摘要目的：系統(tǒng)性評價沙庫巴曲纈沙坦治療急性心肌梗死后心力衰竭的療效及安全性。方法：計算機(jī)全面檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、EMbase、the Cochrane Library中沙庫巴曲纈沙坦對比腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）治療急性心肌梗死后心力衰竭的隨機(jī)對照試驗（RCTs）。納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，并對其進(jìn)行數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價后，采用Review Manager 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析，并進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗。結(jié)果：試驗組N末端腦鈉肽前體［SMD＝－2.30，95%CI（－2.77，－1.82），P＜0.05］、左室舒張末期內(nèi)徑［SMD＝－0.70，95%CI（－1.13，－0.28），P＝0.001］、左室收縮末期內(nèi)徑［SMD＝－0.74，95%CI（－1.04，－0.44），P＝0.001］、明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量問卷調(diào)查（MLHFQ）評分［SMD＝－0.29，95%CI（－0.49，－0.09），P＝0.005］、心力衰竭再住院率［OR＝0.38，95%CI（0.26，0.58），P＜0.05］均低于對照組；試驗組左室射血分?jǐn)?shù)［MD＝4.42，95%CI（3.44，5.40），P＜0.05］高于對照組，6 min步行試驗距離［MD＝54.30，95%CI（17.08，91.53），P＝0.004］長于對照組。兩組全因死亡率、心肌梗死再發(fā)生率、低血壓發(fā)生率、高鉀血癥發(fā)生率、腎功能不全發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：現(xiàn)有證據(jù)表明，沙庫巴曲纈沙坦能有效改善急性心肌梗死后心力衰竭病人心功能、生活質(zhì)量，降低再住院率，且未增高低血壓、高鉀血癥及腎功能不全等不良事件發(fā)生率，安全性良好。

關(guān)鍵詞急性心肌梗死；心力衰竭；沙庫巴曲纈沙坦；療效；安全性； Meta分析

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.24.021

急性心肌梗死是由冠狀動脈嚴(yán)重狹窄甚至完全閉塞引起的致命疾病，早期血運重建行經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）能有效恢復(fù)病人冠狀動脈血流，提高生存率［1］。即使行介入治療，開通狹窄冠狀動脈，改善血流灌注，病人動脈粥樣硬化、心臟重構(gòu)仍繼續(xù)進(jìn)展［2］，30%～50%的病人發(fā)生心室重構(gòu)［3］，增加急性心肌梗死后心力衰竭和死亡風(fēng)險。有研究顯示，有癥狀心肌梗死病人發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險是無心肌梗死病人的2.85倍［4］，PCI術(shù)后近25%的急性心肌梗死病人出院后1年內(nèi)可能發(fā)展為心力衰竭，極大增加了死亡風(fēng)險［5］。沙庫巴曲和纈沙坦的鹽復(fù)合物沙庫巴曲纈沙坦是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor enkephalinase inhibitors，ARNI）可同時抑制腦啡肽酶和阻斷血管緊張素受體，具有阻滯血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1）受體和增強利鈉肽系統(tǒng)的雙重作用機(jī)制［6-7］。ARNI對心肌重構(gòu)的影響是積極正面的，在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭中，優(yōu)選ARNI類藥物沙庫巴曲纈沙坦［8］。多數(shù)心力衰竭病人有心肌梗死病史，提示ARNI對這類病人可能有益，考慮心肌梗死后心力衰竭的病人早期使用ARNI，通過改善心臟重構(gòu)而阻斷或延緩心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展。對于急性心肌梗死PCI術(shù)后的病人，該藥臨床研究相對較少。本研究系統(tǒng)性評價沙庫巴曲纈沙坦治療急性心肌梗死后心力衰竭的療效及安全性。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊指南及PRISMA聲明制定檢索策略，檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed、EMbase、the Cochrane Library中關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦治療急性心肌梗死后病人的隨機(jī)對照試驗，檢索時間為從數(shù)據(jù)庫建庫至2020年12月29日，語言限制為英文和中文。英文檢索詞：1）Sacubitril/valsartan OR LCZ696 OR ARNI OR Entresto OR Angiotensin Receptor-Neprilysin inhibitor；2）Myocardial Infarction；1）2）用AND連接。中文檢索詞：1）“沙庫巴曲纈沙坦”“諾欣妥”“血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑”；2）“心肌梗死”；1）2）用AND連接。同時手工檢索獲取文獻(xiàn)中相應(yīng)參考文獻(xiàn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)

年齡≥18歲，臨床確診心肌梗死已行PCI病人，伴或不伴心力衰竭；干預(yù)措施：在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，試驗組加用沙庫巴曲纈沙坦，分別與腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）比較，用法用量不限；有完整的原始數(shù)據(jù)，已經(jīng)發(fā)表的全文文獻(xiàn)；結(jié)局指標(biāo)：至少對結(jié)局指標(biāo)的其中兩項進(jìn)行描述。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；原始研究為非隨機(jī)對照研究、綜述文獻(xiàn)、動物實驗、Meta分析、會議論文、述評、講座和病例報道等；未報道上述指標(biāo)；未經(jīng)發(fā)表的學(xué)位論文；未獲得原文或相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3數(shù)據(jù)提取

數(shù)據(jù)提取由2名研究員獨立進(jìn)行，基線特征包括研究的第一作者、發(fā)表時間、干預(yù)措施、樣本量、用藥和隨訪時間。結(jié)局指標(biāo)包括N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、6 min步行試驗距離（6MWT）、明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量問卷調(diào)查（MLHFQ）評分、全因死亡、心力衰竭再住院、低血壓、腎功能不全及高鉀血癥。2名研究者對數(shù)據(jù)進(jìn)行交叉核對，不一致之處通過討論解決或通過與第3名研究者協(xié)商解決。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評估

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險工具評估RCT的方法學(xué)質(zhì)量，包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性、選擇性報告及其他偏倚。使用RevMan 5.3繪圖描述。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析。需要分析的指標(biāo)為連續(xù)型變量及二分類變量，二分類變量采MH模型計算相對危險度（relative risk，RR），并計算95%置信區(qū)間（95%CI）；連續(xù)變量以Ⅳ法計算標(biāo)準(zhǔn)均方差（standard mean difference，SMD）及95%CI。采用Q統(tǒng)計量檢驗和I2檢驗評價納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性，若異質(zhì)性結(jié)果，I2＞50%，P≤0.1，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；若異質(zhì)性結(jié)果，I2≤50%，P＞0.1，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計量。結(jié)果用森林圖表示。采用漏斗圖和Egger′s檢驗評價發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

通過檢索數(shù)據(jù)庫獲得文獻(xiàn)165篇，通過其他途徑獲取文獻(xiàn)7篇，利用EndNote排除重復(fù)文獻(xiàn)87篇，經(jīng)瀏覽題目、摘要排除53篇，對剩余32篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入19篇文獻(xiàn)［9-27］。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征（見表1）

2.3納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

采用Cochrane風(fēng)險偏倚工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，并以RevMan 5.3繪圖表示，所有文獻(xiàn)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)在文中均有描述。納入的19項試驗中，均未提及分配方案隱藏， 1項試驗［27］由于按照采取的治療方法分組，判定其分配隱藏方法可被預(yù)知；18項［10-27］試驗未提及盲法實施，1項試驗［9］采用雙盲試驗方法。19項試驗［9-27］中無缺失數(shù)據(jù)且不存在選擇性報道結(jié)果的情況。10項試驗［9，12，16，18-20，22，24-26］使用隨機(jī)數(shù)字表方法進(jìn)行隨機(jī)分配；1項試驗［14］使用區(qū)組隨機(jī)法進(jìn)行隨機(jī)分配；1項試驗［27］按照采取的治療方法分配；7項試驗［10，11，13，15，17，21，23］未對隨機(jī)方法做具體描述無法評估風(fēng)險。納入試驗的偏倚風(fēng)險評估情況見圖2、圖3。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1NT-proBNP水平

共14項研究［10，12-15，17-20，22-23，25-27］報道了治療后NT-proBNP水平，各研究間異質(zhì)性結(jié)果為P＜0.000 01，I2＝94%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組治療后NT-proBNP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［SMD＝－2.30，95%CI（－2.77，－1.82），P＜0.05］。詳見圖4。

2.4.2LVEF

共18項研究［9-20，22-27］報道了治療后LVEF，各研究間異質(zhì)性結(jié)果為P＜0.000 01，I2＝91%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組治療后LVEF高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD＝4.42，95%CI（3.44，5.40），P＜0.05］。詳見圖5。

2.4.3LVEDD

共12項研究［9，12-16，18-20，25-27］報道了治療后LVEDD，各研究間異質(zhì)性結(jié)果為P＜0.000 01，I2＝93%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組治療后LVEDD低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［SMD＝－0.70，95%CI（－1.13，－0.28），P＝0.001］。詳見圖6。

2.4.4LVESD

共5項研究［9，16，18，20，27］報道了治療后LVESD，各研究間異質(zhì)性結(jié)果為P＜0.000 01，I2＝66%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組治療后LVESD低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［SMD＝－0.74，95%CI（－1.04，－0.44），P＝0.001］。詳見表2。

2.4.56MWT

4項研究［20，21，24，26］報道了治療后6MWT，各研究間異質(zhì)性結(jié)果為P＜0.1，I2＝95%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組治療后6MWT長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD＝54.30，95%CI（17.08，91.53），P＝0.004］。詳見表2。

2.4.6MLHFQ評分

2項研究［20，21］報道了治療后MLHFQ評分，各研究間異質(zhì)性結(jié)果為P＝0.37，I2＝0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組治療后MLHFQ評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［SMD＝－0.29，95%CI（－0.49，－0.09），P＝0.005］。詳見表2。

2.4.7全因死亡率

3項研究［10，16-17］報道了全因死亡率，各研究間異質(zhì)性結(jié)果為P＝0.96，I2＝0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組病人全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝0.42，95%CI（0.11，1.66），P＝0.22］。詳見表2。

2.4.8心力衰竭再住院率

5項研究［9-12，22］報道了心力衰竭再住院率，各研究間異質(zhì)性結(jié)果為P＝0.64，I2＝0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗組心力衰竭再住院率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝0.38，95%CI（0.26，0.58），P＜0.05］。詳見表2。

2.4.9心肌梗死再發(fā)生率

5項研究［9-10，12，17，26］報道了心肌梗死再發(fā)生率，各研究間異質(zhì)性結(jié)果為P＝0.83，I2＝0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組心肌梗死再發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝0.63，95%CI（0.27，1.49），P＝0.30］。詳見表2。

2.4.10低血壓發(fā)生率

4項研究［10，15，22，26］報道了低血壓發(fā)生率，各研究間異質(zhì)性結(jié)果為P＝0.24，I2＝29%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組低血壓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝1.32，95%CI（0.69，2.52），P＝0.40］。詳見表2。

2.4.11高鉀血癥發(fā)生率

2項研究［10，26］報道了高鉀血癥發(fā)生率，各研究間異質(zhì)性結(jié)果為P＝0.82，I2＝0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組高鉀血癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝0.39，95%CI（0.07，2.06），P＝0.27］。詳見表2。

2.4.12腎功能不全發(fā)生率

2項研究［10，26］報道了腎功能不全發(fā)生率，各研究間異質(zhì)性結(jié)果，P＝0.76，I2＝0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，兩組腎功能不全發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義［OR＝0.51，95%CI（0.16，1.67），P＝0.27］。詳見表2。

2.5發(fā)表偏倚

本研究共納入19項研究，以NT-proBNP、LVEF、LVEDD、6MWT、心力衰竭再住院率繪制漏斗圖，各研究散點并非全部分布在漏斗圖范圍內(nèi)，未均勻分布在兩側(cè)，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性。詳見圖7～圖9。進(jìn)一步行Egger′s檢驗，結(jié)果顯示：NT-proBNP（P＝0.008）、LVEF（P＝0.002）P均＜0.05，提示研究中有較大的可能性存在發(fā)表偏倚；LVEDD、6MWT、心力衰竭再住院率的P值分別為0.063、0.226、0.145，均＞0.05，提示納入的研究無發(fā)表偏倚存在。由于納入統(tǒng)計分析的樣本量有限，導(dǎo)致發(fā)表偏倚評價方法的檢驗效能下降，評價意義有限。

3討論

心肌細(xì)胞丟失是心肌梗死后心臟重構(gòu)和心力衰竭發(fā)生的重要原因，及時有效地恢復(fù)心肌灌注是挽救心肌的最佳策略，關(guān)系到病人的早期生存。即使血管重建成功，部分病人仍可能在心肌梗死后發(fā)生左心室重構(gòu)［28-29］，除初始心肌損傷外，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活是導(dǎo)致心肌梗死后心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要因素。心肌梗死發(fā)生后，心肌細(xì)胞缺血、壞死引起免疫損傷，觸發(fā)炎癥反應(yīng)加重心肌損傷，心排血量減少，產(chǎn)生神經(jīng)體液失衡等系統(tǒng)應(yīng)答，在神經(jīng)體液失衡、細(xì)胞因子表達(dá)、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等作用下細(xì)胞外基質(zhì)損傷，發(fā)生心肌纖維化，導(dǎo)致心室重構(gòu)［30］。心臟壓力和（或）容量負(fù)荷增加，機(jī)械應(yīng)力改變，直接導(dǎo)致一系列病理生理改變，加重心臟重構(gòu)，最終導(dǎo)致心力衰竭。心室重構(gòu)是心肌梗死后心力衰竭發(fā)生的重要病理過程，早期表現(xiàn)為梗死面積擴(kuò)大、心室腔擴(kuò)張及心肌細(xì)胞壞死，晚期表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、凋亡和彌漫性纖維化，是決定急性心肌梗死后心臟事件發(fā)生率和預(yù)后的主要因素［31］。相關(guān)研究表明，逆轉(zhuǎn)重構(gòu)降低心力衰竭病人死亡率達(dá)68%［32］。因此，預(yù)防、減緩或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)以降低心力衰竭與死亡發(fā)生風(fēng)險是心肌梗死后心室重構(gòu)的主要治療目標(biāo)［31］。

沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，可同時抑制腦啡肽酶和阻斷血管緊張素受體［31］。沙庫巴曲進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)過酯酶代謝為活性產(chǎn)物L(fēng)BQ657，可抑制腦啡肽酶活性，減少腦啡肽酶對利鈉肽降解增加利鈉肽濃度，利鈉肽具有誘導(dǎo)血管舒張，促進(jìn)腎臟排鈉、利尿、減容，抑制心臟肥厚及纖維化的作用［7］，提高利鈉肽水平同時增加了血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）水平及腦啡肽酶的其他底物水平（包括內(nèi)皮素、血管加壓素、緩激肽等）。因此，阻斷AngⅡ受體可防止AngⅡ過量的潛在效應(yīng)，而纈沙坦可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，減輕AngⅡ誘導(dǎo)的心肌壞死和纖維化［6］，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激，抑制心肌細(xì)胞凋亡。有研究表明，聯(lián)合使用纈沙坦和LBQ657可進(jìn)一步減輕心肌纖維化及心肌肥大，改善心臟功能［7］。相較于傳統(tǒng)的RAAS抑制劑，ARNI將腦啡肽酶抑制與對ATⅡ受體的阻斷結(jié)合起來，可能對心肌梗死病人左室重構(gòu)和心功能改善帶來進(jìn)一步獲益。

本研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦較ACEI/ARB類藥物能有效改善心肌梗死病人心功能，NT-proBNP、LVESD、LVEDD低于對照組，LVEF高于對照組。一系列實驗動物模型已報告了LCZ696對心室重塑指標(biāo)的積極影響，與單獨使用ACEI相比，ARNI可改善心臟功能、LVEF和心室壁張力，左心室舒張末期內(nèi)徑減小證明了這一點［7，33-36］。沙庫巴曲和纈沙坦可協(xié)同預(yù)防心肌細(xì)胞死亡和改善左心室細(xì)胞外基質(zhì)重塑［37］。本研究結(jié)果提示沙庫巴曲纈沙坦優(yōu)于傳統(tǒng)藥物的抗心室重構(gòu)優(yōu)勢，與PROVE-HF、EVALUATE-HF等研究［38-39］結(jié)果一致。

同時本研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦可有效降低病人MLHFQ評分，延長6MWT，改善癥狀和生活質(zhì)量。與RAAS抑制劑相比，沙庫巴曲纈沙坦可降低心力衰竭再住院發(fā)生，但全因死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能是由于樣本量有限、隨訪時間較短，提示沙庫巴曲纈沙坦可能為心肌梗死病人帶來生存獲益，但能否降低遠(yuǎn)期病死率，需進(jìn)一步研究探討。Ishii等［40］研究顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉可預(yù)防心肌梗死后心臟破裂，對急性心肌梗死心臟具有保護(hù)作用，有助于提高急性心肌梗死后病人生存率，這種有益結(jié)果與巨噬細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的抑制和細(xì)胞外基質(zhì)的降解有關(guān)。

本研究納入接受沙庫巴曲纈沙坦與RAAS抑制劑治療的心肌梗死病人，兩組低血壓及高鉀血癥發(fā)生風(fēng)險比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮到沙庫巴曲纈沙坦在降壓方面已積累了充分證據(jù)，需在臨床應(yīng)用中注意血壓變化。兩組腎功能不全及高鉀血癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。ARNI治療心肌梗死病人的安全性兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，沙庫巴曲纈沙坦可能具有與ACEI和ARB相似的耐受性，提示該藥在心肌梗死病人中應(yīng)用的安全性較好。

本次Meta分析存在以下局限性：1）本研究存在選擇偏倚，且樣本量有限，納入文獻(xiàn)均為單中心研究，尚需多中心研究驗證；2）部分病例隨訪時間較短，心力衰竭再入院等終點事件發(fā)生率及不良事件發(fā)生率獲得的樣本量有限， NT-proBNP和LVEF異質(zhì)性較大，應(yīng)謹(jǐn)慎地解釋；3）納入的18項研究對象為中國人，可能存在種族差異；4）檢索時雖未設(shè)置語言限制，但檢索詞為中文及英文，因此可能遺漏其他語種發(fā)表的文獻(xiàn)；5）未限制對照組用藥類型及劑量，ACEI和ARB類型和劑量在每項納入研究中是可變的，可能存在用藥方案不同引起的異質(zhì)性。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦可有效改善心肌梗死病人心功能，與傳統(tǒng)ACEI/ARB類藥物相比，顯示出抗心室重構(gòu)的優(yōu)勢，可延緩心力衰竭發(fā)展，降低不良事件發(fā)生，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后等臨床獲益，且安全性良好。

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（收稿日期：2022-05-02）

（本文編輯王麗）