摘要：腸道微生物菌群在維持人體腸道內(nèi)環(huán)境中的重要性逐漸得以揭示，其代謝產(chǎn)物直接參與慢性腎臟病尿毒癥毒素積累。慢性腎臟病是由進行性毒素堆積引起貧血、容量負荷過重、電解質(zhì)紊亂、礦物質(zhì)和骨骼疾病和代謝性酸中毒等臨床癥狀，其與腸道微生物群之間的相互作用越來越受關(guān)注。大量研究表明慢性腎臟病與腸道微生物穩(wěn)態(tài)失衡的病理改變是通過上調(diào)產(chǎn)生特定有害毒素的微生物群豐度與減少產(chǎn)生有益產(chǎn)物的微生物群而互為因果。本文就腸道微生物變化及其代謝產(chǎn)物與慢性腎臟病尿毒癥毒素之間的潛在相互作用進行綜述，旨在為延緩腎功能進展提供臨床治療依據(jù)。

關(guān)鍵詞：慢性腎臟??；腎功能不全；腸道微生物菌群；尿毒癥毒素

中圖分類號：R259" " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.03.038

文章編號：1006-1959（2025）03-0184-04

Effect of Intestinal Microbial Homeostasis Disorder on Chronic Kidney Disease Toxins

LI Yu， WANG Jing

（Department of Nephrology， Luohu Hospital of Traditional Chinese Medicine，

Shenzhen 518001， Guangdong， China）

Abstract：The importance of gut microbiota in maintaining the internal environment of the human gut has gradually been revealed， and its metabolites are directly involved in the accumulation of uremic toxins in chronic kidney disease. Chronic kidney disease （CKD） is a clinical symptom caused by progressive toxin accumulation， such as anemia， volume overload， electrolyte imbalance， mineral and bone diseases， and metabolic acidosis. The interaction between CKD and gut microbiota has attracted more and more attention. A large number of studies have shown that the pathological changes of chronic kidney disease and intestinal microbial homeostasis imbalance are mutually causal by up-regulating the abundance of microflora that produce specific harmful toxins and reducing the microflora that produce beneficial products. This article reviews the potential interaction between intestinal microbial changes and their metabolites and uremic toxins in chronic kidney disease， aiming to provide clinical treatment basis for delaying the progression of renal function.

Key words：Chronic kidney disease; Renal insufficiency; Intestinal microbiota; Uremic toxin

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease， CKD）是一種進行性疾病，通常被定義為腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml/（min·1.73 m2），或腎臟損害的標記，如蛋白尿、血尿，或出現(xiàn)血清學影像學異常至少3個月[1]。CKD的臨床體征和癥狀是由進行性毒素堆積、貧血、容量負荷過重、電解質(zhì)紊亂、礦物質(zhì)和骨骼疾病和代謝性酸中毒等引起的[2]，最終走向腎臟替代治療。全球CKD負擔調(diào)查顯示[3]，到2040年，CKD估計將成為全球第5大死亡原因，是所有主要死亡原因預計增長最大的原因之一。一項納入950萬中國成年人的數(shù)據(jù)顯示[4]，估計1444萬中國成年居民患有CKD，并且隨著中國人口老齡化，中國可能會比其他任何國家面臨更高的慢性腎臟病的疾病負擔。減緩慢性腎臟病進展和保留腎功能，提升CKD患者生活質(zhì)量迫在眉睫[5]。隨著DNA測序技術(shù)的廣泛應用以及人類腸道宏基因組學項目和人類微生物組項目的完成[6]，學者逐漸認識到腸道微生物群與眾多疾病的進展相關(guān)，如心血管疾病[7]、腫瘤[8]、抑郁癥[9]等。2013年，由Vaziri ND等[10]提出以腸道微生物群和腎臟疾病之間的致病聯(lián)系為概念的“腸-腎軸”，已經(jīng)涉及廣泛的臨床腎臟疾病如CKD、急性腎損傷、高血壓、腎結(jié)石、免疫球蛋白腎病、血液透析和腹膜透析等，由此逐步探索出腦-腸-腎軸[11]、腸-腎-心軸[12]等理論。2017年，Evenepoel P等[13]認為腸-腎軸可分為代謝依賴途徑和免疫途徑：代謝依賴途徑主要是由腸道微生物群產(chǎn)生的代謝物介導的，這些腸道微生物群具有調(diào)節(jié)宿主生理功能的能力；淋巴細胞、單核細胞和細胞因子等免疫系統(tǒng)的組成部分在腸道和腎臟之間的免疫以來途徑中起著關(guān)鍵作用。本綜述主要闡述腸道微生物變化及其代謝產(chǎn)物與慢性腎臟病尿毒癥毒素之間的潛在相互作用，旨在為延緩腎功能進展提供臨床治療依據(jù)。

1有害菌群增多

腸道微生物群在維持腸道屏障完整性和調(diào)節(jié)宿主免疫和代謝過程中起著不可或缺的作用，并與慢性心血管疾病的特征有關(guān)，包括高血壓[14]和動脈粥樣硬化[15]等。CKD患者往往存在影響著腸道微生物組成的難以計數(shù)的協(xié)變量[16]，包括多種藥物治療、合并多種疾病、尿毒癥綜合征、運動量減少、低纖維飲食、便秘和衰老等。在慢性腎臟疾病中，腸道微生物群落的組成和功能發(fā)生了明顯改變[17]。慢性腎臟病患者體內(nèi)有害毒素的積累和諸如大環(huán)內(nèi)酯、β-內(nèi)酰胺和氟喹諾酮類抗生素的應用[18]，可改變腸道微生物群的組成，從而導致“尿毒癥相關(guān)腸道生態(tài)失調(diào)”。腸道微生物菌落失調(diào)，也可能產(chǎn)生更多的尿毒癥毒素堆積[19]，尿素濃度的增加也會導致腸道微生物群的相互變化。

為了限制血清鉀水平，降低心血管事件的風險，CKD患者經(jīng)常被建議減少水果和蔬菜的攝入量，從而導致纖維攝入量的減少，導致分解糖分菌群的營養(yǎng)攝入明顯減少，低纖維飲食也是形成便秘的重要因素[20]。健康人群中，蛋白質(zhì)消化、代謝和吸收主要發(fā)生在小腸，而由于CKD患者中蛋白質(zhì)消化、代謝和吸收功能受損，結(jié)腸中未被消化或未被吸收的蛋白質(zhì)水平明顯增加[21]，這種改變有利于以蛋白水解為營養(yǎng)來源的細菌種類的繁殖。CKD患者腸道微生物的顯著變化特征是梭狀芽孢桿菌和芽孢桿菌屬的減少[22]，以及含有尿素酶（如異丙單胞菌科和纖維素單胞菌科）、尿酸酶（如纖維素單胞菌科和皮桿菌科）和色氨酸酶（如腸桿菌科和疣微菌科）等多個細菌科增加[23]。終末期腎病患者腸道中短桿菌、腸桿菌科、鏈桿菌、森菌科、多楊科、鹽菌科、假單胞菌科的190個細菌屬科豐度明顯高于健康對照組。這些腸道微生物的變化會增加尿素、尿酸和吲哚的產(chǎn)生，并損害腸道屏障功能，導致細菌或毒素轉(zhuǎn)移到血液循環(huán)中，引起全身炎癥狀態(tài)。CKD患者腸道生態(tài)中，由正常的糖發(fā)酵狀態(tài)為主，轉(zhuǎn)變?yōu)橐缘鞍踪|(zhì)發(fā)酵為主的能量消耗模式，這就導致氨基酸和蛋白質(zhì)分解從而產(chǎn)生有害的尿毒癥毒素[24]。腸道中的細菌尿素酶能夠水解尿素并產(chǎn)生大量氨和氫氧化銨，從而增加腸道pH值并導致腸道微生物組成的改變，大大增加了claudin-1和Occludin以及胞質(zhì)復合物zonula occludens-1（ZO-1）的消耗[25]，從而破壞腸道上皮細胞屏障。腸道上皮屏障的破壞，將允許腸道來源的毒素、細菌碎片和完整的細菌通過腸壁進入體循環(huán)，這被認為是激活宿主炎癥反應的關(guān)鍵因素，可能是CKD的過高發(fā)病率和死亡率的重要環(huán)節(jié)[26]。

2菌群有害產(chǎn)物增多

許多尿毒癥毒素不僅是膳食成分的產(chǎn)物，也是腸道微生物代謝產(chǎn)物，根據(jù)其對常規(guī)血液透析反應的物理化學特征，尿毒癥毒素傳統(tǒng)上被分為游離水溶性的低分子量毒素、中分子毒素和蛋白結(jié)合類（PB）尿毒癥毒素。低分子量溶質(zhì)包括磷、尿素和肌酐；中間分子包括成纖維細胞生長因子23（FGF23）和β2-微球蛋白；大分子則是蛋白質(zhì)結(jié)合類毒素，包括硫酸吲哚酚、乙酸吲哚酚、犬尿氨酸、犬尿酸、對甲酚硫酸鹽和吲哚-3乙酸等。慢性腎臟病的胃腸道生態(tài)中適宜含有脲酶和尿酸酶的細菌的增殖，大大的增加了尿素和尿酸的生成。對甲酚硫酸鹽主要來自酪氨酸，硫酸吲哚酚、乙酸吲哚酚、犬尿氨酸和犬尿酸則是色氨酸代謝的產(chǎn)物。在結(jié)腸的遠端，食物和內(nèi)源性氨基酸，如酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸等為細菌生長提供源源不斷的養(yǎng)分。慢性腎臟病患者中色氨酸代謝物的積累是由于腸道生態(tài)失調(diào)、酶活性的改變和腎臟的無效排泄而在腸道中產(chǎn)生的產(chǎn)物增加。代謝組學研究顯示[27]，透析患者和健康對照組之間的糞便代謝物水平（即酚類、吲哚類、呋喃類、苯類和中等鏈長的醛類）存在明顯差異。一部分的色氨酸在腸道中被含有色氨酸酶的細菌降解以產(chǎn)生吲哚，通過門靜脈循環(huán)吸收后，然后吲哚轉(zhuǎn)化為吲哚酚，再轉(zhuǎn)化為硫酸吲哚酚和乙酸吲哚酚，最終通過腎臟排出體外[28]。三甲胺N-氧化物（TMAO）是一種由膳食中的左旋肉堿、膽堿和磷脂酰膽堿組成的低分子量代謝產(chǎn)物，主要來自于紅肉、雞蛋、魚和家禽。正常情況下，腸道微生物群能夠?qū)⑹澄镏械淖笮鈮A、膽堿等物質(zhì)降解為三甲胺（TMA）。隨后，TMA在肝臟中被氧化生成TMAO，并隨尿液排出體外。在CKD患者中過度表達，并且與CKD患者慢性心血管事件密切相關(guān)腸道微生物把食物中的左旋肉堿、膽堿等降解為三甲胺（TMA），經(jīng)過肝臟進一步代謝，最終形成TMAO[29]。TMAO能夠促進纖維毛細血管素（endothelin）合成，并增加腎小管上皮細胞的壓力負荷，引起腎小球濾過率下降和慢性腎臟損傷的進展。損壞的腎功能可能導致TMAO水平升高，而高水平的TMAO可能進一步對腎功能產(chǎn)生不利影響，形成惡性循環(huán)。

3有益菌群減少

腸道微生物穩(wěn)態(tài)失調(diào)對于CKD進展不僅與有害代謝物和尿毒癥毒素的產(chǎn)生增多有關(guān)，而且還與有益代謝物形成的減少有關(guān)，這也是益生菌、益生元和合生素的治療越來越受到腎病專科醫(yī)生關(guān)注的原因。CKD病程進展過程中，SCFAs在腸道菌群中起到不可或缺的功能，主要參與腸道上皮細胞間代謝功能，具有保護腸上皮細胞、保護腸道黏液屏障、加強腸道上皮細胞間的緊密連接、調(diào)節(jié)腸道炎癥反應等重要作用[30]。短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids， SCFAs）又稱揮發(fā)性脂肪酸，是由1～6個碳原子組成的有機脂肪酸，主要是由腸道中殘留的難以消化的膳食纖維、難消化淀粉等在腸腔中經(jīng)厭氧菌發(fā)酵而產(chǎn)生。乙酸、丙酸和丁酸是腸內(nèi)主要的短鏈脂肪酸，約占所有SCFAs的95%以上。研究表明[31]，CKD3～4期患者的糞便中可培養(yǎng)的厭氧菌數(shù)量與健康人相比明顯減少。終末期腎病患者腸道微生態(tài)中具有產(chǎn)生短鏈脂肪酸生成酶的兩大菌群（普雷沃氏菌科和乳桿菌科）都被證實存在缺失，這或許是CKD患者由于腸道微生物衍生物的易位感染而形成持續(xù)炎癥狀態(tài)的重要原因之一。多個臨床隨機對照研究表明[32，33]，益生元、益生菌和合生菌可以降低對甲酚硫酸鹽和炎癥介質(zhì)，加強腸道上皮細胞間的緊密連接，降低患者體內(nèi)尿素氮、肌酐等內(nèi)毒素水平，延緩腎功能進展。益生元、益生菌和合生菌是對宿主有益的活性微生物，可定植在人體腸道、生殖系統(tǒng)內(nèi)，產(chǎn)生確切健康功效從而改善宿主微生態(tài)平衡、發(fā)揮對腸道健康的屏障作用。對于CKD患者，益生菌等不但能夠產(chǎn)生多種維生素、氨基酸、短鏈脂肪酸、抗氧化劑等，有助于骨骼成長和輔助消化吸收營養(yǎng)成分，還能刺激腸道免疫功能、改善腸道菌群、預防和改善腹瀉便秘等癥狀。

4總結(jié)

隨著腎功能與腸道微生物群之間相互作用的不斷深入研究，腸-腎軸、腦-腸-腎軸、腸-腎-心軸等理論不斷建立，CKD與腸道微生物的相互作用正在慢慢被解開。CKD與腸道微生物穩(wěn)態(tài)失衡之間的聯(lián)系是一個復雜的病理過程。CKD和腸道微生物群之間的關(guān)系并非單向的，而是互為因果。CKD的狀態(tài)可以影響腸道微生物群的平衡，反過來，腸道微生物群的狀態(tài)也會影響CKD的發(fā)展。由于腎功能的下降引起腸道微生物群的代謝和組成發(fā)生變化，導致某些產(chǎn)生有害毒素的微生物群豐度增加，而產(chǎn)生有益產(chǎn)物的微生物群豐度減少。有害毒素的增加可能對腸道和身體其他部分產(chǎn)生不利影響，加劇CKD的進展和相關(guān)并發(fā)癥的風險，而有益產(chǎn)物的減少可能進一步削弱腸道微生物群的穩(wěn)態(tài)，形成一個惡性循環(huán)。此外，CKD導致的腸道微生物群變化可能與特定的細菌種類有關(guān)。例如，一些以蛋白水解為主細菌的增多和以糖酵解為主的菌落的減少，可能影響腸道的pH值、滲透性、以及營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，從而加速CKD的進展。目前針對慢性腎臟病患者腸道菌群失調(diào)的相關(guān)治療手段也在不斷日新月異，如營養(yǎng)處方、益生菌、AST-120、糞便移植等。醫(yī)生的處方也更趨于個性化，即將迎來更多的挑戰(zhàn)和選擇，對腸道微生物相關(guān)病理過程的成果轉(zhuǎn)化可能成為改善CKD患者生活質(zhì)量的一個重要方向。

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收稿日期：2023-12-12；修回日期：2024-01-19

編輯/王萌