摘 要 目的：觀察黃連阿膠湯加減辨治炎癥性腸病伴失眠的效果。方法：將60例炎癥性腸病伴失眠患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，各30例。對照組給予常規(guī)西藥治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予黃連阿膠湯加減方口服，連續(xù)治療8周。對比兩組的總有效率、改良Mayo評分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評分、腸道菌群和血清中相關(guān)因子水平。結(jié)果：觀察組的有效率和雙歧桿菌、乳桿菌、血清中5-羥色胺、胰島素樣生長因子-1、轉(zhuǎn)化生長因子-b1水平高于對照組；改良Mayo、PSQI評分和大腸桿菌、白介素-21水平低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：黃連阿膠湯加減可有效改善炎癥性腸病伴失眠患者的臨床癥狀，提高睡眠質(zhì)量，改善腸道菌群。

關(guān)鍵詞 黃連阿膠湯 炎癥性腸病 失眠 腸黏膜保護(hù)

中圖分類號：R289.5； R574 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B 文章編號：1006-1533（2024）23-0050-05

引用本文 彭櫟帆， 袁鵬飛， 高爽， 等. 基于“心與小腸相表里”觀察黃連阿膠湯加減辨治炎癥性腸病伴失眠的效果[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（23）： 50-54.

Observation on the effect of modified Huanglian Ejiao decoction in the treatment of inflammatory bowel disease with insomnia based on the theory of “heart and small intestine are internally-related”

PENG Lifan， YUAN Pengfei， GAO Shuang， FU Wenhong

（Department of Anorectology， Kunming Hospital of Traditional Chinese Medicine， Kunming 650000， China）

ABSTRACT Objective： To observe the effect of modified Huanglian Ejiao decoction in the treatment of inflammatory bowel disease accompanied by insomnia. Methods： Sixty patients with inflammatory bowel disease and insomnia were randomly divided into a control group and an observation group， with 30 patients each. Both groups received conventional Western medicine treatment， while the observation group was additionally given modified Huanglian Ejiao decoction for oral administration over 8 consecutive weeks. The total effective rate， modified Mayo score， Pittsburgh sleep quality index （PSQI） score， intestinal microbiota， and serum levels of related factors were compared between the two groups. Results： The effective rate， levels of Bifidobacterium， Lactobacillus， 5-hydroxytryptamine， insulin-like growth factor 1， and transforming growth factor b1 were higher， and the modified Mayo score， PSQI score， levels of Escherichia coli， and interleukin 21 were lower in the observation group compared to the control group （P<0.05）. Conclusion： Modified Huanglian Ejiao decoction can effectively improve clinical symptoms， enhance sleep quality， and modulate intestinal microbiota in patients with inflammatory bowel disease accompanied by insomnia.

KEY WORDS Huanglian Ejiao decoction； inflammatory bowel disease； insomnia； intestinal mucosal protection

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease， IBD）是臨床常見的消化系統(tǒng)慢性非特異性炎癥性疾病，包括克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎，患者以腹瀉、腹痛、黏液膿血便等癥狀多見，病情好反復(fù)，根治困難，且長期的慢性炎癥刺激易增加致癌的風(fēng)險，加重社會負(fù)擔(dān)。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，IBD的發(fā)生率呈顯著上升的趨勢，其中患者故意自殘、抑郁、焦慮和失眠的發(fā)生率較高[1]，大部分患者受病情困擾，心理負(fù)擔(dān)加重，易引起失眠，而長期睡眠不足又會致IBD患者出現(xiàn)腹痛、疲勞之象，形成惡性循環(huán)[2]。因此，IBD患者在接受治療時，應(yīng)提高對睡眠情況的重視。積極探究有效的方案防治失眠對于改善IBD預(yù)后至關(guān)重要，是近年來臨床探究的熱點。現(xiàn)階段，西醫(yī)臨床尚無特效療法，往往給予激素、免疫抑制劑聯(lián)合鎮(zhèn)靜安眠等藥物治療，旨在緩解癥狀、促進(jìn)黏膜愈合、改善睡眠，但藥物不良反應(yīng)、停藥反跳、藥物依賴等問題突出，效果仍有可提升的空間[3]。近年來，中醫(yī)藥被證實在緩解IBD臨床癥狀、腸道黏膜保護(hù)、睡眠改善、降低復(fù)發(fā)率等方面具有明顯的優(yōu)勢，備受關(guān)注。IBD伴失眠作為一種典型的身心疾病，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心主神明，為君主之官，在情志調(diào)控中發(fā)揮主導(dǎo)作用。而心與小腸在生理上相互配合，在經(jīng)絡(luò)上相互聯(lián)系，病理上相互影響，即“心與小腸相表里”。從病機(jī)來看，IBD伴失眠多是濕熱日久傷陰，擾亂心神，水火失濟(jì)，心火下移小腸，迫膿血出腸道而發(fā)。本文基于“心與小腸相表里”理論，結(jié)合病機(jī)特點，探討黃連阿膠湯加減辨治IBD伴失眠的效果，以期為臨床診療提供新思路，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月—2023年1月收治的IBD伴失眠患者60例為研究對象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組。對照組患者30例，男16例，女14例；年齡23～60歲，平均年齡（43.15±4.21）歲；IBD平均病程（2.53±0.26）年；失眠平均病程（8.25±1.73）月；平均BMI（21.74±1.36）kg/m2；疾病類型：潰瘍性結(jié)腸炎19例，克羅恩病11例；病變位置：乙狀結(jié)腸6例，全結(jié)腸13例，左半結(jié)腸11例。觀察組患者30例，男18例，女12例；年齡25～60歲，平均年齡（42.78±4.10）歲；IBD平均病程（2.61±0.23）年；失眠平均病程（8.16±1.54）月；平均BMI（21.65±1.40）kg/m2；疾病類型：潰瘍性結(jié)腸炎20例，克羅恩病10例；病變位置：乙狀結(jié)腸5例，全結(jié)腸15例，左半結(jié)腸10例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～60歲；②符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》[4]、《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]中的IBD伴失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)；③符合《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南：中醫(yī)病證部分》中陰虛火旺證不寐的辨證標(biāo)準(zhǔn)，患者多見夜寐欠佳，入睡困難，多夢，心煩，心悸，咽干，頭暈耳鳴，盜汗，腰膝酸軟，燥熱，舌紅，苔少，脈細(xì)數(shù)；④患者依從性良好，可配合相關(guān)檢查診治；⑤簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)直腸惡性腫瘤、既往腸道手術(shù)史者；②腸息肉、腸結(jié)核、放射性腸炎、缺血性腸炎者；③妊娠、哺乳期女性；④合并肝腎功能不全、免疫系統(tǒng)疾患、其他感染性疾病者；⑤藥物等其他因素導(dǎo)致的失眠者；⑥近4周有免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、菌群治療或相關(guān)影響睡眠類藥物治療者；⑦藥物禁忌證者。

1.3 方法

對照組給予常規(guī)西藥治療，口服醋酸潑尼松片（廣東南國藥業(yè)有限公司，規(guī)格：5 mg，100片/瓶），20 mg/次，2次/d；睡前口服艾司唑侖片（華中藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：1 mg，30片/盒），每晚2 mg，連續(xù)服藥8周。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予黃連阿膠湯加減方口服，處方如下：酒黃芩12 g，黃連8 g，炒白芍30 g，阿膠15 g，仙鶴草15 g，茜草12 g，炒山藥15 g，白芨5 g，烏梅炭15 g，五倍子4 g，生龍牡30 g，酸棗仁15 g，雞子黃2枚，甘草6 g。隨癥加減，乏力甚者，加入太子參12 g、炒白術(shù)15 g；心煩甚者，加入郁金15 g；噯氣甚者，加入海螵蛸10 g。1劑/d，水煎服，連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)

①治療前、治療8周后通過改良Mayo評分系統(tǒng)從內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)、排便次數(shù)、便血、醫(yī)師總體評價等4個方面以0～3分評價患者的腸病病情，總分0～12分，評分越高，疾病活動度越高，病情越嚴(yán)重；②治療前后采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index， PSQI）對睡眠效率、日間功能障礙、睡眠時間、入睡時間、睡眠障礙、睡眠質(zhì)量、催眠藥物等7個方面給予0～3分評價，總分0～21分，得分越低，睡眠質(zhì)量越好；③治療前后采用腸鏡測定腸內(nèi)容物中雙歧桿菌、乳桿菌、大腸桿菌的分布情況；④治療前后用酶聯(lián)免疫吸附法檢測神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine， 5-HT）、腸黏膜修復(fù)相關(guān)因子胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1， IGF-1）及免疫失衡相關(guān)炎癥因子白介素-21（interleukin 21， IL-21）、轉(zhuǎn)化生長因子-b1（transforming growth factor beta 1， TGF-b1）水平。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

顯效：睡眠時間延長至少2 h，總睡眠時間超過5 h，50%

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 療效

觀察組的總有效率為90.00%，高于對照組的66.67%（表1，P<0.05）。

2.2 改良Mayo評分、PSQI評分

治療后，兩組改良Mayo評分、PSQI評分均低于治療前，且觀察組低于對照組（表2，P<0.05）。

2.3 腸道菌群

治療后，觀察組雙歧桿菌、乳桿菌多于治療前與對照組，大腸桿菌少于治療前與對照組（表3，P<0.05）。

2.4 血清中神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、腸黏膜修復(fù)相關(guān)因子IGF-1水平

治療后，觀察組血清中5-HT、IGF-1水平高于治療前和對照組（表4，P<0.05）。

2.5 血清中免疫失衡相關(guān)炎癥因子水平

治療后，觀察組血清中IL-21水平低于治療前與對照組，TGF-b1水平高于治療前與對照組（表5，P<0.05）。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，IBD伴失眠屬“痢疾”“泄瀉”合并“不寐”等范疇，臨床上多見患者受病情持續(xù)反復(fù)發(fā)生的影響致精神欠佳，心神失養(yǎng)，加之濕熱日久，火盛傷陰，心陰受損，上擾心神，下煎腎陰，心腎不交，又心合小腸，故心火可下移小腸，致諸癥叢生[6]。可見，該病病機(jī)總屬陰陽失交，治宜從“心與小腸相表里”著眼，以滋陰清火為要。黃連阿膠湯載于《傷寒論》，主治少陰熱化，功專滋陰清熱、交通水火。本文所用黃連阿膠湯加減方中黃芩、黃連清熱燥濕、瀉心火而堅陰；白芍?jǐn)筷庰B(yǎng)血；阿膠滋養(yǎng)腎陰；仙鶴草益氣止血；茜草主涼血化瘀、通經(jīng)止血；炒山藥健脾止瀉；白芨收斂止血、消腫生?。粸趺诽课端崾諗?，與黃連、黃芩配伍酸苦泄熱，又可收濕止血；五倍子亦為酸澀之品，可斂肺澀腸，固精止血；生龍牡、酸棗仁主安神助眠；雞子黃為血肉有情之品，可發(fā)揮補(bǔ)腎養(yǎng)心之功；甘草可調(diào)和諸藥，與白芍配伍可緩急止痛。全方藥證相應(yīng)，共奏交通心腎、養(yǎng)血安神、滋陰清熱之功，使腸熱祛、心火清、諸癥得解。本研究結(jié)果顯示，與常規(guī)應(yīng)用西藥口服相比，加用黃連阿膠湯加減方辨治的患者總有效率更高，改良Mayo評分、PSQI評分降低更明顯，這說明加用黃連阿膠湯加減方可提高臨床治療效果，尤其在控制腸病病情、緩解癥狀、提高睡眠質(zhì)量等方面更具優(yōu)勢。從發(fā)病原因之一的腸道菌群紊亂情況來看，加用黃連阿膠湯加減方對于腸道菌群的改善效果更明顯，大腸桿菌明顯減少，雙歧桿菌、乳桿菌明顯增多，說明加用黃連阿膠湯加減方具有更好地促進(jìn)腸道菌群失衡的恢復(fù)，維持腸道微生物群的穩(wěn)態(tài)及多樣性，從而更利于保障黏膜屏障完整性，減輕腸道黏膜病變。有研究發(fā)現(xiàn)，黃連阿膠湯各組分有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用[7]，與本研究結(jié)果一致。

5-HT作為重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，也是精神心理因素致病中重要的腦腸肽，可與腸道菌群相互調(diào)節(jié)，影響腸道動力，參與腸道炎癥反應(yīng)，與IBD伴失眠的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[8]。本研究進(jìn)一步分析藥物效果發(fā)現(xiàn)，加用黃連阿膠湯加減方更利于促進(jìn)5-HT的分泌，可以推斷，加用黃連阿膠湯加減方可能通過調(diào)節(jié)血清中5-HT水平而改善胃腸功能、糾正睡眠晝夜節(jié)律紊亂，從而達(dá)到改善IBD伴失眠預(yù)后的效果。有研究發(fā)現(xiàn)，黃連阿膠湯可通過增加血清5-HT含量以改善失眠[9]，與本研究結(jié)果一致。另有相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，IBD發(fā)生后，腸道黏膜的免疫系統(tǒng)失控，誘發(fā)嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，損害腸黏膜，在UC的發(fā)病機(jī)制中占核心地位。可見，免疫失衡是其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，與之相關(guān)的穩(wěn)定輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T helper 17 cells/regulatory T cells， Th17/Treg）的平衡是極具潛力的治療靶點。Th17和Treg同源于CD4+ T細(xì)胞，前者可分泌IL-21等炎癥因子，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞聚集，破壞腸黏膜的屏障；后者可分泌TGF-b1等抗炎因子，抑制炎癥反應(yīng)，維持免疫耐受和平衡。本研究深入分析發(fā)現(xiàn)，加用黃連阿膠湯加減方在降低血清中IL-21水平、升高TGF-b1水平方面效果更明顯，且可促進(jìn)腸黏膜組織修復(fù)的IGF-1水平升高更明顯，推斷其可能通過調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡而發(fā)揮對腸病的治療作用，從而實現(xiàn)更好地促進(jìn)腸黏膜修復(fù)的效果，加快康復(fù)進(jìn)程。考慮原因也可能與藥物的藥理作用有關(guān)，如黃連總生物堿、黃芩苷等有效成分能夠降低炎性因子水平，緩解腸組織炎癥損傷，促進(jìn)結(jié)腸黏膜修復(fù)；阿膠、雞子黃均有良好的免疫調(diào)節(jié)活性[10]。

綜上所述，“心與小腸相表里”以黃連阿膠湯加減辨治IBD伴失眠在緩解臨床癥狀、提高睡眠質(zhì)量等方面效果理想，具有良好的糾正睡眠晝夜節(jié)律紊亂及腸黏膜保護(hù)效果。

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