王彥飛 劉宗京 趙曉昱

(天津科技大學化工與材料學院，天津市海洋資源與化學重點實驗室，天津 300457)

美羅培南(meropenem)是由日本住友制藥公司研發(fā)，于1995年在意大利初次上市[1]。它是第一個能單獨使用的碳青霉烯類抗生素，也是第一個1β-甲基碳青霉烯類抗生素，美羅培南是人工合成的廣譜碳青霉烯類抗生素，在臨床上得到了非常廣泛的運用[2-3]。合成過程包括關鍵中間體和骨架結構母核的合成[4]。結構母核的合成生產工藝有較大發(fā)展并且日趨成熟，高純度中間體制備是制約美羅培南生產的關鍵點。然而，文獻中報道的美羅培南中間體的合成路線具有不能重復反應條件、工藝路線穩(wěn)定性差、產率低的缺點[5]。

3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯是美羅培南生產中關鍵中間體，中間體純度對后續(xù)反應選擇性和收率有很大影響，因此在實際工業(yè)生產中需要對中間體進行分離提純。溶液結晶可以一步制備高純度中間體，是非常高效的分離手段。而3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯在不同溶劑中的溶解度是結晶工藝開發(fā)過程中選擇適宜溶劑所必須的關鍵基礎相平衡數據，但目前還未見該物質的相關溶解度數據報道。故本文采用平衡法測定了不同溫度范圍內3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯在乙酸甲酯、乙酸乙酯、正丙醇和丙酮4種有機溶劑中的溶解度，并對溶解度數據進行了關聯(lián)[6]。同時對平衡固相晶體的單晶結構進行了解析。3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯溶解度和晶體結構的研究為美羅培南中間體的結構表征及純化工藝確定提供可靠的基礎數據[7]。

1 實驗材料與方法

1.1 材料

X射線單晶衍射[型號：Rigaku D/max-2500(Rigaku,Japan)]；真空干燥箱(型號：上海博迅DZF-6050型)；3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯(＞99.0%，實驗室精制)，乙酸乙酯(99.5%,AR)，乙酸甲酯(99.5%,AR)，正丙醇(99.5%，AR)，丙酮(99.7%,AR)；超級恒溫水浴(型號：德國Huber K?ltemaschinenbau公司K6)，單口夾套反應器，電磁攪拌，分析天平(型號：OHAUS CP114，精度：0.0001g)。

1.2 實驗方法

1.2.1 單晶培養(yǎng)

根據3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯理化性質選取二氯甲烷作為單晶培養(yǎng)溶劑，稱取40mg 3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯，用50mL二氯甲烷制成稀溶液，將溶液放置在室溫條件下緩慢揮發(fā)，將得到的晶體用X射線單晶檢測儀檢測[8]。

1.2.2 溶解度測定

采用平衡法[9]測定美羅培南中間體在乙酸乙酯，乙酸甲酯，正丙醇和丙酮中的溶解度。稱取一定量的溶劑置于100mL單口夾套反應器中恒溫，加入過量干燥的美羅培南中間體，開啟攪拌，通過檢測液相密度確定達到溶解平衡時間，測量發(fā)現溶液密度在8h后不變，確定溶解平衡所需時間＞8h。實驗測定時攪拌12h后停止攪拌，靜置15min使固液兩相完全分離。取上清液用孔徑為0.22μm濾膜過濾，移入蒸發(fā)皿放入真空干燥箱中，在絕對壓力0.05MPa，溫度50℃恒溫干燥至恒重，平行測定3次。3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯溶解度的測定以溶液為基準，m表示物質質量，用分析天平稱量。M表示相對分子質量。溶解度計算方程式如下：

式中：下標1代表的是溶質，下標2代表溶劑。

1.3 溶解度模型

1.3.1 Apelblat模型

假設溶液的焓變和溫度是線性函數關系，根據Clausius-Clapeyron方程推得[10-11]。則Apelblat模型形式為：

1.3.2 經驗模型

從工業(yè)應用的角度看，固液平衡數據的關聯(lián)公式越簡單，應用越廣泛[7]。經驗方程用于溶解度數據的關聯(lián)是基于以下認識：在溶劑、溶質和壓力等因素確定時，溶解度由溫度決定[12]。假定溶解度是隨溫度連續(xù)變化，則經驗模型形式為[13]：

1.3.3 λ-h模型

1980年，Buchowski首次提出的固液平衡方程對于預測固液溶解平衡具有重要的價值[14]。λ-h模型形式為：

2 實驗結果與討論

2.1 實驗結果

在3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯的溶解度測定中考慮高溫條件下有機溶劑揮發(fā)問題，乙酸甲酯，乙酸乙酯，正丙醇和丙酮中溶解度數據的測定溫度范圍規(guī)定為：283.15～308.15K、283.15～323.15K、303.15～353.15K和283.15～313.5K。

圖1表明了3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯在4種有機溶劑中的溶解度隨溫度的變化關系。在同一溫度下，3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯在有機溶劑中的溶解能力的大小依次為：正丙醇＜乙酸乙酯＜乙酸甲酯＜丙酮。溶解度實驗結果表明，3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯在上述4種溶液體系中溶解度隨著溫度的升高而增加的趨勢。

2.2 不同模型關聯(lián)結果

在4種有機溶劑中3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯的溶解度數據如表1所示，將溶解度數據Xexp(摩爾分數)用Apelblat、經驗模型及λ-h方程3種不同的模型對實驗數據進行擬合，擬合得到的模型參數、模型計算值Xcal(摩爾分數)、相對誤差RD及相關系數R2等計算值同時列于表2～4中。結果發(fā)現，3種模型都適用于3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯的溶解度數據與溫度的關系。

表1中定義相對誤差(RD)為：

平均相對誤差(ARD)為：

圖1 3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯在乙酸甲酯，乙酸乙酯，正丙醇和丙酮中的溶解度Fig.1 Solubility of 4-nitrobenzly 3-oxo-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptane-5-carboxylate in methyl acetate,ethyl acetate,n-propanol and acetone

表1 3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯在不同溶劑中的溶解度Tab.1 Solubility of 4-nitrobenzly 3-oxo-2-thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptane-5-carboxylate in different solvents

均方根偏差(RSME)為：

由表1可知在4種溶劑體系中λ-h方程關聯(lián)效果最佳，并且平均相對誤差最小為0.2398%，最大為1.0487%。在乙酸甲酯溶劑中3種模型都能很好適用于3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯溶解度數據，并且平均相對誤差最小為0.2398%，最大是1.2055%。乙酸乙酯溶劑中平均相對誤差均小于4%能夠較好適用于溶解度數據。然而，在正丙醇溶劑中Apelblat方程和經驗方程平均相對誤差都大于8%并不能較好關聯(lián)數據。而在丙酮溶劑中平均相對誤差均小于3%可以較好的適用于溶解度數據。

由表2可知，乙酸甲酯、乙酸乙酯和丙酮溶劑中用Apelblat方程關聯(lián)，相關系數R2均大于0.98，證明Apelblat方程對實驗結果適用關聯(lián)水平較好。而在正丙醇溶劑中相關系數R2=0.9666。

由表3可知，乙酸甲酯、乙酸乙酯和丙酮溶劑中用經驗方程關聯(lián)，相關系數R2均大于0.98，證明經驗方程對實驗結果適用關聯(lián)水平較好。而在正丙醇溶劑中相關系數R2=0.9353。

由表4可知，乙酸甲酯、乙酸乙酯、正丙醇和丙酮溶劑中用λ-h方程關聯(lián)，相關系數R2均大于0.99，表明λ-h方程對實驗結果的關適用關聯(lián)水平較好。

應用X射線單晶衍射技術解析3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯的晶體結構，見圖2～3。晶體大小為0.25mm×0.20mm×0.15mm，屬于正交晶系。檢測到的衍射點為11418個，獨立衍射點為2559個(R(int)=0.0377)，結構可靠因子為1.031，接近于1.0，表明權重方案合適、結構準確。不對稱單位化學計量式C13H12N2O5S，計算理論密度為1.485mg/m3。F(000)=640。晶胞參數a=7.1630nm、b=9.1713nm、c=20.998nm，α=90°、β=90°和γ=90°，晶胞體積V=1379.4晶胞內分子數Z=4，空間群為P21，最終偏差因子R1=0.0430，wR2=0.1294。分子內及分子間不存在氫鍵聯(lián)系，在單晶測試過程中未出現晶體融化，見表5。

表2 各體系中Apelblat方程模型參數回歸結果Tab.2 Parameters of Apelblat equation for different solvents

表3 各體系中經驗方程模型參數回歸結果Tab.3 Parameters of Empirical equation for different solvent

表4 各體系中λh方程模型參數回歸結果Tab.4 Parameters of λh equation for different solvent

圖2 3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯的鏈結構Fig.2 Crystal structure of the title compound

圖3 3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯晶體填充圖Fig.3 Crystal packing of the title compound

3 結論

采用平衡法測定了3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯在乙酸甲酯、乙酸乙酯、正丙醇和丙酮中的溶解度數據，可在美羅培南中間體精制溶劑選擇等方面滿足工業(yè)設計需要。

使用Apelblat模型、經驗方程模型和λh方程這3種模型對溶解度數據進行關聯(lián)，計算獲得相應的模型參數。結果證明：3種模型都能適用3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯溶解度數據，相比較而言λh方程關聯(lián)效果最好，相關系數R2在0.99以上，平均相對誤差(ARD/%)小于1.2%。

成功制備了3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯單晶，結構解析表明美羅培南中間體單晶晶體為正交晶系。晶胞參數a=7.1630nm、b=9.1713nm、c=20.998nm、α=90°、β=90°和γ=90°。對了解美羅培南中間體的物理化學性質起著重要作用，能夠為美羅培南中間體(3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸4-硝基芐酯)的生產提純以及美羅培南的合成生產提供重要參考價值[15]。

表5 3-酮-2硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-5-酸 4-硝基芐酯晶體數據和結構修正參數Tab.5 Crystal data experimental parameters and refinement results for compound

符號說明：m1：溶質的質量，g：m2：溶劑的質量，g；M1：溶質的相對分子質量；M2：溶劑的相對分子質量：X：溶解度(摩爾分數)；T：溫度，K；Tm：溶質熔點，K；A1、B1、C1：Apelblat模型的參數；A2、B2、C2：經驗模型的參數；λ、h：λ-h模型的參數。