摘要：高尿酸血癥腎病是由高尿酸血癥引起的早期隱匿和持續(xù)進(jìn)展的繼發(fā)性腎臟損傷。最近研究表明，血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）對血管內(nèi)皮表面的在足細(xì)胞表達(dá)的整合素β3（avβ3）具有強(qiáng)大的激活功能，從而引起腎小球足細(xì)胞通透性升高，出現(xiàn)蛋白尿及腎臟損害，現(xiàn)將ANGPTL3在高尿酸血癥腎病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述，以期為高尿酸血癥腎病的臨床治療提供參考。

關(guān)鍵詞：血管生成素樣蛋白3；高尿酸血癥腎??；腎損害發(fā)病機(jī)制；足細(xì)胞

中圖分類號：R259" " " " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2025.03.036

文章編號：1006-1959（2025）03-0175-04

Research Progress of Angiopoietin-like Protein 3 in the Pathogenesis of Hyperuricemic Nephropathy

GUO Lijiang， YANG Xiaorong， JI Yingying， XU Lijie， ZHOU Shuhong

（First School of Clinical Medical， Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， Gansu， China）

Abstract：Hyperuricemic nephropathy is an early occult and progressive secondary renal injury caused by hyperuricemia. Recent studies have shown that angiopoietin-like protein 3 （ANGPTL3） has a strong activation function on the expression of integrin β3 （avβ3） on the surface of vascular endothelium， which leads to the increase of glomerular podocyte permeability， proteinuria and renal damage. This article reviews the research progress of ANGPTL3 in the pathogenesis of hyperuricemic nephropathy， in order to provide reference for the clinical treatment of hyperuricemic nephropathy.

Key words：Angiopoietin-like protein 3; Hyperuricemia nephropathy; The pathogenesis of renal damage; Podocyte

高尿酸血癥腎?。╤yperuricemic nephropathy， HN）是高尿酸血癥誘發(fā)的腎臟損害，其主要表現(xiàn)為腎小管損傷，腎小管間質(zhì)纖維化，腎小球硬化，尿酸性腎結(jié)石和慢性間質(zhì)性腎炎[1]，其發(fā)病隱匿，早期不易發(fā)現(xiàn)，一旦疾病進(jìn)展可能會造成不可逆的腎損傷，最終進(jìn)展為終末期腎病[2]，對患者的生存和預(yù)后造成很大的影響，且治療主要以對肝臟和腎臟都有較大副作用的降尿酸藥物治療為主，因而加強(qiáng)對HN的研究具有重要的意義[3]。血管生成素樣蛋白3（angiopoietin-like 3， ANGPTL3）是血管生成素樣蛋白家族分子中的一份子。ANGPTL3主要由肝細(xì)胞合成，在腎小球足細(xì)胞中也有表達(dá)。越來越多的證據(jù)表明ANGPTL3不僅在脂質(zhì)代謝、血管生成、造血功能、動脈粥樣硬化、癌變等病理變化中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，還參與了參與腎病相關(guān)蛋白尿的發(fā)生和發(fā)展[4]。因此，本文對ANGPTL3在高尿酸血癥腎病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為高尿酸血癥腎病的臨床診療提供參考。

1高尿酸血癥腎病的發(fā)病機(jī)制

高尿酸血癥相關(guān)腎損傷的關(guān)鍵分子機(jī)制仍不清楚，以前人們普遍認(rèn)為，高尿酸對腎臟的損傷機(jī)制主要是尿酸鹽沉積于腎間質(zhì)和腎小管的直接作用，然而越來越多的研究顯示，高尿酸血癥可通過氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖以及腎小管上皮細(xì)胞中的上皮－間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等多種作用機(jī)制引起腎小管損傷[5，6]，從而導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常，最終導(dǎo)致腎纖維化。也有研究表明，尿酸升高是影響腎小球損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。現(xiàn)對各個(gè)機(jī)制具體內(nèi)容描述如下。

1.1氧化應(yīng)激" 尿酸進(jìn)入細(xì)胞時(shí)會增加活性氧（ROS）的產(chǎn)生，包括超氧陰離子（O2-），H2O2和8-異前列烷[8]。許多研究表明，高尿酸血癥誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激會影響多個(gè)器官和系統(tǒng)，包括腎臟[9]，高濃度尿酸可以誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，是高尿酸血癥導(dǎo)致腎臟損傷的常見原因，其主要機(jī)制是引起DNA損傷、酶的氧化和失活、炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡發(fā)生[5]。TP53是一種廣泛存在于組織細(xì)胞中的腫瘤抑制因子，過量尿酸導(dǎo)致腎臟氧化應(yīng)激，ROS的刺激導(dǎo)致腎細(xì)胞線粒體受損、DNA損傷及TP53基因表達(dá)，活化的TP53通過控制凋亡基因的表達(dá)的調(diào)節(jié)腎細(xì)胞凋亡。一方面，TP53可以直接促進(jìn)凋亡蛋白Bad、Bax、Bak表達(dá)，降低凋亡抑制蛋白Bcl-2、Bcl-xl表達(dá)，導(dǎo)致HN腎臟細(xì)胞凋亡；另一方面，TP53通過激活Caspase級聯(lián)反應(yīng)下調(diào)Bcl-2蛋白家族，誘導(dǎo)腎臟細(xì)胞凋亡[10]。尿酸通過活性氧途徑促進(jìn)氧化應(yīng)激的相關(guān)蛋白硫氧還蛋白互作蛋白（TXNIP）和硫氧還蛋白（TRX）的解離，使得NLRP3炎癥小體被激活[11]，致使內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎癥反應(yīng)及后續(xù)細(xì)胞焦亡的發(fā)生，最終導(dǎo)致腎功能異常。腎臟氧化應(yīng)激導(dǎo)致MAPK活性增強(qiáng)進(jìn)而誘發(fā)HN，抑制MAPK活化可顯著改善HN的腎損傷[12]。分析可知，高尿酸血癥介導(dǎo)的氧化應(yīng)激直接損害腎臟，因此是UA誘導(dǎo)的腎損傷的生物治療靶點(diǎn)。

1.2炎癥反應(yīng)" 許多細(xì)胞和炎性因子參與了HN的產(chǎn)生和進(jìn)展。因人類缺少尿酸氧化酶，尿酸含量可能會在組織中蓄積形成尿酸結(jié)晶沉積在人體各部位，被樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞表面的Toll樣模式識別受體識別，并由此啟動了劇烈的炎性反應(yīng)，激活NLRP3炎性反應(yīng)小體，升高IL-1β與IL-18等炎性因子的表達(dá)，引起腎臟炎性細(xì)胞浸潤和腎間質(zhì)纖維化，加重腎臟損傷[13]。NRK-52E細(xì)胞暴露于UA誘導(dǎo)炎癥，促炎細(xì)胞因子和介質(zhì)的過渡產(chǎn)生。研究表明[14]，尿酸濃度通過激活PI3K/Akt/NF-κB通路產(chǎn)生IL-1β、TNF-α、PTGS2表達(dá)引發(fā)腎小管上皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)。最新研究表明[15]，自噬在高尿酸血癥誘導(dǎo)的炎癥中也起著功能作用，自噬反應(yīng)的增加和細(xì)胞自噬溶小體的減少都可導(dǎo)致組織蛋白酶B的大量釋放，從而促使了NLRP3炎性體的激活，從而參與了高尿酸血癥腎病的發(fā)生。

1.3脂質(zhì)代謝異常" 血脂異常的特征是血清低密度脂蛋白（LDL-C）、甘油三酯（TG）和富含TG的脂蛋白（TGRL）水平升高。一項(xiàng)針對1606例我國痛風(fēng)患者的前瞻性隊(duì)列研究顯示[16]，痛風(fēng)與高脂血癥有顯著關(guān)聯(lián)，基于UPLC-Q-TOF-MS的脂質(zhì)代謝分析表明痛風(fēng)性腎病中脂質(zhì)代謝的表達(dá)增加，血清中46種代謝物水平變化的分析表明，脂質(zhì)可能通過磷脂酶A2的活性、β－氧化介導(dǎo)痛風(fēng)性腎病的進(jìn)展[17]。高水平的膽固醇會引起氧化應(yīng)激，促進(jìn)UA產(chǎn)生的前饋循環(huán)，最終導(dǎo)致SUA水平升高[18]。高尿酸血癥通過上調(diào)肝臟溶血磷脂?；D(zhuǎn)移酶3（LPCAT3），進(jìn)而抑制p-STAT3和上調(diào)SREBP-1c信號傳導(dǎo)來調(diào)節(jié)UA誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝紊亂[19]。這些發(fā)現(xiàn)表明，高尿酸血癥具有脂質(zhì)代謝紊亂現(xiàn)象，高脂肪含量的飲食會增加高尿酸血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

1.4足細(xì)胞損害" 高尿酸血癥也會影響腎小球足細(xì)胞的功能，腎小球足細(xì)胞在維持腎小球?yàn)V過方面起著關(guān)鍵作用，其損傷會導(dǎo)致蛋白尿和腎功能降低[20]。痛風(fēng)患者腎活檢的電子顯微鏡檢查顯示不同程度的足細(xì)胞增殖和損傷。有學(xué)者通過腺嘌呤溶液合并氧嗪酸鉀乳懸液灌胃的途徑成功構(gòu)建高尿酸血癥動物模型，結(jié)果證實(shí)高尿酸血癥可引起腎小球足細(xì)胞損傷[21]。吳偉斌等[22]通過探討尿酸致大鼠腎臟損傷模型中的作用及機(jī)制發(fā)現(xiàn)在高尿酸血癥模型大鼠中發(fā)現(xiàn)明顯白蛋白尿的跡象，伴有足細(xì)胞損傷標(biāo)志物desmin上調(diào)和足細(xì)胞裂隙隔膜關(guān)鍵成分podocin的下調(diào)[23]。Romi MM等[24]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，UA誘導(dǎo)腎小球硬化導(dǎo)致足細(xì)胞足突廣泛融合，其功能下降。一項(xiàng)日本高畑的研究結(jié)果顯示[7]，尿酸升高是腎小球損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以上研究表明，持續(xù)的尿酸升高會導(dǎo)致腎小球足細(xì)胞腫脹、足突融合等一系列改變，并且發(fā)生足細(xì)胞相關(guān)蛋白的表達(dá)變化，出現(xiàn)腎損害繼而導(dǎo)致蛋白尿。

1.5腎臟纖維化" 腎纖維化以腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化為特征，是所有慢性腎臟病患者的常見病理過程，導(dǎo)致有效腎單位缺失和腎功能進(jìn)行性下降，導(dǎo)致終末期腎病[25]。一項(xiàng)臨床研究納入了1700例活檢確診患者，結(jié)果顯示血漿UA水平高的患者不僅表現(xiàn)出更嚴(yán)重的臨床腎功能不全，而且表現(xiàn)出更嚴(yán)重的腎臟病變，尤其是節(jié)段性腎小球硬化和腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化[26]。最近，研究表明[27，28]，高尿酸血癥可能直接引起腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化。

2 ANGPTL3的生物學(xué)功能及其高尿酸血癥腎病的作用

ANGPTL3是在肝臟中合成的血管生成素樣蛋白家族的成員，ANGPTL3主要由肝細(xì)胞合成，在腎足細(xì)胞顯著表達(dá)[29]。ANGPTL3已被證明是脂蛋白代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，研究普遍認(rèn)為ANGPTL3可抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）活性而導(dǎo)致甘油三酯和膽固醇分解減少，血脂水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化[30，31]。高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥可導(dǎo)致大鼠足細(xì)胞損傷和腎小球體積局灶節(jié)段性硬化，而LDL-C 被系膜細(xì)胞氧化后，可影響并促進(jìn)炎癥因子、促纖維化細(xì)胞因子和血管活性物質(zhì)產(chǎn)生，從而導(dǎo)致腎細(xì)胞的功能改變[32]。還可通過抑制內(nèi)皮脂肪酶的活性來調(diào)節(jié)HDL-C。但最近有實(shí)驗(yàn)證明[33-35]，ANGPTL3可以通過活化足細(xì)胞上的整合素β3而導(dǎo)致足細(xì)胞活性增加，從而引起足細(xì)胞骨架重排，進(jìn)而提高足細(xì)胞的功能。研究表明[36]，敲除ANGPTL3可減輕蛋白尿和低蛋白血癥，保護(hù)腎臟結(jié)構(gòu)和功能，提高小鼠在阿霉素腎病全過程中的存活率，此外，敲除ANGPTL3減少了腎組織中分離和凋亡細(xì)胞的數(shù)量，減輕了阿霉素慢性腎病小鼠的足細(xì)胞丟失，從而延緩了腎小球硬化的形成。

炎癥反應(yīng)是高尿酸血癥腎病重要的發(fā)病機(jī)制，循環(huán)中的ANGPTL3與炎癥反應(yīng)呈正相關(guān)[37]，其通過作用于整合素β3促進(jìn)炎癥信號通路引起各類靶器官損害。ANGPTL3缺失在阿霉素誘導(dǎo)腎病小鼠模型中對蛋白尿很大程度上起到緩解作用，并使足細(xì)胞免受損傷。其機(jī)理可能是ANGPTL3與足細(xì)胞表達(dá)的整合素β3相互作用，激活調(diào)節(jié)α－肌動蛋白-4的表達(dá)和下游黏附斑激酶/磷脂酰肌醇-3－激酶信號通路，誘發(fā)足細(xì)胞的肌動蛋白的骨架重排，使足細(xì)胞之間的寬度增加，促進(jìn)尿蛋白形成過程[34]。Lv Q等[38]通過抗ANGPLT3-FLD單克隆抗體減輕了阿霉素模型小鼠蛋白尿和足細(xì)胞病變，以及嘌呤霉素誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷。也有研究發(fā)現(xiàn)[39]，腎病綜合征患者血清中ANGPTL3較健康體檢者高表達(dá)，表明ANGPTL3參與了蛋白尿的發(fā)生。循環(huán)中ANGPTL3水平增加可抑制脂肪酶活性，脂質(zhì)水解降低，而升高血脂，脂質(zhì)又可能通過磷脂酶A2的活性、β－氧化介導(dǎo)痛風(fēng)性腎病的進(jìn)展[41]。據(jù)報(bào)道[17]，長期高尿酸血癥可誘發(fā)大鼠腎線粒體功能障礙，伴有腎皮質(zhì)氧化應(yīng)激和腎小管損傷，抗ANGPTL3-FLD單克隆抗體治療通過減輕線粒體損傷來改善足細(xì)胞損傷因此，ANGPTL3可引起足細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)、線粒體功能障礙、脂質(zhì)代謝異常等誘導(dǎo)高尿酸血癥腎病發(fā)生發(fā)展。

3總結(jié)

目前基于實(shí)驗(yàn)研究的高尿酸血癥誘導(dǎo)腎損傷的新機(jī)制轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用還有很長的路要走。用于高尿酸血癥引起的腎損傷的研究方法具有一定的局限性。例如，大多數(shù)與高尿酸血癥引起的腎損傷相關(guān)的相關(guān)研究涉及簡單的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?；然而，臨床病例更為復(fù)雜，很多患者可能會有不同的基礎(chǔ)疾病。因此，應(yīng)考慮復(fù)雜的模型，例如伴有高尿酸血癥的CKD模型或伴AKI發(fā)作的高尿酸血癥模型，因?yàn)樗鼈兛赡芨吓R床患者的實(shí)際情況。

隨著民眾生活質(zhì)量的改善以及老齡化，高尿酸血癥患病率也急劇上升，高尿酸血癥不僅會增加風(fēng)險(xiǎn)，而且會影響腎臟疾病的預(yù)后。高尿酸血癥腎病是目前國際研究的重點(diǎn)，其發(fā)病機(jī)制主要聚焦于誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、腎纖維化和炎性發(fā)生。目前高尿酸血癥的防治手段多采用降低尿酸的別嘌醇和促進(jìn)尿酸水平排出的苯溴馬隆等方法，對血尿酸減少有一定作用，但對患者的腎臟保護(hù)作用較少。因此同時(shí)探索多靶點(diǎn)治療HN也是未來研究方向，針對不同發(fā)病機(jī)制的精準(zhǔn)治療是未來藥物研發(fā)的重要方向。而抗ANGPTL3是一種靶向蛋白尿性腎病中的治療方法，在高尿酸血癥腎病中需要進(jìn)一步深入研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]Shi M，Guo F，Liao D，et al.Pharmacological inhibition of fatty acid-binding protein 4 alleviated kidney inflammation and fibrosis in hyperuricemic nephropathy[J].Eur J Pharmacol，2020，887：173570.

[2]陳騰云，鐘浩文，李兆勇.痛風(fēng)性腎病的臨床危險(xiǎn)因素分析[J].中國處方藥，2021，19（7）：12-13.

[3]Strilchuk L，F(xiàn)ogacci F，Cicero AF.Safety and tolerability of available urate-lowering drugs： a critical review[J].Expert Opin Drug Saf，2019，18（4）：261-271.

[4]Jiang S，Qiu GH，Zhu N，et al.ANGPTL3： a novel biomarker and promising therapeutic target[J].J Drug Target，2019，27（8）：876-884.

[5]周斌.脂肪酸氧化參與高尿酸腎臟損傷中NLRP3炎性小體活化[C]//第十一屆中國腎臟內(nèi)科醫(yī)師年會暨中國醫(yī)師協(xié)會腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會2018年學(xué)術(shù)年會論文集.2018：1-1.

[6]Isaka Y，Takabatake Y，Takahashi A，et al.Hyperuricemia-induced inflammasome and kidney diseases[J].Nephrol Dial Transplant，2016，31（6）：890-896.

[7]Konta T，Kamei K，Ichikawa K，et al.The Association between Serum Uric Acid and Renal Damage： The Takahata Study - New Insights[J].Contrib Nephrol，2018，192：34-40.

[8]Roumeliotis S，Roumeliotis A，Dounousi E，et al.Dietary Antioxidant Supplements and Uric Acid in Chronic Kidney Disease： A Review[J].Nutrients，2019，11（8）：1911.

[9]Lytvyn Y，Perkins BA，Cherney DZ.Uric acid as a biomarker and a therapeutic target in diabetes[J].Can J Diabetes，2015，39（3）：239-246.

[10]Park EJ，Choi KS，Yoo YH，et al.Nutlin-3， a small-molecule MDM2 inhibitor， sensitizes Caki cells to TRAIL-induced apoptosis through p53-mediated PUMA upregulation and ROS-mediated DR5 upregulation[J].Anticancer Drugs，2013，24（3）：260-269.

[11]遲坤，付章寧，宋成成，等.高尿酸通過TXNIP/NLRP3通路導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞焦亡[J].中華腎病研究電子雜志，2021，10（2）：81-89.

[12]Zhang XW，Zhou M，An L，et al.Lipophilic Extract and Tanshinone IIA Derived from Salvia miltiorrhiza Attenuate Uric Acid Nephropathy through Suppressing Oxidative Stress-Activated MAPK Pathways[J].Am J Chin Med，2020，48（6）：1455-1473.

[13]Cui D，Liu S，Tang M，et al.Phloretin ameliorates hyperuricemia-induced chronic renal dysfunction through inhibiting NLRP3 inflammasome and uric acid reabsorption[J].Phytomedicine，2020，66：153111.

[14]Lu H，Yao H，Zou R，et al.Galangin Suppresses Renal Inflammation via the Inhibition of NF-κB， PI3K/AKT and NLRP3 in Uric Acid Treated NRK-52E Tubular Epithelial Cells[J].Biomed Res Int，2019，2019：3018357.

[15]Hu Y，Shi Y，Chen H，et al.Blockade of Autophagy Prevents the Progression of Hyperuricemic Nephropathy Through Inhibiting NLRP3 Inflammasome-Mediated Pyroptosis[J].Front Immunol，2022，13：858494.

[16]Chen JH，Yeh WT，Chuang SY，et al.Gender-specific risk factors for incident gout： a prospective cohort study[J].Clin Rheumatol，2012，31（2）：239-245.

[17]Zhang YZ，Sui XL，Xu YP，et al.NLRP3 inflammasome and lipid metabolism analysis based on UPLC-Q-TOF-MS in gouty nephropathy[J].Int J Mol Med，2019，44（1）：172-184.

[18]Chen X，Ge HZ，Lei SS，et al.Dendrobium officinalis six nostrum ameliorates urate under-excretion and protects renal dysfunction in lipid emulsion-induced hyperuricemic rats[J].Biomed Pharmacother，2020，132：110765.

[19]劉寧.高尿酸血癥通過上調(diào)肝臟LPCAT3誘發(fā)脂代謝紊亂的機(jī)制研究[D].合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2021.

[20]Wang R，Yao C，Liu F.Association between Renal Podocalyxin Expression and Renal Dysfunction in Patients with Diabetic Nephropathy： A Single-Center， Retrospective Case-Control Study[J].Biomed Res Int，2020，2020：7350781.

[21]桑苗苗，吳偉斌，高琴，等.高尿酸血癥對大鼠腎小球足細(xì)胞的影響及其機(jī)制研究[J].解剖科學(xué)進(jìn)展，2021，27（6）：718-722.

[22]吳偉斌，張繼強(qiáng)，高琴，等.高尿酸血癥大鼠足細(xì)胞nephrin及desmin蛋白表達(dá)及非布司他干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究[J].臨床腎臟病雜志，2021，21（7）：577-582.

[23]Asakawa S，Shibata S，Morimoto C，et al.Podocyte Injury and Albuminuria in Experimental Hyperuricemic Model Rats[J].Oxid Med Cell Longev，2017，2017：3759153.

[24]Romi MM，Arfian N，Tranggono U，et al.Uric acid causes kidney injury through inducing fibroblast expansion， Endothelin-1 expression， and inflammation[J].BMC Nephrol，2017，18（1）：326.

[25]Zhou Y，F(xiàn)ang L，Jiang L，et al.Uric acid induces renal inflammation via activating tubular NF-κB signaling pathway[J].PLoS One，2012，7（6）：e39738.

[26]Fan S，Zhang P，Wang AY，et al.Hyperuricemia and its related histopathological features on renal biopsy[J].BMC Nephrol，2019，20（1）：95.

[27]Gao X，Suo Y，Zhang M，et al.Angiopoietin-like protein 3 markedly enhanced in the hyperlipidemia related proteinuria[J].Lipids Health Dis，2019，18（1）：116.

[28]Liu B，Zhao L，Yang Q，et al.Hyperuricemia and hypertriglyceridemia indicate tubular atrophy/interstitial fibrosis in patients with IgA nephropathy and membranous nephropathy[J].Int Urol Nephrol，2021，53（11）：2321-2332.

[29]Koishi R，Ando Y，Ono M，et al.Angptl3 regulates lipid metabolism in mice[J].Nat Genet，2002，30（2）：151-157.

[30]Kersten S.Angiopoietin-like 3 in lipoprotein metabolism[J].Nat Rev Endocrinol，2017，13（12）：731-739.

[31]Minicocci I，Tikka A，Poggiogalle E，et al.Effects of angiopoietin-like protein 3 deficiency on postprandial lipid and lipoprotein metabolism[J].J Lipid Res，2016，57（6）：1097-1107.

[32]Saharinen P，Lepp？覿nen VM，Alitalo K.SnapShot： Angiopoietins and Their Functions[J].Cell，2017，171（3）：724-724.e1.

[33]Gao X，Xu H，Liu H，et al.Angiopoietin-like protein 3 regulates the motility and permeability of podocytes by altering nephrin expression in vitro[J].Biochem Biophys Res Commun，2010，399（1）：31-36.

[34]Liu J，Gao X，Zhai Y，et al.A novel role of angiopoietin-like-3 associated with podocyte injury[J].Pediatr Res，2015，77（6）：732-739.

[35]Lin Y，Rao J，Zha XL，et al.Angiopoietin-like 3 induces podocyte F-actin rearrangement through integrin α（V）β3/FAK/PI3K pathway-mediated Rac1 activation[J].Biomed Res Int，2013，2013：135608.

[36]Dai R，Liu H，Han X，et al.Angiopoietin-like-3 knockout protects against glomerulosclerosis in murine adriamycin-induced nephropathy by attenuating podocyte loss[J].BMC Nephrol，2019，20（1）：185.

[37]Morinaga J，Zhao J，Endo M，et al.Association of circulating ANGPTL 3， 4， and 8 levels with medical status in a population undergoing routine medical checkups： A cross-sectional study[J].PLoS One，2018，13（3）：e0193731.

[38]Lv Q，Han X，Ni J，et al.Anti-ANGPTL3-FLD monoclonal antibody treatment ameliorates podocyte lesions through attenuating mitochondrial damage[J].Cell Death Dis，2022，13（10）：867.

[39]Zhong F，Liu S，Li Y，et al.ANGPTL3 impacts proteinuria and hyperlipidemia in primary nephrotic syndrome[J].Lipids Health Dis，2022，21（1）：38.

收稿日期：2023-11-04；修回日期：2024-01-02

編輯/王萌