·論著·

羥乙基淀粉對重癥急性胰腺炎合并腹腔高壓患者早期腹腔壓力及炎癥因子的影響

孟凡水阮長山成忠了楊沖何志強吳河水

【摘要】目的探討羥乙基淀粉治療重癥急性胰腺炎(SAP)合并腹腔高壓(IAH)患者對早期腹腔壓力(IAP)及炎癥因子水平的影響。方法回顧性分析2007年11月至2013年10月武漢協(xié)和醫(yī)院胰腺外科收治的55例SAP合并IAH患者的臨床資料。患者入院后均采用非手術常規(guī)治療。根據(jù)液體復蘇方式的異同將患者分為研究組(24例)和對照組(31例)。研究組患者使用乳酸林格溶液聯(lián)合6%羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液行容量復蘇；對照組患者僅使用乳酸林格溶液容量復蘇。分析兩組患者入院后1～8 d的IAP、APACHEⅡ評分以及血清炎癥因子水平的變化。結(jié)果兩組患者的基本情況具有可比性。研究組入院后5～8 d患者的IAP較對照組顯著下降[(10.2±2.9)、(8.8±2.9)、(7.9±2.5)、(6.9±2.6)mmHg比(11.9±2.7)、(10.5±2.7)、(9.5±2.4)、(8.6±2.5)mmHg, 1 mmHg=0.133 kPa]，差異有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)；兩組平均APACHEⅡ評分無顯著差異，但入院后5～8 d相對基線的下降幅度研究組顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；入院后8 d研究組患者血清IL-1、IL-8水平顯著低于對照組[(15.1±13.7)μg/L比(23.6±13.5)μg/L，(11.2±12.8)μg/L比(23.8±27.9)μg/L]，差異有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)；入院后4、8 d研究組患者的TNF-α水平顯著低于對照組[(31.9±12.1)μg/L比(43.4±22.4)μg/L，(24.2±12.8)μg/L比(35.1±15.3)μg/L]，差異有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)。結(jié)論早期使用羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液聯(lián)合乳酸林格溶液進行液體復蘇有助于改善SAP合并IAH患者的IAP及APACHEⅡ評分，并下調(diào)IL-1、IL-8及TNF-α水平。

【關鍵詞】胰腺炎，急性壞死性；腹腔；壓力；羥乙基淀粉；炎癥因子

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.01.001

收稿日期：(2014-07-31)

Effect of hydroxyethyl starch on early stage of abdominal pressure and inflammatory cytokines in severe acute pancreatitis patients with intra-abdominal hypertensionMengFanshui,RuanChangshan,ChengZhongliao,YangChong,HeZhiqiang,WuHeshui.DepartmentofGeneralSurgery,People′sHospital,Tongshan437600,China

Correspondingauthor:WuHeshui,Email:heshuiwu@163.com

Abstract【】ObjectiveTo investigate the effect of hydroxyethyl starch (HES) 130/0.4 on intra-abdominal hypertension (IAH) and inflammatory cytokines in early stage of severe acute pancreatitis (SAP). MethodsClinical data of 55 case of SAP with IAH from Nov 2007 to Oct 2013 in Pancreas Surgery Department of Wuhan Union Hospital were analyzed retrospectively. All patients received conventional treatment without operation. According to the method of fluid resuscitation, patients were divided into treatment group (n=24) and control group (n=31). In treatment group, patients received ringer solution plus 6% HES 130/0.4 for fluid resuscitation, and patients in control group received only ringer solution for fluid resuscitation. The IAP level, APACHEⅡ score and serum inflammatory cytokine from day 1 to 8 were measured. ResultsThe baseline data between the two groups were comparable. The IAP level was significantly

作者單位：437600湖北省通山縣，通山縣人民醫(yī)院普外科(孟凡水、阮長山、成忠了)；華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心，腹部腫瘤外科(楊沖)，胰腺外科(何志強、吳河水)

通信作者：吳河水，Email: heshuiwu@163.com

lower in treatment group than that in control group from day 5 to day 8 [(10.2±2.9), (8.8±2.9), (7.9±2.5), (6.9±2.6)mmHgvs(11.9±2.7), (10.5±2.7), (9.5±2.4), (8.6±2.5)mmHg, 1 mmHg=0.133 kPa, respectively], and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05). There was no significant difference in APACHEⅡ score between the two groups, but the decline of APACHEⅡ score from baseline (△APACHEⅡ score) was more significant in treatment group (P<0.05). The serum IL-1 and IL-8 level in treatment group at day 8 was lower than that in control group [(15.1±13.7)μg/Lvs(23.6±13.5)μg/L, (11.2±12.8)μg/Lvs(23.8±27.9)μg/L, respectively〗, and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05). And the serum TNF-α level in treatment group at day 4 and day 8 was lower than that in control group [(31.9±12.1)μg/Lvs(43.4±22.4)μg/L, (24.2±12.8)μg/Lvs(35.1±15.3)μg/L], and the difference between the two groups was statistically significant (P<0.05). ConclusionsEarly fluid resuscitation with HES 130/0.4 and ringer solution relieves IAH, reduces APACHEⅡ score and down-regulates IL-1, IL-8 and TNF-α level.

【Key words】Pancreatitis, acute necrotizing;Abdominal cavity;Pressure;Hetastarch;Inflammatory cytokines

急性胰腺炎胰腺局部的病變可激發(fā)炎性細胞因子的瀑布樣效應，導致全身炎癥反應綜合征[1-2]，同時毛細血管通透性增加，大量液體滲入第三間隙，引起腹腔高壓(intra-abdominal hypertention, IAH)及有效循環(huán)血量不足[3]。重癥急性胰腺炎(SAP)患者多伴有不同程度的IAH，且IAH與患者不良預后高度相關[4]。但大量等滲晶體液輸注可能導致組織水腫，繼而加重IAH，甚至發(fā)生腹腔間隔室綜合征(abdominal compartment syndrome, ACS)[5-6]。羥乙基淀粉是一種主要由高分子質(zhì)量的支鏈淀粉組成的溶液，既往研究提示其對改善SAP患者腹腔壓力及炎癥因子水平有重要作用[7]。本研究回顧性分析武漢協(xié)和醫(yī)院胰腺外科收治的SAP合并IAH患者的臨床資料，評價羥乙基淀粉對降低患者腹內(nèi)壓(intra-abdominal pressure, IAP)及影響炎癥因子水平的有效性。

資料與方法

一、研究對象

收集2007年11月至2013年10月武漢協(xié)和醫(yī)院胰腺外科收治的55例SAP合并IAH(IAP>12 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)患者的臨床資料。其中男性42例，女性13例，年齡26～78歲，平均47歲?；颊呔诎l(fā)病后72 h內(nèi)入院， SAP診斷標準參照1992年亞特蘭大的標準[8]。將羥乙基淀粉過敏、已接受膠體治療、心腎功能不全、肺氣腫、妊娠以及早期接受外科手術治療的患者排除。

二、治療方法

SAP治療按武漢協(xié)和醫(yī)院胰腺病研究所治療方案進行?；颊呷朐汉缶捎梅鞘中g常規(guī)治療，包括禁食、胃腸減壓、抑制胰酶活性及容量復蘇等。根據(jù)液體復蘇方式的異同將患者分為研究組和對照組。研究組24例，每日連續(xù)輸注乳酸林格溶液1～2 ml·kg-1·h-1，同時輸注6%羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液，調(diào)整輸液速度以維持患者的血流動力學穩(wěn)定，連續(xù)用藥7 d，若出現(xiàn)液體負平衡則酌情停用；對照組31例，僅每日輸注乳酸林格溶液，維持患者的血流動力學穩(wěn)定?；颊哐鲃恿W穩(wěn)定的指標為：心率80～110 次/min，中心靜脈壓(CVP)維持在8～15 mmHg，尿量≥0.5 ml·kg-1·h-1，平均動脈壓(MAP)≥65 mmHg，血細胞比容≥0.3，中心靜脈血氧飽和度≥0.70[7]。

三、檢測指標

1．IAP測量：參照2006年世界腹腔間隔室綜合征協(xié)會(WSACS)推薦意見使用膀胱內(nèi)測壓確定腹腔壓力[9]。入院后1～8 d，于每天的10∶00、12∶00、14∶00時分別測量膀胱壓，取其平均值為當日IAP水平。

2．APACHEⅡ評分：入院后1～8 d參照APACHEⅡ評分量表評分。

3．血清C反應蛋白(CRP)和細胞因子檢測：入院時及入院后1、2、4、8 d分別留取血清樣本。由華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院中心實驗室檢測CRP水平；由協(xié)和醫(yī)院胰腺病研究所實驗室采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清細胞因子IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α水平，按說明書操作。

四、統(tǒng)計學處理

結(jié)果

一、兩組患者的一般情況

兩組患者的一般情況見表1。所有指標差異均無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

表1　SAP合并IAH患者的一般情況

注：a:采用Fisher精確概率法

二、兩組患者IAP的變化

研究組和對照組平均IAP均逐漸下降，但研究組的下降較對照組更快，入院后3、5、6、7、8 d研究組和對照組的IAP差異有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05，表2)。平均IAP相對基線的下降幅度自入院后3 d起，研究組明顯大于對照組(P<0.05)。

表2　入院后兩組患者IAP的變化

三、兩組患者APACHEⅡ評分的變化

研究組和對照組的平均APACHEⅡ評分均逐漸下降，研究組的下降速度較對照組更快，但差異無統(tǒng)計學意義(表3)。平均APACHEⅡ評分相對基線的下降幅度自第5天起，研究組明顯大于對照組(P<0.05)。

表3　入院后兩組患者APACHEⅡ評分的變化(分，

四、兩組患者血清炎癥因子及CRP水平的變化

入院后1 d兩組患者血清IL-1、IL-6、IL-8及TNF-α水平的差異無統(tǒng)計學意義。隨著治療的進展，炎癥因子水平均逐漸下降，研究組血清IL-1、IL-8水平于入院后8 d顯著低于對照組(P值均<0.05)；TNF-α水平于入院后4、8 d顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05，表4)。兩組血清CRP水平的差異無統(tǒng)計學意義(表4)

表4　入院后兩組患者炎癥因子及CRP水平的比較 ± s)

討論

IAP是SAP常見的并發(fā)癥。SAP早期由于大量炎癥因子釋放，一些細胞因子諸如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等可引起毛細血管內(nèi)皮受損[10-11]，導致微循環(huán)障礙以及血管通透性增加，水和血漿蛋白滲出至第三間隙，引起組織水腫。而一些促炎因子不僅自身激活，還能促進其他炎癥因子的產(chǎn)生，形成正反饋，更加重了循環(huán)血容量的不足和液體滲出。此時輸入過量液體與血制品可導致血液稀釋、血管內(nèi)滲透壓降低，進一步加劇了組織間隙液體增加，使小腸、腸系膜、實質(zhì)臟器以及腹膜后組織水腫，導致腹壁張力增高，腹腔壓力增加。IAH導致SAP患者血流動力學發(fā)生改變，通過影響組織灌注，間接對胃腸道、心、肺、肝、腎及腦等重要臟器和細胞內(nèi)呼吸系統(tǒng)等造成重大影響，甚至影響患者的預后。有報道顯示，SAP合并IAH的患者與多器官功能衰竭、死亡率等預后直接相關[12]。當IAP持續(xù)升高超過20 mmHg，并伴有新發(fā)的臟器功能障礙或衰竭時稱之為ACS[13]，是導致患者臟器功能衰竭及高病死率的重要因素之一。近期國外文獻報道ACS的病死率高達60%～70%[14]。所以，早期針對IAH的處理對減少患者ACS的發(fā)生，降低患者病死率有重要意義。

羥乙基淀粉是一類由高分子質(zhì)量的支鏈淀粉組成的溶液。由于天然的支鏈淀粉極易水解，而羥乙基淀粉被內(nèi)源性淀粉酶快速水解的過程較慢，大大延長其在血管內(nèi)的停留時間，所以被作為一種血漿替代品而廣泛應用于臨床。由于羥乙基淀粉的大分子物質(zhì)特性，其經(jīng)過毛細血管滲出較少，能較長時間維持血漿膠體滲透壓，減少液體滲出和組織水腫[15]。針對SAP合并IAH的患者，應用羥乙基淀粉行容量復蘇，一方面穩(wěn)定血流動力學，增加組織灌注，保護臟器功能，另一方面可有效封堵擴大的內(nèi)皮間隙，從而阻止液體向第三間隙丟失，減少腹腔、腹膜后液體滲出以及胰腺炎相關性腹水形成，改善腹腔高壓狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，對SAP合并IAH的患者，早期容量復蘇合并應用羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液的患者IAP的下降較單純早期容量復蘇治療患者更快，治療后第3天和第5天及以后，研究組和對照組的IAP水平差異有統(tǒng)計學意義；平均IAP相對基線的下降幅度自第3天起研究組明顯大于對照組。

近年來關于羥乙基淀粉的使用存在較大爭議。最近的臨床薈萃分析顯示，危重患者急性液體復蘇時，靜脈內(nèi)使用羥乙基淀粉液不但不能降低患者病死率，且與患者病死及急性腎損傷風險的顯著增加有關[16]。而本研究中，使用6%羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液治療患者無一人出現(xiàn)腎功能損傷、過敏性休克、凝血功能異常等不良反應，說明SAP早期患者使用羥乙基淀粉進行容量治療是安全的。

除維持血流動力學穩(wěn)定、改善組織灌注外，羥乙基淀粉對抑制炎癥因子的釋放亦有重要作用。血清炎性細胞因子水平的變化可以在一定程度上反映治療是否有效[17-18]。在SAP早期，由單核細胞、巨噬細胞和T細胞等產(chǎn)生的TNF-α迅速升高。TNF-α是胰腺炎嚴重程度的重要標志,SAP患者血清TNF-α濃度較輕癥急性胰腺炎患者更高[19]。TNF-α一方面自身激活，放大炎癥反應，另一方面還能促進IL-1β、IL-6、IL-8等炎性因子的產(chǎn)生，引起機體多臟器功能損傷。IL-1β是一種單核細胞因子和淋巴細胞激活因子，能夠與TNF-α協(xié)同作用，促進炎性反應。IL-6是一種由多種細胞產(chǎn)生的廣泛的前炎癥因子，包括單核/巨噬細胞、纖維和平滑肌細胞、血管內(nèi)皮細胞等，能夠誘導發(fā)熱。IL-8作用于中性粒細胞，使其脫顆粒，釋放彈力蛋白酶，從而引起組織破壞。除直接導致組織損傷外，多種炎癥因子之間的相互作用，通過自身分泌產(chǎn)生或活化更多的細胞因子，形成失控的全身炎癥反應綜合征，加重機體多臟器損傷。輸注羥乙基淀粉溶液后可下調(diào)炎性反應，減少炎性遞質(zhì)和細胞因子如TNF-α、IL-6的釋放[20]。研究顯示，在腹部手術術后48 h內(nèi)，選擇使用羥乙基淀粉溶液及乳酸林格液對出現(xiàn)炎癥反應的患者進行血管內(nèi)容量替代治療，則輸注羥乙基淀粉溶液患者的前炎性細胞因子IL-6、IL-8及血漿可溶性黏附分子SICAM-1濃度顯著低于單純輸注乳酸林格液的患者[21]。本研究結(jié)果亦提示，使用羥乙基淀粉進行容量復蘇，患者的血清IL-1和IL-8水平于入院第8天顯著低于對照組；TNF-α水平于第4、8天顯著低于對照組。說明早期應用羥乙基淀粉能夠改善機體的炎癥狀態(tài)。

此外，本研究結(jié)果還顯示，羥乙基淀粉對于改善患者APACHEⅡ評分有重要作用。平均APACHEⅡ評分相對基線的下降幅度自第5天起顯著大于對照組。作為反映SAP嚴重程度的重要指標，APACHEⅡ評分的降低說明患者全身炎癥情況及器官功能得到改善，故早期應用羥乙基淀粉行液體復蘇對盡早改善患者一般狀況，降低多器官功能衰竭的發(fā)生率有重要意義。

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(本文編輯：呂芳萍)