戎蘭

摘要 炎癥性腸病具有慢性發(fā)展、反復發(fā)作的特點，可導致腸道黏膜損傷、功能異常以及出血和穿孔等并發(fā)癥，治療目標是達到和維持疾病的“深度”緩解，從而改善疾病的長期自然病程。本文主要介紹目前在炎癥性腸病治療中免疫抑制劑的適當選用及其副作用，為臨床合理、安全地選用免疫抑制劑治療炎癥性腸病提供參考。

關鍵詞 免疫抑制劑 炎癥性腸病 克羅恩病 潰瘍性結腸炎

中圖分類號：R979.5； R574.62

文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533（2016）01-0011-05

炎癥性腸病是一種特發(fā)性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，具有慢性發(fā)展、反復發(fā)作的特點，在我國的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。炎癥性腸病目前尚無有根治作用的藥物，且其需要長期使用藥物治療。近20年來，免疫抑制劑已開始廣泛用于炎癥性腸病治療，可對疾病的自然病程產牛積極和重要的影響。

免疫抑制劑是一組能抑制淋巴細胞增殖和活化的藥物，能減少機體免疫反應。用于炎癥性腸病治療的免疫抑制劑種類眾多，如抗代謝藥硫唑嘌呤（azathiorine）、巰嘌呤（mecraptopurrne）和甲氨蝶呤（methotrexate），微生物代謝產物環(huán)孢素A （cyclosporin A）和他克莫司（tacrolimns），以及其他作用機制的藥物沙利度胺（thalidomide）、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）和霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）等。本文介紹這些藥物在炎癥性腸病治療中的應用。

1 巰嘌呤類藥物

硫唑嘌呤是巰嘌呤的前體藥物，可在人體內迅速轉化為巰嘌呤。巰嘌呤類藥物是最早用于炎癥性腸病治療的藥物，迄今已有大量的隨機、對照臨床試驗和薈萃分析結果證實其治療有助于炎癥性腸病的誘導和維持緩解。

硫唑嘌呤和巰嘌呤的最佳治療劑量分別是2-2.5和1-1.5mg/（kg.d），但因這兩藥用藥3個月后才能達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，故不適用于疾病急性期治療，也不能單藥治療活動性病變，而適用于糖皮質激素誘導緩解后的維持治療。巰嘌呤類藥物對經氨基水楊酸治療失敗或不能耐受以及糖皮質激素依賴型患者緩解的維持治療有效；聯合糖皮質激素治療時有助于糖皮質激素的減量和撤離并維持緩解，療效優(yōu)于氨基水楊酸。對伴有瘺管的克羅恩病患者，巰嘌呤類藥物治療能使部分瘺管達到愈合。早期使用巰嘌呤類藥物不能減少或停用糖皮質激素治療炎癥性腸病的比例，但無論早期還是晚期使用巰嘌呤類藥物均有利于疾病的治療。

一項有關克羅恩病治療的大型臨床研究顯示，與1995-2002年相比，2003-2011年間巰嘌呤類藥物和牛物制劑的使用率逐年升高，而氨基水楊酸的使用率逐年下降，同時克羅恩病患者的住院率和于術率也明顯下降。在我國高翔等進行的前瞻性臨床研究中，60例活動性克羅恩病患者接受硫唑嘌呤和糖皮質激素治療，糖皮質激素撤離后以硫唑嘌呤維持治療。隨訪48周后發(fā)現，硫唑嘌呤2mg/（kg·d）維持治療組的緩解率為61.7%，32%的患者達到了黏膜愈合，表明巰嘌呤類藥物治療炎癥性腸病的療效較好。

由于巰嘌呤類藥物能在使用英夫利西單抗（infliximab）治療過程中通過免疫調節(jié)機制減少抗腫瘤壞死因子抗體形成、增強抗腫瘤壞死因子治療效應，因此臨床應用逐漸增加。間歇單用英夫利西單抗的免疫原性是38%，間歇聯用英夫利西單抗和硫唑嘌呤的免疫原性是16%；規(guī)律單用英夫利西單抗的免疫原性是ll%，規(guī)律聯用英夫利西單抗和硫唑嘌呤的免疫原性是7%。聯合用藥可降低英夫利西單抗的免疫原性，延緩患者對牛物制劑的失應答時間。一項大型雙盲、對照臨床研究顯示，活動性克羅恩病患者經英夫利西單抗聯合硫唑嘌呤治療26周，結果有57%的患者達到臨床緩解，44%的患者達到黏膜愈合，而單用英夫利西單抗治療組的此兩指標值分別為44%和30%，單用硫唑嘌呤治療組的此兩指標值分別為30%和16%。活動性潰瘍性結腸炎患者經英夫利西單抗聯合硫唑嘌呤治療16周后的臨床緩解率為40%，而單用英夫利西單抗治療組的臨床緩解率為22%，單用硫唑嘌呤治療組的臨床緩解率為24%，黏膜愈合率則3治療組依次分別為63%、55%和37%。

至于何時停藥，目前尚無定論。一項臨床研究發(fā)現，127例接受硫唑嘌呤維持緩解治療的潰瘍性結腸炎患者停用硫唑嘌呤后，他們在1、2和5年內的復發(fā)率分別為33.3%，50%和66.6%。多因素分析顯示，復發(fā)與潰瘍性結腸炎的廣泛程度和使用硫唑嘌呤治療的時間長度有關。另一項臨床研究顯示，66例接受硫唑嘌呤長期維持緩解治療的克羅恩病患者在停用硫唑嘌呤后的第1、3和5年內，累積復發(fā)率分別為14%、53%和63%。23例復發(fā)患者恢復了使用硫唑嘌呤治療，但僅有1例患者達到臨床緩解。因此，即使維持緩解治療多年后的患者仍有復發(fā)風險，是否停藥應根據個體的具體風險評估決定。

硫唑嘌呤的副作用可分為特質和劑量相關兩類。特質相關副作用是指由硫唑嘌呤本身引起的副作用，包括惡心、嘔吐、乏力、頭痛、疲勞、關節(jié)痛、肌痛、皮疹和胰腺炎等。有關臨床研究顯示，在對硫唑嘌呤治療不能耐受的患者中，仍有50%左右的患者可耐受巰嘌呤治療。劑量相關副作用是指與硫唑嘌呤的用藥劑量及其代謝產物相關的副作用，如粒細胞減少、血小板減少、感染和肝功能異常等。在使用硫唑嘌呤治療期間，應密切監(jiān)測患者的血常規(guī)和肝功能檢查指標變化，并檢測患者的巰嘌呤甲基轉移酶（thiopurine methyltransferase，TPMT）活性，TPMT活性低者易發(fā)牛骨髓抑制副作用。歐洲克羅恩病和結腸炎組織的專家共識推薦，在使用巰嘌呤類藥物前應檢測患者的TPMT基因型或活性，對TPMT基因變異或活性中、低者需慎用或減少用藥劑量，或改用其他免疫抑制劑。長期使用巰嘌呤類藥物治療有引起皮膚腫瘤和惡性淋巴瘤的報告，但兒率很低。

長期使用免疫抑制劑可增加感染的發(fā)牛率，這是導致炎癥性腸病患者死亡的重要因素。一項病例對照研究顯示，糖皮質激素、免疫抑制劑和英夫利西單抗治療都是機會性感染的危險因素，且免疫抑制劑治療易致病毒感染。一項薈萃分析還發(fā)現，接受英夫利西單抗或免疫抑制劑、或英夫利西單抗聯合免疫抑制劑治療患者的機會性感染危險性沒有明顯差異。

美國FDA將硫唑嘌呤和巰嘌呤的妊娠期用藥安全性評定為D級。不過，已有證據表明，巰嘌呤類藥物用于妊娠期的炎癥性腸病患者相對安全，且耐受性良好。

2 甲氨蝶呤

雖然巰嘌呤類藥物已廣泛用于炎癥性腸病的治療，但有約20%的患者對巰嘌呤類藥物治療不耐受、約30%的患者對巰嘌呤類藥物治療無反應，因此近年來甲氨蝶呤的使用也越來越受到關注。

使用甲氨蝶呤25mg/周皮下或肌肉內注射治療可有效誘導炎癥性腸病緩解。甲氨蝶呤口服治療的血藥濃度和療效的關聯雖尚不能確定，但因口服方便，患者易接受。一般認為，甲氨蝶呤治療的起效時間較巰嘌呤類藥物短。對甲氨蝶呤治療，一旦誘導緩解成功，使用15mg/周皮下或肌肉內注射維持緩解的療效與使用巰嘌呤[1mg/（kg·d）]治療的療效相當。臨床研究顯示，76例對經甲氨蝶呤25mg/周治療16周后達到克羅恩病誘導緩解的患者，使用甲氨蝶呤15mg/周和安慰劑治療40周的維持緩解率分別為65%和3g%，且見甲氨蝶呤皮下注射的牛物利用度較其肌肉內注射和口服的都高。觀察口服甲氨蝶呤15mg/周、巰嘌呤1.5mg/ （kg·d）和美沙拉嗪3g/d治療糖皮質激素依賴型潰瘍性結腸炎患者的療效，發(fā)現30周時巰嘌呤治療組的緩解率（78.6%）高于美沙拉嗪和甲氨蝶呤兩治療組（均為25%），且76周時巰嘌呤治療組的維持緩解率也更高。甲氨蝶呤可用于經硫唑嘌呤治療無效或不能耐受的炎癥性腸病患者的治療。肌肉內注射甲氨蝶呤15mg/周治療克羅恩病瘺管有效，但在用藥劑量方面尚存爭議；對糖皮質激素依賴型潰瘍性結腸炎合并關節(jié)癥狀患者也有良好療效，但療效遠不如巰嘌呤類藥物。

一項前瞻性的臨床研究顯示，在使用英夫利西單抗分別聯合硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和安慰劑治療時，硫唑嘌呤和甲氨蝶呤兩治療組合計的平均血英夫利西單抗?jié)舛龋?.45μg/ml）高于安慰劑組（2.42μg/ml），此兩治療組的療效相當，且此兩治療組合計的抗英夫利西單抗抗體形成率為46%，明顯低于安慰劑組的73 %。

甲氨蝶呤是葉酸類似藥，會與葉酸競爭二氫葉酸還原酶，故在使用甲氨蝶呤治療時應補充葉酸（5-10mg/周），以降低其血藥濃度并提高其總清除率，減少不良反應。長期使用甲氨蝶呤治療可引起肝細胞異常、壞死，甚至發(fā)展為肝纖維化。長期使用甲氨蝶呤治療還可引起胰腺炎和肺纖維化，并有遠期發(fā)牛癌癥的危險。

3 環(huán)孢素A

環(huán)孢素A具有強力的免疫抑制作用，適用于重度和糖皮質激素治療無效的潰瘍性結腸炎患者的治療。環(huán)孢素A經靜脈給藥后起效快，短期有效率達60% -80%，有助于避免外科于術治療。對重度潰瘍性結腸炎患者，在經靜脈注射糖皮質激素7-10d初始治療無效后，加用經靜脈滴注環(huán)孢素A [2 -4 mg/ （kg·d）]治療7-14d多能控制癥狀，而后可改為口服環(huán)孢素A[4mg/（kg·d），分2次服用]繼續(xù)治療，4-6個月后再改用其他免疫抑制劑維持治療。

一項臨床研究顯示，18例重度潰瘍性結腸炎患者經靜脈滴注環(huán)孢素A [5mg/（kg·d）]治療的臨床反應率為83%，隨訪2、6、12和24個月時的外科腸切除率分別為72%、67%、61%和56%[16]。另一項臨床研究對38例難治性潰瘍性結腸炎患者給予口服環(huán)孢素A 4.5-8.3mg/（kg·d）治療并隨訪3.8年，結果發(fā)現84%的患者避免了腸切除術。環(huán)孢素A用于潰瘍性結腸炎維持治療有效。環(huán)孢素A口服制劑治療經糖皮質激素治療無效的潰瘍性結腸炎也有效。

對糖皮質激素治療無效的重度潰瘍性結腸炎患者，在選用環(huán)孢素A還是英夫利西單抗治療上仍存在一定的爭議。在歐洲進行的一項多中心、隨機、對照臨床研究中，重度潰瘍性結腸炎患者分別接受環(huán)孢素A[先經靜脈滴注2mg/（kg·d）治療1周，而后改為口服4mg/（kg·d）]和英夫利西單抗[第0、2和6周分別經靜脈滴注5mg/（kg·d）]治療3個月，結果發(fā)現環(huán)孢素A治療組的有效率為40%，英夫利西單抗治療組的有效率為46%，兩治療組的療效相當，但英夫利西單抗治療的費用較貴。因此，臨床上可根據個體化原則選用藥物治療。

一項有關克羅恩病治療的薈萃分析顯示，使用環(huán)孢素A [7.6mg/kg·d）]治療12周能降低部分患者的疾病活動性和改善臨床癥狀（但不是誘導緩解），而使用低劑量環(huán)孢素A[5mg/（kg.d）]治療的療效卻與安慰劑相當。小型病例研究結果顯示，環(huán)孢素A治療對克羅恩病患者的肛周癥狀有一定的療效，可嘗試使用，但瘺管愈合后仍需使用巰嘌呤類藥物維持治療。

環(huán)孢素A的副作用包括肝功能損害、骨髓抑制、腎功能損害、感覺異常、震顫、頭痛、牙齦增牛和多毛癥等。在使用環(huán)孢素A治療期間，應監(jiān)測其血藥濃度（有效血藥濃度為200-400ng/ml），以避免嚴重不良反應的發(fā)牛。因為使用環(huán)孢素A治療易發(fā)牛肝、腎毒性，所以其只能用作長期免疫調節(jié)治疔方案的一種暫時性過渡用藥，為炎癥性腸病治療的二線用藥。

4 他克莫司

他克莫司的免疫抑制機制與環(huán)孢素A相似，但作用強度較環(huán)孢素A高數十到數百倍，副作用也相對更少。不過，已有的他克莫司治療炎癥性腸病的臨床研究多為小型病例或回顧性研究。

他克莫司的常用劑量為每日2次、每次0.025mg/kg，有效血藥濃度為10-15μg/L，治療炎癥性腸病的療效與環(huán)孢素A相當，但國內迄今尚無相關臨床研究報告。

在一項臨床研究中，130例活動期潰瘍性結腸炎患者經在糖皮質激素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤治療的基礎上加用他克莫司[0.1mg/kg·d），少數為0.01mg/（kg·d）]治療，結果發(fā)現12周后有72%的患者達到了臨床緩解，但維持治療的療效還待進一步的觀察。一項對11項共包括127例患者的臨床研究的薈萃分析顯示，他克莫司治療對克羅恩病患者的腸道病變緩解率為44.3%，對累及肛周且在接受全身治療的克羅恩病患者的緩解率為37.l%。對13例糖皮質激素依賴型克羅恩病患者給予他克莫司治療，結果發(fā)現6個月后有11例、1年后有9例、2年后有2例患者的疾病活動性指數明顯降低、住院次數下降；共有3/6例伴瘺管患者的瘺管完全愈合，3/5例患者從需腸外營養(yǎng)支持轉為可予腸內營養(yǎng)支持；2例患者需接受于術治療。因此，他克莫司似可用于糖皮質激素治療無效的和重度潰瘍性結腸炎患者、難治性和肛周瘺管型克羅恩病患者的治療。

他克莫司治療的最常見副作用包括震顫、高血糖、高血壓和感染，腎功能損害罕見。由于目前尚缺乏他克莫司治療炎癥性腸病的臨床對照研究和長期安全性數據，且其治療的最佳血藥濃度也有待確定，故使用他克莫司治療炎癥性腸病還需謹慎。

5 沙利度胺

沙利度胺曾因有致畸作用而退出市場，但隨著發(fā)現其具有免疫調節(jié)和抗血管形成作用，現已廣泛用于類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤和白塞病等治療，但迄今還未進行過治療炎癥性腸病的大型臨床研究。

一項臨床研究顯示，12例糖皮質激素依賴型克羅恩病患者經接受沙利度胺50-100mg/d治療，12周后有70%的患者達到臨床應答，其中2例患者達到臨床緩解；10例患者的糖皮質激素劑量逐漸減量，其中4例患者最終停用了糖皮質激素；無患者因不良反應而退出研究。該研究結果表明，小劑量沙利度胺對糖皮質激素依賴型克羅恩病有治療作用，且其能為患者耐受。肖英蓮等對21例經硫唑嘌呤和糖皮質激素治療無效的或糖皮質激素依賴型的活動期克羅恩病患者給予沙利度胺100mg/d（睡前頓服）治療并隨訪1年，結果發(fā)現有42.8%患者的臨床癥狀獲得改善，23.8%患者的腸黏膜愈合或有好轉，但副作用發(fā)牛率高達7 1.4%，副作用包括皮疹、嗜睡、外周神經炎和白細胞減少等。沙利度胺對難治性克羅恩病治療有一定的療效，但副作用限制了其的長期使用。

6 其他藥物

也有環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯用于炎癥性腸病治療的小型病例研究報告。例如，對7例經大劑量糖皮質激素和全腸胃外營養(yǎng)支持治療1周無效的活動期炎癥性腸病患者給予環(huán)磷酰胺每月1次經靜脈滴注750mg共治療4-6個月，同時逐漸減少糖皮質激素劑量，結果發(fā)現所有患者的疾病癥狀均得到緩解，平均緩解期為18個月，且未見嚴重副作用的發(fā)牛。因此，對不能耐受其他免疫抑制劑治療或經其他免疫抑制劑治療無效的炎癥性腸病患者，可謹慎嘗試使用環(huán)磷酰胺治療。另有臨床研究報告，霉酚酸酯和糖皮質激素聯合治療活動性克羅恩病有效且耐受性好。

7 結語

綜上所述，免疫抑制劑用于炎癥性腸病治療有效，但因炎癥性腸病是慢性病，需長期使用藥物治療，故正確選用有效的藥物及其合理的劑量治療，以期達到疾病緩解和黏膜愈合、同時最大程度地減少藥物的副作用非常重要。在治療過程中還應注意：由于免疫抑制劑治療起效較慢，從而延遲發(fā)現對治療無應答的患者；因對免疫抑制劑了解不足，以致使用的藥物劑量過小、停藥過早或使用過晚，從而影響治療療效等。如何合理地使用免疫抑制劑、從而提高炎癥性腸病的治療療效，仍有待于今后進行更系統(tǒng)的大型臨床研究。