摘要“毒損腦絡(luò)”理論是阿爾茨海默病的重要病機(jī)之一，指的是痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物在體內(nèi)蘊(yùn)久成毒，會(huì)損傷腦絡(luò)的一種致病機(jī)制。β淀粉樣蛋白（Aβ）作為阿爾茨海默病的經(jīng)典病理標(biāo)志物之一，被認(rèn)為屬于“內(nèi)生毒邪”范疇。本研究基于相關(guān)研究者以及本課題組前期研究工作的積累，傳承并發(fā)展了“毒損腦絡(luò)”理論，提出：除Aβ以外，過(guò)量的自由基、炎性因子、興奮性氨基酸以及異常磷酸化的Tau蛋白也可歸為阿爾茨海默病的“內(nèi)生毒邪”范疇，而異常代謝的金屬離子是誘導(dǎo)這些“內(nèi)生毒邪”產(chǎn)生的關(guān)鍵因素。此外，基于中醫(yī)“毒損腦絡(luò)”理論、現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)以及配位化學(xué)等學(xué)科知識(shí)的交叉與融合，闡述了大黃蒽醌類(lèi)單體可能通過(guò)配位病人體內(nèi)過(guò)量的金屬離子來(lái)減少“內(nèi)生毒邪”的產(chǎn)生，從而治療阿爾茨海默病的機(jī)制，為深入研究阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制及治療策略提供新思路。

關(guān)鍵詞阿爾茨海默病；毒損腦絡(luò)；配位化學(xué)；大黃蒽醌；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.24.033

阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，其臨床主要特征表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶能力下降、情感語(yǔ)言障礙、自理能力喪失等。截至2020年，我國(guó)60歲及以上人群中的AD病人約為983萬(wàn)例［1］，預(yù)計(jì)到2050年，患病人數(shù)將攀升至3 003萬(wàn)［2］，這將給我國(guó)經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。雖然目前尚缺乏治療AD的有效藥物，但是，中藥以其多靶點(diǎn)、多途徑、治未病等特點(diǎn)，在治療AD方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和巨大潛力。

1“毒損腦絡(luò)”論治AD的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

中醫(yī)學(xué)中并無(wú)AD這一病名，一般將其歸于“癡呆”范疇。歷代醫(yī)家多以年老體衰、情志失調(diào)和久病虛耗為病因，同時(shí)強(qiáng)調(diào)心腎虧虛、痰濁、瘀血在癡呆發(fā)病中的作用。王永炎院士在多年臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上提出了“毒損腦絡(luò)”理論，認(rèn)為“毒損腦絡(luò)”是AD發(fā)生發(fā)展的核心，貫穿病理演變的整個(gè)過(guò)程［3］。

毒，又稱(chēng)毒氣、毒邪，其含義較廣，凡惡物皆可稱(chēng)毒?！岸緭p腦絡(luò)”中的毒屬于內(nèi)生毒邪，系臟腑功能和氣血運(yùn)行失常，致使體內(nèi)的生理或病理產(chǎn)物不能及時(shí)排出，蘊(yùn)積過(guò)多而成［4］。AD病人大多為腎精虧虛日久之人，其氣漸衰，氣化無(wú)權(quán)，則水濕停聚，痰濁內(nèi)生；血行無(wú)力，脈道艱澀，則致瘀血內(nèi)停。痰濁瘀血蘊(yùn)積日久，化生為毒，損傷腦絡(luò)，阻礙氣血運(yùn)行，導(dǎo)致神機(jī)失用，引發(fā)AD。

痰，水液代謝障礙引起的病理產(chǎn)物，與癡呆的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)?！兜は姆ā酚醒裕骸敖⊥删穸躺僬叨啵嘤刑嫡??！鼻宕t(yī)家陳士鐸進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了痰與癡呆之間的關(guān)系，認(rèn)為“癡呆多責(zé)于痰”，“痰勢(shì)最盛，呆氣最深”，并指出“治呆無(wú)奇法，治痰即治呆也”。《醫(yī)林繩墨》中也有“若癡若愚，健忘而不知事體者，宜以開(kāi)導(dǎo)其痰”的記載。痰在體內(nèi)蘊(yùn)久化熱成毒，即為痰毒。痰毒一旦形成，易損傷臟腑，上阻腦絡(luò)，導(dǎo)致舌苔厚膩、懶言流涎、頭身困重、納呆氣短等一系列痰濁致病之表現(xiàn)。

瘀，積血也。瘀血作為五臟功能失調(diào)的病理產(chǎn)物，也是癡呆的病因之一?！秱s病論》有言：“其人喜忘者，必有蓄血?！鼻宕t(yī)唐宗海所著的《血證論》中也有“凡心有瘀血，亦令健忘”的記載。瘀血化毒，分為兩種途徑：其一為瘀血郁久不化，化生為毒；其二為瘀血阻滯脈絡(luò)，臟腑運(yùn)化不利，日久內(nèi)生為毒［5］。瘀毒阻滯經(jīng)絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢，無(wú)法上達(dá)清竅，致使腦髓失養(yǎng)，神機(jī)失用，使病人出現(xiàn)善忘、呆滯、智能減退等癥狀。

痰濁與瘀血之間可以相互影響，更助毒勢(shì)。因?yàn)樘禎嵩从诮蛞?，瘀血本是血液，而津液與血液均來(lái)源于水谷精微，所以痰濁和瘀血可以相互滋生。痰濁隨氣機(jī)升降出入全身各處，阻礙臟腑氣機(jī)，導(dǎo)致瘀血內(nèi)生；瘀血停積不行，則會(huì)阻礙津液的輸布代謝，使其凝為痰濁。痰濁瘀血相互搏結(jié)，分別腐化為痰毒、瘀毒，滯結(jié)絡(luò)脈，損傷臟腑，造成不可逆轉(zhuǎn)的損傷。

可見(jiàn)，痰毒、瘀毒是痰濁、瘀血更為劇烈的形式［6］，其致病力大大增強(qiáng)。毒邪一旦形成，極易損傷絡(luò)脈，而腦絡(luò)是脈絡(luò)的一部分，氣血最盛，所以最容易受到毒邪侵害。腦絡(luò)受損，氣血滲灌失常，不能上充于腦，腦神失養(yǎng)，則神機(jī)失用，導(dǎo)致AD的發(fā)生。

2融合中醫(yī)“毒損腦絡(luò)”理論和現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)探討AD

現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)對(duì)AD病理機(jī)制的研究為中醫(yī)“毒損腦絡(luò)”理論提供了大量的科學(xué)依據(jù)。AD的病理機(jī)制尚不完全清楚，存在多種假說(shuō)，包括β淀粉樣蛋白（Aβ）級(jí)聯(lián)假說(shuō)、氧化應(yīng)激與自由基損傷假說(shuō)、炎癥機(jī)制假說(shuō)、興奮性氨基酸毒性假說(shuō)、Tau蛋白磷酸化假說(shuō)、金屬離子代謝異常假說(shuō)等。

一直以來(lái)，Aβ級(jí)聯(lián)假說(shuō)被認(rèn)為是AD發(fā)病機(jī)制的一種主流假說(shuō)。蘇芮等［7］認(rèn)為Aβ作為AD的病理核心，可以被看作是人體腎精虧虛，臟腑功能紊亂產(chǎn)生的痰濁瘀血，屬于“內(nèi)生毒邪”范疇。此外，劉曉慧等［8］也認(rèn)為Aβ是導(dǎo)致AD發(fā)生發(fā)展的“毒”?；凇岸緭p腦絡(luò)”理論以及文獻(xiàn)調(diào)研，本課題組也認(rèn)為Aβ是AD的“內(nèi)生毒邪”之一。一方面，Aβ可以通過(guò)促進(jìn)Tau蛋白的磷酸化及擴(kuò)散，進(jìn)而加劇Tau的毒性［9］；另一方面，Aβ還能誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化，同時(shí)促進(jìn)促炎細(xì)胞因子和活性氧（reactive oxygen species，ROS）等生成，誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷，最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和死亡；再一方面，Aβ也能通過(guò)收縮毛細(xì)血管［10］、誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞黏附在毛細(xì)血管段阻礙血流［11］，導(dǎo)致微循環(huán)瘀滯。

由于人體在AD發(fā)病過(guò)程中所產(chǎn)生的病理產(chǎn)物不但包括Aβ，還包括自由基、炎性因子、興奮性氨基酸以及異常磷酸化的Tau蛋白等，因此，基于AD相關(guān)研究以及本課題組前期研究工作的積累，認(rèn)為除Aβ以外，上述過(guò)量的自由基、炎性因子、興奮性氨基酸以及異常磷酸化的Tau蛋白等物質(zhì)也可歸為AD“內(nèi)生毒邪”的范疇。理論依據(jù)如下。

自由基的過(guò)量生成是AD的重要病理機(jī)制之一。自由基濃度升高，一方面會(huì)攻擊生物膜和生物大分子，引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、RNA和DNA的過(guò)氧化，線粒體功能紊亂，細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)損傷，誘發(fā)細(xì)胞凋亡［12］；另一方面，會(huì)增加血管內(nèi)皮的通透性，促進(jìn)白細(xì)胞的黏附，造成腦供血減少和腦實(shí)質(zhì)微血管完整性破壞［13］。因此，過(guò)量的自由基也可被看作是AD的“內(nèi)生毒邪”之一。

炎癥反應(yīng)在AD生理病理過(guò)程中起著重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞作為神經(jīng)炎癥反應(yīng)的主要參與者，在AD早期具有清除Aβ的保護(hù)作用［14］。然而，長(zhǎng)期暴露于促炎介質(zhì)和Aβ中，可能會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的持續(xù)激活，促進(jìn)白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-1α（interleukin-1α，IL-1α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性因子的分泌，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和細(xì)胞功能障礙［15］。溫國(guó)輝等［16］研究顯示，AD病人的認(rèn)知功能障礙程度與其血清中IL-6等促炎癥因子水平呈正相關(guān)。IL-1α、IL-1β在AD發(fā)病中的作用包括誘導(dǎo)Aβ表達(dá)及沉積、Tau蛋白磷酸化、膽堿酯酶功能紊亂等［17］。高濃度TNF-α具有毒性作用，其機(jī)制是激活小膠質(zhì)細(xì)胞自分泌谷氨酸（glutamic acid，Glu），導(dǎo)致神經(jīng)元損傷［18］。因此，過(guò)量的IL-6、IL-1α、IL-1β、TNF-α等炎性因子也可被看作是AD的“內(nèi)生毒邪”。

興奮性神經(jīng)毒性與AD之間的關(guān)系已被廣泛認(rèn)可。Glu是大腦中最豐富的興奮性氨基酸，與學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)、發(fā)育等密切相關(guān)。細(xì)胞外過(guò)量的Glu會(huì)導(dǎo)致親離子型谷氨酸受體（ionotropic glutamate receptor，iGluR）過(guò)度激活，大量Ca2＋內(nèi)流，致使神經(jīng)元內(nèi)鈣超載，進(jìn)而引發(fā)ROS生成，線粒體通透性改變，最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡或壞死［19］。因此，過(guò)量的興奮性氨基酸也可被看作是AD的“內(nèi)生毒邪”之一。

Tau蛋白是微管結(jié)合蛋白中的一種支架蛋白，具有促進(jìn)微管形成、維持微管穩(wěn)定以及誘導(dǎo)微管成束的作用。高度磷酸化的Tau蛋白可以影響微管形成，造成細(xì)胞骨架破壞［20］，還可以導(dǎo)致Tau蛋白異常自聚集，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，損傷神經(jīng)細(xì)胞［21］。因此，異常磷酸化的Tau蛋白也可被看作是AD的“內(nèi)生毒邪”之一。

綜上，過(guò)量的Aβ、自由基、炎性因子、興奮性氨基酸以及異常磷酸化的Tau蛋白，均可被看作是AD中的“內(nèi)生毒邪”。它們既可以相互影響，加速AD的病理進(jìn)程，又可以直接破壞腦內(nèi)神經(jīng)元、血管等結(jié)構(gòu)，造成大腦功能的損害。

需要重點(diǎn)指出的是，金屬離子，尤其是銅、鐵、鋁等金屬離子的代謝紊亂與AD的各病理假說(shuō)之間存在直接或間接關(guān)聯(lián)。銅離子可以通過(guò)促進(jìn)Aβ的生成以及抑制Aβ向腦組織外的轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)促進(jìn)Aβ的積累［22-23］，還能與Aβ形成Aβ-Cu復(fù)合物，進(jìn)而加速Aβ的聚集［24］。而且，Cu2＋具有一定的氧化活性，如反應(yīng)式（1）、（2）、（3）所示，Cu2＋和Aβ結(jié)合后被還原成Cu＋，然后通過(guò)Fenton反應(yīng)和Haber-Weiss反應(yīng)生成高毒性的羥基自由基（OH·），最終導(dǎo)致神經(jīng)元的氧化損傷［25］。另外，銅離子還參與Tau蛋白的聚集過(guò)程［26］，并且能提高IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎因子［27］和Glu的含量［28］。鐵是人體含量最高的微量元素，人體內(nèi)超載的鐵離子對(duì)神經(jīng)元的損傷機(jī)制與銅離子類(lèi)似。鐵離子能誘導(dǎo)Aβ聚集［29］和Tau蛋白磷酸化［30］，也能參與Fenton反應(yīng)和Haber-Weiss反應(yīng)［反應(yīng)式（4）、（5）］，產(chǎn)生大量ROS，引起機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的腦損傷［31］。鋁離子也具有強(qiáng)神經(jīng)毒性，除了可以促進(jìn)Aβ42聚集形成富含β-折疊結(jié)構(gòu)的聚集體外［32］，還可以與超氧陰離子自由基（O2－·）反應(yīng)生成鋁超氧化物半還原態(tài)自由基（AlO22＋·）［反應(yīng)式（6）］，AlO22＋可以將Fe3＋還原為Fe2＋［反應(yīng)式（7）］，進(jìn)而通過(guò)Fenton反應(yīng)和Haber-Weiss反應(yīng)加重氧化應(yīng)激損傷［33-35］。

綜上，人體內(nèi)過(guò)量的銅、鐵、鋁等金屬離子可通過(guò)影響Aβ的生成、聚集與轉(zhuǎn)運(yùn)，Tau蛋白的磷酸化，以及促進(jìn)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)與神經(jīng)遞質(zhì)紊亂等過(guò)程，不同程度地參與AD的病理進(jìn)程。因此，除去體內(nèi)過(guò)量的金屬離子以減少“內(nèi)生毒邪”的產(chǎn)生，可作為治療AD的重要策略之一。

3融合中醫(yī)“毒損腦絡(luò)”理論、現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)以及配位化學(xué)探討AD

臨床研究顯示，大黃單方或復(fù)方［36］在治療AD等腦功能障礙疾病方面均有顯著療效。目前對(duì)大黃有效成分的藥理作用研究主要集中在大黃蒽醌類(lèi)單體，主要包括大黃素、大黃酚、蘆薈大黃素、大黃素甲醚及大黃酸，其分子結(jié)構(gòu)如圖1所示。大黃蒽醌類(lèi)單體均具有1，8位羥基和9位羰基，完整的大π鍵共軛體系，強(qiáng)配位氧原子與合適的空間構(gòu)型，可作為金屬離子良好的配體。趙芳等［37］首次合成了大黃酸-Cu2＋配合物并對(duì)其進(jìn)行了表征。向暉［38］優(yōu)化了工藝并合成了大黃酸-Fe2＋、大黃酸-Fe3＋配合物。此外，潘曉麗［39］以大黃素、蘆薈大黃素為配體，通過(guò)配位反應(yīng)與Cu2＋、Fe2＋、Fe3＋等金屬離子合成了配合物。藥理藥效方面，本課題組已證實(shí)，大黃素、大黃酚、蘆薈大黃素均能改善鋁誘導(dǎo)AD動(dòng)物的認(rèn)知缺陷［40-42］；蘆薈大黃素可抑制并逆轉(zhuǎn)鋁誘導(dǎo)的Aβ42聚集，清除DPPH自由基、超氧陰離子自由基、羥基自由基，抑制TNF-α、IL-6、IL-1α、IL-1β等炎性因子的生成以及興奮性氨基酸Glu的過(guò)量表達(dá)，同時(shí)降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦組織及血清中的鋁含量，證明了蘆薈大黃素可能是通過(guò)降低體內(nèi)鋁含量來(lái)減少“內(nèi)生毒邪”的產(chǎn)生，從而具有治療AD的功效［41-42］。

4小結(jié)與展望

“毒損腦絡(luò)”理論起源于中醫(yī)對(duì)中風(fēng)的解讀，后逐漸被用于闡釋AD的病因病機(jī)。該理論認(rèn)為，痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物在體內(nèi)蘊(yùn)積日久，化生為毒邪，損傷腦絡(luò)，引起健忘癡呆等癥狀，是引發(fā)或加重AD的關(guān)鍵。本課題組基于“毒損腦絡(luò)”理論以及現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的研究結(jié)果，認(rèn)為除Aβ以外，過(guò)量的自由基、炎性因子、興奮性氨基酸以及異常磷酸化的Tau蛋白，也可歸為中醫(yī)的“內(nèi)生毒邪”范疇。此外，通過(guò)融合中醫(yī)“毒損腦絡(luò)”理論、現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)以及配位化學(xué)的理論知識(shí)，本課題組建議論治AD不僅要關(guān)注“內(nèi)生毒邪”，更要注重消除誘導(dǎo)“內(nèi)生毒邪” 產(chǎn)生的關(guān)鍵因素。大黃蒽醌類(lèi)單體因其具有配位Al3＋、Fe3＋/Fe2＋、Cu2＋等金屬離子的能力，可以通過(guò)配位AD病人體內(nèi)過(guò)量的金屬離子來(lái)減少“內(nèi)生毒邪”的產(chǎn)生，這將為中、西醫(yī)結(jié)合治療AD提供重要思路。

由于AD中后期病人的腦實(shí)質(zhì)已經(jīng)發(fā)生難以逆轉(zhuǎn)的器質(zhì)性改變，使用藥物干預(yù)已難以發(fā)揮應(yīng)有的療效，因此，應(yīng)該在AD的發(fā)病初期進(jìn)行干預(yù)治療。中藥以其多靶點(diǎn)、多途徑、治未病等特點(diǎn)，必將在治療AD方面發(fā)揮出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)和巨大潛力。

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（收稿日期：2023-08-05）

（本文編輯王麗）