宋雨航,郭冬杰

0 引言

2022年2月國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝(Paxlovid)用于具有進(jìn)展為嚴(yán)重COVID-19高風(fēng)險的患者[1]。曲霉菌是條件致病菌,其感染多受機(jī)體生理狀態(tài)的影響,實(shí)體器官移植(SOT)是侵襲性曲霉菌病的危險因素之一[2-3],侵襲性曲霉菌病是嚴(yán)重免疫功能低下者發(fā)病和死亡的主要原因[4]。研究顯示,COVID-19相關(guān)曲霉菌病(CAPA)是嚴(yán)重威脅生命的COVID-19繼發(fā)感染[5]。支氣管肺泡灌洗液(BALF)和血液標(biāo)本中的半乳甘露聚糖試驗(yàn)(GM實(shí)驗(yàn))在肺侵襲性曲霉菌病的早期診斷中具有重要的價值[6]。伏立康唑是具有廣譜抗真菌活性的第2代三唑類抗真菌藥物,是治療及預(yù)防侵襲性曲霉菌病感染的首選藥物[3-4,7]。我國臨床推薦伏立康唑谷濃度參考范圍是1～5.5 μg/ml[6,8]。

雖然有報道指出Paxlovid和伏立康唑存在相互作用的風(fēng)險,可能會使伏立康唑的暴露量顯著下降,從而使抗真菌治療失敗[9-10],但缺乏更多案例的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。對于實(shí)體器官移植的新冠危重癥患者,由于其面臨曲霉菌感染的風(fēng)險,所以需要短期聯(lián)合應(yīng)用Paxlovid和伏立康唑。本文分析Paxlovid與伏立康唑聯(lián)合使用期間伏立康唑血藥谷濃度監(jiān)測情況,以期為臨床治療提供參考。

1 對象和方法

1.1 資料來源 回顧性收集2022年10月至2023年1月北京市中日友好醫(yī)院收治的實(shí)體器官移植受者感染COVID-19后,Paxlovid與伏立康唑聯(lián)合使用期間,監(jiān)測伏立康唑的血藥谷濃度且肝功能正常的患者,共納入病例3例。通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)收集其基本資料、治療過程及用藥情況。

1.2 伏立康唑血藥谷濃度監(jiān)測方法 利用同位素稀釋質(zhì)譜法監(jiān)測伏立康唑濃度[11]。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及伏立康唑血藥谷濃度監(jiān)測結(jié)果 本次回顧性分析共納入了3例符合條件的患者,男2例,女1例,平均年齡(54±19)歲,肝功能指標(biāo)平均水平:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 31 U/L;天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 29.3 U/L;直接膽紅素(DBIL) 2.7 μmol/L;間接膽紅素(TBIL)10.32 μmol/L。

病例1,男,42歲,2011年因腎小球腎炎行腎移植手術(shù),術(shù)后口服他克莫司緩釋膠囊、嗎替麥考酚酯膠囊、醋酸潑尼松片抗排異治療,2022年12月27日晚就診于我院急診,停用抗排異藥物,2022年12月28日因新冠病毒感染(危重型)入院,患者未接種新冠疫苗。入院后調(diào)整糖皮質(zhì)激素治療方案為甲潑尼龍琥珀酸鈉 (40 mg q12h)。2022年12月29日痰液拉絲,開始伏立康唑(po,第1個24 h,400 mg q12h;第1個24 h后200 mg q12h)預(yù)防曲霉菌感染。2022年12月31日復(fù)查新冠核酸陽性,CT值為16,加用Paxlovid(150 mg/100 mg q12h)治療。2023年1月2日監(jiān)測BALF GM值為3.27 ng/ml,伏立康唑給藥方式由口服(200 mg q12h)改為靜脈滴注(200 mg q12h)。2023年1月3日即Paxlovid與伏立康唑聯(lián)用的第4天,監(jiān)測伏立康唑血藥谷濃度為4.2 μg/ml。

病例2,女,73歲,因“干燥綜合征”于2022年3月31日在我院行右肺移植術(shù),術(shù)后予以經(jīng)鼻高流量吸氧與無創(chuàng)呼吸機(jī)交替呼吸支持、抗感染、抗排異治療。2022年4月7日痰真菌培養(yǎng)回報煙曲霉陽性,真菌涂片找到真菌菌絲,予以伏立康唑(300 mg qd,200 mg qn)持續(xù)治療煙曲霉。2022年6月13日監(jiān)測伏立康唑血藥谷濃度為3.2 μg/ml,抗排異方案為他克莫司(0.5 mg qd)、嗎替麥考酚酯(0.5 g qd)、醋酸潑尼松(15 mg qd),肝功能正常(ALT 13 U/L,AST 12 U/L,DBIL 0.37 μmol/L,TBIL 5.73 μmol/L)。2022年12月30日因新冠病毒感染(危重型)入院,停用他克莫司和嗎替麥考酚酯,糖皮質(zhì)激素調(diào)整為地塞米松(6 mg qd)。2023年1月6日糖皮質(zhì)激素調(diào)整為潑尼松片(15 mg qd),加用他克莫司(0.25 mg qd)。2023年1月7日復(fù)查BALF GM值為0.58 ng/ml,開始使用伏立康唑(po,第1個24 h 400 mg q12h,第1個24 h后200 mg q12h)治療曲霉菌,糖皮質(zhì)激素調(diào)整為潑尼松片(10 mg qd)。2023年1月9日查伏立康唑血藥谷濃度為3.25 μg/ml。2023年1月10日停用他克莫司。2023年1月11日復(fù)查核酸陽性,CT值26.6。2023年1月13日復(fù)查伏立康唑谷濃度為5.77 μg/ml,調(diào)整伏立康唑給藥劑量為100 mg q12h,同時開始Paxlovid(150 mg/100 mg q12h)抗病毒治療。2023年1月16日及2023年1月17日,即伏立康唑與Paxlovid聯(lián)用第3天、第4天監(jiān)測伏立康唑血藥谷濃度為5.36 μg/ml、4.53 μg/ml。

病例3,男,48歲,于2007年出現(xiàn)腎功能不全(病因不明),2015年行右腎移植術(shù),術(shù)后他克莫司、甲潑尼龍、嗎替麥考酚酯抗排異治療,2023年1月20日因新冠病毒感染(危重型)入院,入院前10余天前已停用抗排異藥物,糖皮質(zhì)激素方案為甲潑尼龍 (24 mg qd),血液 GM 1.7 ng/ml,CT顯示右肺上葉出現(xiàn)空洞,結(jié)合患者癥狀及CT改變,考慮肺部曲霉菌感染,啟動伏立康唑(po,第1個24h,400 mg q12h,第1個24h后200 mg q12h)的曲霉菌治療。2023年1月21日,患者復(fù)查核酸陽性,CT值30,開始Paxlovid治療。2023年1月24日即伏立康唑與Paxlovid聯(lián)用的第4天,監(jiān)測伏立康唑血藥谷濃度為8.71 μg/ml,患者未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng),及時調(diào)整伏立康唑治療方案為100 mg q12h。2023年1月28日即調(diào)整劑量后的第4天(聯(lián)用第8天),監(jiān)測伏立康唑血藥谷濃度為2.37 μg/ml。

上述3例實(shí)體器官移植狀態(tài)的新冠病毒肺炎(危重型)患者,均是曲霉菌感染高危風(fēng)險且GM呈陽性的患者,予以伏立康唑抗曲霉菌治療。在伏立康唑治療期間患者病情危重,受新冠病毒感染影響較大,復(fù)查新冠核酸陽性且CT值≤30,Paxlovid日劑量為300 mg/200 mg,與伏立康唑聯(lián)用前后肝功能無明顯異常,聯(lián)用期間均未使用除糖皮質(zhì)激素以外的其他免疫抑制劑。上述3例患者在Paxlovid和伏立康唑聯(lián)用期間,伏立康唑血藥谷濃度均能夠達(dá)到目標(biāo)治療濃度。將Paxlovid與伏立康唑聯(lián)合使用期間伏立康唑血藥谷濃度標(biāo)準(zhǔn)化,即血藥谷濃度除以患者每日的用藥日劑量(血藥濃度/日劑量),單位是μg/(ml·g),以此排除用藥劑量對血藥濃度的影響?；颊卟±攸c(diǎn)、Paxlovid與伏立康唑聯(lián)合使用期間治療方案及伏立康唑血藥谷濃度監(jiān)測情況見表1;兩藥聯(lián)用前后患者肝功能情況見表2。

表1 患者的特點(diǎn)和Paxlovid與伏立康唑聯(lián)合使用期間治療方案及伏立康唑血藥谷濃度監(jiān)測情況

表2 Paxlovid與伏立康唑聯(lián)用前后患者肝功能對比

2.2 Paxlovid與伏立康唑聯(lián)用期間伏立康唑劑量和血藥谷濃度的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示,伏立康唑劑量和血藥谷濃度無顯著相關(guān)性(r=0.56,P=0.33)。

3 討論

Paxlovid在降低嚴(yán)重COVID-19或死亡風(fēng)險方面有效[12-13],對于COVID-19高?；颊?國內(nèi)外診療方案都建議盡快開始Paxlovid治療[14-15]。一項(xiàng)薈萃分析研究長期服用免疫抑制藥物組合的實(shí)體器官移植受者,先天性和適應(yīng)性免疫可能會被改變,使其在感染 COVID-19 時有更高的重癥及死亡風(fēng)險,此外,免疫抑制劑的使用使這些患者更容易受到病毒性呼吸道感染[16]。研究表明,COVID-19的SOT受者更容易合并細(xì)菌和真菌感染[17]。為了控制感染,往往停用除對新冠治療有幫助的糖皮質(zhì)激素以外的其他免疫調(diào)節(jié)劑,以保證免疫系統(tǒng)的啟動。另外,他克莫司(Tacrolimus,TAC)是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,治療窗窄,個體差異大[18]。SOT患者使用Paxlovid時,利托那韋片會通過抑制CYP3A4的代謝從而升高TAC的血藥濃度,增加TAC在體內(nèi)的暴露,Paxlovid與藥物的相互作用中推薦在使用Paxlovid期間停止使用TAC[9],所以在本次伏立康唑與Paxlovid聯(lián)合使用的研究中無Paxlovid、伏立康唑和TAC三者聯(lián)用的情況。糖皮質(zhì)激素主要由CYP3A4代謝,伏立康唑可以抑制CYP3A4酶[19-21]。Li等[22]的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧分析中報道,與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合給藥后,部分研究中伏立康唑的全身暴露出現(xiàn)不同程度減少;但在另一項(xiàng)研究中,地塞米松對伏立康唑的藥代動力學(xué)沒有影響[23]。糖皮質(zhì)激素對伏立康唑的影響的研究較少,缺乏可靠證據(jù)。

新冠病毒感染(危重型)的患者曲霉菌的感染風(fēng)險高[5]。有研究表明,在侵襲性曲霉菌病患者中,與兩性霉素B治療的標(biāo)準(zhǔn)方法相比,伏立康唑可帶來更好的反應(yīng)和更高的生存率及更少的嚴(yán)重副作用[4,24]。在患者侵襲性曲霉菌感染高危風(fēng)險或確診的情況下,為取得更好的療效與更少的不良反應(yīng),增加患者的耐受性,同時考慮國內(nèi)抗曲霉菌藥物獲取有限性及經(jīng)濟(jì)性,伏立康唑是侵襲性曲霉菌病的首選治療方案[25]。Paxlovid和伏立康唑的相互作用主要是Paxlovid成分中的利托那韋對伏立康唑CYP2C19和CYP3A4 藥代動力學(xué)的影響。在很多研究中建議除非收益大于風(fēng)險,否則應(yīng)避免兩者的聯(lián)合使用[10],這是因?yàn)镻axlovid可能會顯著減低伏立康唑的暴露量(AUC降低39%),從而增加抗真菌治療無效的風(fēng)險。利托那韋是CYP3A4抑制劑[26],Liu等[27]研究顯示,利托那韋主要由CYP3A代謝,在較小程度上由CYP2D6代謝,是一種有效的CYP3A抑制劑。利托那韋具有同時抑制CYP3A和誘導(dǎo)的雙重作用,但長期利托那韋治療期間的凈藥代動力學(xué)結(jié)果是抑制CYP3A活性。然而,抑制的程度不容易預(yù)測,因?yàn)槔心琼f誘導(dǎo)CYP3A的劑量依賴性尚未確定。此外,利托那韋可能誘導(dǎo)CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶。由于與利托那韋代謝相關(guān)的復(fù)雜性,利托那韋與其他藥物之間的相互作用程度難以預(yù)測,特別是對于由多種酶代謝的藥物。伏立康唑主要由CYP2C19代謝,在較小程度上由CYP2C9和CYP3A代謝,其可抑制CYP2C19、CYP2C9和CYP3A的活性。CYP2C19對于伏立康唑暴露的影響主要是遺傳多態(tài)性,存在較大的個體差異[27]。

本次回顧的3個病例中,病例1是實(shí)體器官移植的新冠病毒感染(危重型)的患者,GM陽性是繼發(fā)侵襲性曲霉菌感染的高危風(fēng)險因素,在使用Paxlovid抗病毒治療的同時應(yīng)該立即開始侵襲性曲霉菌的治療,給予伏立康唑說明書標(biāo)準(zhǔn)劑量(第1個24h 400 mg q12h,第1個24h后200 mg q12h),與Paxlovid聯(lián)用第4天后,伏立康唑的血藥谷濃度能夠達(dá)到目標(biāo)濃度,未出現(xiàn)伏立康唑谷濃度顯著降低的情況。病例2在實(shí)體器官移植后感染侵襲性曲霉菌,長期使用伏立康唑治療,后感染COVID-19,需要使用Paxlovid,而侵襲性曲霉菌的治療也無法中斷。Paxlovid和伏立康唑聯(lián)用時的伏立康唑血藥谷濃度較既往伏立康唑單藥治療時的血藥谷濃度有所上升。在Liu等[27]的研究中,利托那韋對伏立康唑藥代動力學(xué)的影響程度取決于利托那韋的劑量,高劑量利托那韋(400 mg bid)使穩(wěn)態(tài)伏立康唑暴露量顯著降低,低劑量利托那韋(100 mg bid)的效果不明顯且不一致。研究中有2例受試者出現(xiàn)了如病例2中相同的伏立康唑暴露量升高現(xiàn)象,除這2例受試者外,利托那韋對伏立康唑代謝的凈效應(yīng)表現(xiàn)為誘導(dǎo)狀態(tài),可能是由于其誘導(dǎo)CYP2C19和CYP2C9酶。盡管利托那韋對CYP3A的凈效應(yīng)是抑制性的,但其對CYP3A的抑制作用可能被CYP2C19和CYP2C9的誘導(dǎo)作用抵消,因?yàn)镃YP3A不是伏立康唑代謝的主要途徑。此外,利托那韋誘導(dǎo)CYP2C19和CYP2C9是劑量依賴性的。在他們的研究中,低劑量利托那韋(100 mg bid)與伏立康唑聯(lián)用的30例受試者中有3例聯(lián)用后在第17天觀察到伏立康唑暴露略有增加(10%～42%),表明利托那韋對這些受試者伏立康唑代謝的凈影響是抑制的。本研究中,病例3在伏立康唑標(biāo)準(zhǔn)劑量與Paxlovid聯(lián)用后第4天,伏立康唑的暴露量明顯升高,有研究報道了類似情況[22,28],伏立康唑與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物之間的相互作用復(fù)雜,伏立康唑與利托那韋表現(xiàn)出時間和劑量依賴性相互作用。另外一項(xiàng)研究顯示,短期利托那韋治療(300 mg bid,連續(xù)2 d)導(dǎo)致單劑量伏立康唑的AUC0-∞和Cmax增加,聯(lián)用2 d利托那韋增加了伏立康唑的暴露量,而連續(xù)使用10 d的利托那韋則減少了伏立康唑的暴露量,可能是由于短期使用利托那韋對CYP2C19和CYP2C9的誘導(dǎo)作用較弱,被CYP3A4抑制作用所抵消[29],隨著酶誘導(dǎo)變強(qiáng),誘導(dǎo)作用在長期使用中占主導(dǎo)作用。酶的誘導(dǎo)可能需要10～14 d,甚至更長的時間才能達(dá)到其全部效果。另一方面,酶的抑制是瞬時的,并取決于藥物的劑量。

伏立康唑體內(nèi)代謝呈非線性藥動學(xué)特征[30],非線性動力學(xué)藥物本身變化復(fù)雜,表現(xiàn)出很大的受試者間變異性。在本次回顧的3份病例中,將所監(jiān)測到Paxlovid與伏立康唑聯(lián)用期間的5次伏立康唑血藥谷濃度標(biāo)準(zhǔn)化后,結(jié)果顯示,兩者聯(lián)用后,伏立康唑的暴露量沒有出現(xiàn)顯著降低;病例1應(yīng)用說明書標(biāo)準(zhǔn)日劑量則可以達(dá)到目標(biāo)血藥谷濃度,病例2、病例3達(dá)到目標(biāo)血藥谷濃度所需要的伏立康唑日劑量與說明書標(biāo)準(zhǔn)日劑量相比有所減少。本研究中,Paxlovid與伏立康唑聯(lián)用期間伏立康唑劑量和血藥谷濃度無顯著相關(guān)性(r=0.56,P=0.33),但能夠通過積極監(jiān)測伏立康唑血藥谷濃度,及時調(diào)整伏立康唑給藥劑量,使伏立康唑血藥谷濃度達(dá)標(biāo)。

Paxlovid中的利托那韋的劑量為低劑量(100 mg bid),推薦療程是5 d而非長期使用。以往研究中低劑量利托那韋對伏立康唑的影響往往是個體化的,在Paxlovid與伏立康唑聯(lián)合使用期間,伏立康唑暴露量變化難以通過以往的研究進(jìn)行準(zhǔn)確推斷,變化程度也無法預(yù)知,其對伏立康唑的影響缺乏更有利的證據(jù)。在曲霉菌感染和重癥新冠病毒感染的風(fēng)險并存時,應(yīng)該及時開啟兩者的治療。一些相關(guān)指南中所擔(dān)心的伏立康唑暴露量顯著下降的問題并不是絕對的,通過藥物監(jiān)測可以及時調(diào)整伏立康唑的劑量,從而調(diào)節(jié)小劑量利托那韋對伏立康唑的影響,保證伏立康唑治療的安全性和有效性。

4 總結(jié)

本次回顧性研究結(jié)果表明,COVID-19合并曲霉菌感染時,Paxlovid和伏立康唑的短期聯(lián)合使用并未引起伏立康唑暴露量的顯著降低,伏立康唑谷濃度監(jiān)測均能達(dá)到我國臨床推薦伏立康唑谷濃度參考范圍?；谖覈⒖颠蜓幑葷舛缺O(jiān)測的廣泛開展,可在監(jiān)測伏立康唑血藥濃度下進(jìn)行Paxlovid與伏立康唑的聯(lián)合治療,制定患者個體化治療方案來保證伏立康唑的安全性和有效性。雖然本次討論未對患者的CYP2C19基因型進(jìn)行監(jiān)測,存在一定的局限性,有待進(jìn)一步的研究驗(yàn)證,但仍希望能為臨床提供更多診療思路。