揮治療作用，同時為患者節(jié)約部分藥品費用。

本研究有很多不足之處，利福平和伏立康唑聯(lián)用時伏立康唑血藥濃度低于目標濃度的占94.44%，但缺少使用利福平前患者伏立康唑血藥濃度的數(shù)據(jù)，無法判斷利福平對伏立康唑血藥濃度的影響程度；在停用利福平后伏立康唑血藥濃度的數(shù)據(jù)顯示，83.33%患者是在停用利福平第7d及以上上升至目標濃度，但患者伏立康唑血藥濃度上升1.0mg/L后未再進行血藥濃度監(jiān)測，無法判斷該濃度是否為穩(wěn)態(tài)谷濃度，是否回復到基線水平，這些都有待于進一步研究。