李海珠

摘要：局部進(jìn)展期的患者在實(shí)施結(jié)直腸癌術(shù)后具有較高的復(fù)發(fā)率，術(shù)后需要隨時(shí)關(guān)注患者的身體狀況。醫(yī)療技術(shù)的提升及免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑的問世，為腫瘤的臨床治療帶來了新的希望。作為一種新的輔助化療方案，關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑有效性及安全性的相關(guān)研究較少。前期研究發(fā)現(xiàn)，新輔助免疫療法可有效改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。本研究通過系統(tǒng)分析新輔助免疫治療（Neoad-Juvant Immunotherapy，nIT）在結(jié)直腸癌新輔助治療中的作用及機(jī)制，旨在為結(jié)直腸癌的新輔助治療及新藥研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：結(jié)直腸癌；局部進(jìn)展期；新輔助免疫；臨床研究；進(jìn)展

根據(jù)2022年中國腫瘤數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，結(jié)直腸癌（Colorectal Cancer，CRC）的發(fā)病率和死亡率分別位居第二和第四，其新發(fā)和死亡人數(shù)分別為40.8萬和19.6萬，嚴(yán)重危害我國居民的生命安全[1]。近年來，隨著人口老齡化、工業(yè)化和城鎮(zhèn)化進(jìn)程的加速，結(jié)直腸癌的發(fā)生率和死亡率逐年升高，大部分患者在接受診斷時(shí)已經(jīng)進(jìn)入了腫瘤的局灶性階段，難以進(jìn)行有效的治療。結(jié)直腸癌化療方案的制訂主要依據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、歐洲癌癥協(xié)會(huì)及中國癌癥協(xié)會(huì)的指導(dǎo)意見，并結(jié)合結(jié)直腸癌患者的自身特點(diǎn)，包括癌細(xì)胞的生物學(xué)特性、對化療藥物的抗藥性等[2～3]。目前，惡性腫瘤的治療方式主要有放療、手術(shù)、化療及靶向治療等，但手術(shù)無法徹底殺滅癌細(xì)胞，而放化療又容易誘導(dǎo)癌細(xì)胞對放療產(chǎn)生抗藥性，影響患者預(yù)后。新近的臨床證據(jù)表明，在中、晚期結(jié)腸癌細(xì)胞系中，免疫治療能更好地抑制癌細(xì)胞增殖，提高患者的生存率和生活質(zhì)量[4～5]。本研究將綜述新輔助免疫療法在結(jié)直腸癌新輔助治療中的作用及機(jī)制。

1局部進(jìn)展期及直腸癌實(shí)施傳統(tǒng)干預(yù)的挑戰(zhàn)以及局限性

局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌（Locallyad-Advanced Rectal Cancer，LARC）是指患者CRC疾病發(fā)展到了Ⅱ期（cT3-4，N0）或Ⅲ期（cT1-4，N+）[6]。臨床在手術(shù)實(shí)施前會(huì)對LARC患者進(jìn)行化學(xué)放射治療（Neoadjuvant Chemoradiotherapy，nCRT），也就是對患者實(shí)施以嘧啶為基礎(chǔ)的化療，并給予其50.4 Gy放療，完成后實(shí)施全直腸系膜切除術(shù)（Total Mesorectal Excision，TME）對患者進(jìn)行治療。 LARC的治療方法是NCCN指南中推薦的治療方法[7]。然而，LARC患者實(shí)施nCRT治療在我國臨床中還存在一定的爭議，現(xiàn)有的非特異性CRT治療對改善患者的遠(yuǎn)期生存效果并不明顯，也可能導(dǎo)致患者發(fā)生吻合口滲漏、會(huì)陰創(chuàng)面愈合不良、泌尿生殖系統(tǒng)功能及性功能障礙、腸道功能障礙等一系列不良反應(yīng)，從而影響其臨床療效[8]。尋找更好的LACRC治療方案是目前臨床亟待解決的問題。因此，新輔助免疫治療（Neoad-Juvant Immunotherapy，nIT）的出現(xiàn)受到了臨床各醫(yī)學(xué)人員的重點(diǎn)關(guān)注。

2免疫檢查點(diǎn)抑制劑運(yùn)用于心輔助治療的優(yōu)點(diǎn)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑DE配體（Programmed Cell Death-Lig-and 1/2，PD-L1/PD-L2）、程序性死亡受體-1（Programmed Cell Deathprotein-1，PD-1）以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Antigen-4，CTLA-4）實(shí)施免疫檢查點(diǎn)抑制劑（Immunecheck-Point Inhibitors，ICIs），是目前治療多種惡性腫瘤疾病的重要手段[9]。作為一種新型抗腫瘤藥，ICIs在腫瘤新輔助化療中的應(yīng)用備受關(guān)注。與傳統(tǒng)的以抑制或殺傷為主的新輔助化療不同，nIT可以提高機(jī)體對癌細(xì)胞的免疫能力，實(shí)現(xiàn)對癌細(xì)胞的靶向性和殺傷，從而有效地抑制癌細(xì)胞的侵襲[10～11]。nIT的主要機(jī)制包括：ICIs能夠激活已存在于體內(nèi)的殺傷性T淋巴細(xì)胞，使其活化、增殖和遷移到遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移灶；DCs將腫瘤抗原帶到淋巴結(jié)內(nèi)，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化進(jìn)入血循環(huán)，再遷移到腫瘤局部[12]。

結(jié)直腸癌患者（CRC）通過積極的外科治療，其5年生存期可達(dá)到90%，但在病情進(jìn)展過程中，隨著腫瘤侵襲程度的增加，5年生存期僅為75%左右，且由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，5年生存期不到40%。近年來，伴隨著微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，大腸癌根治術(shù)在大腸癌的臨床上得到了日益廣泛的使用，它具有恢復(fù)快、操作簡單、創(chuàng)傷小、病灶切除率高等優(yōu)點(diǎn)，可以有效地抑制大腸癌的增生和分化，從而改善患者的生活品質(zhì)。結(jié)直腸癌除了外科治療，還包括放化療、免疫和靶向等多種療法，其中，免疫療法是利用免疫學(xué)手段，調(diào)控自身免疫細(xì)胞的功能和對結(jié)直腸癌的免疫反應(yīng)，進(jìn)而對結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展起到一定促進(jìn)作用。以上幾種治療手段可以分別進(jìn)行，也可以進(jìn)行聯(lián)合使用，臨床上需要依據(jù)患者的身體儲備能力、臨床分期、腫瘤大小以及有無轉(zhuǎn)移等因素來選擇不同的治療手段。

結(jié)直腸癌的根治方法有兩種，一種是常規(guī)的開腹，另一種是內(nèi)鏡下的微創(chuàng)?！吨袊?CRC診療規(guī)范（2020年版）》中提到，目前我國 CRC手術(shù)技術(shù)日趨完善，在國內(nèi)外得到了普遍的推廣，患者的學(xué)習(xí)曲線在逐漸變得清晰，手術(shù)的5年生存率和局部復(fù)發(fā)率與傳統(tǒng)剖腹手術(shù)相比已經(jīng)沒有了顯著的差別，但在創(chuàng)傷、出血和手術(shù)時(shí)間等多個(gè)環(huán)節(jié)上具有更大的優(yōu)越性，而且伴隨著人工輔助剖腹技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)中的中轉(zhuǎn)率也大大下降，適合于各種可手術(shù)的 CRC[13]。

3新輔助免疫治療在LARC的臨床效果

在正常的環(huán)境中，T淋巴細(xì)胞通過與病原相關(guān)的免疫反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)對宿主免疫應(yīng)答。T淋巴細(xì)胞的受體（TCR）通過與MHC蛋白復(fù)合體上的抗原結(jié)合，通過其與MHC蛋白的相互作用，向T淋巴細(xì)胞發(fā)出活化和免疫應(yīng)答的信號，從而達(dá)到免疫保護(hù)的目的[14]。按照作用方式，共刺激分子可劃分為正性與負(fù)性兩類。其中，陽性的協(xié)同作用是提高機(jī)體的免疫反應(yīng)，而陰性的協(xié)同作用則是降低機(jī)體的免疫反應(yīng)[15]。CD28是腫瘤細(xì)胞中最主要的正性輔助因子，而與CD28有較高親緣關(guān)系的CTLA-4（CD80、CD86）為主要的負(fù)性輔助因子。

4新輔助免疫治療在器官保留和功能保留中的作用

W&W非手術(shù)器官保留干預(yù)策略可用于無創(chuàng) CRT治療后cCR的直腸腫瘤，無須常規(guī)的外科治療，而是通過嚴(yán)密的觀察與追蹤進(jìn)行治療，保存臟器的功能，且不會(huì)降低患者的生存率。由于nIT具有更高的病理完全緩解pCR、cCR，且療效持續(xù)。因此，nIT后cCR恢復(fù)的LARC患者是“W& W”治療的理想對象。相對于常規(guī)的nCRT，nIT具有更低的陰莖括約肌、性、尿道等功能，可減少術(shù)后的操作和術(shù)后的并發(fā)癥，有利于保留移植后的臟器，提高患者的生存率[16]。此外，對身體衰弱、不適宜 MET的結(jié)直腸癌患者，采用“W&W”治療方法可以減少病死率。從 nIT對結(jié)腸腫瘤臟器保存及功能維持的影響來看，nIT對結(jié)腸腫瘤的治療意義十分重要。在李干斌[17]等的研究中，對LARC患者進(jìn)行新輔助放化療治療，并對其進(jìn)行5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)新輔助免疫治療是導(dǎo)致LARC患者治療后生存預(yù)后的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，因此對于手術(shù)治療后的患者應(yīng)當(dāng)實(shí)施強(qiáng)化治療，盡可能提升其遠(yuǎn)期治療效果，為患者爭取更長的生存時(shí)間。由于腫瘤分期的不斷提升，造成了LARC患者的生存時(shí)間在逐漸縮短；同時(shí)，患者生存預(yù)后還與腫瘤的消退狀況有密切聯(lián)系。提高nIT療效和縮短臨床時(shí)間是提高患者長期預(yù)后的關(guān)鍵，但目前尚無有效的nIT療效評價(jià)方法。姚遠(yuǎn)[18]的研究中對直腸癌實(shí)行了全程新輔助治療干預(yù)，發(fā)現(xiàn)實(shí)施全程新輔助治療能夠有效減少患者在放化療期間發(fā)生不良反應(yīng)的概率，并且在患者圍術(shù)期內(nèi)還能夠促進(jìn)其高危腫瘤的逐漸消退。該研究中，實(shí)施全程新輔助治療的患者在之后12～52個(gè)月的隨訪中，有7例患者出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，6例患者發(fā)生了局部復(fù)發(fā)，說明該治療方式能夠?qū)颊哳A(yù)后生存進(jìn)行有效的改善。放療后，放療中的腫瘤細(xì)胞能被高效地暴露和釋放出大量的抗原，在體內(nèi)形成一種原位的疫苗，再經(jīng)過一系列的處理和遞呈，激發(fā)了體內(nèi)的抗腫瘤免疫應(yīng)答；同時(shí)，放射線還能刺激 T淋巴細(xì)胞分泌大量的MHCI，增強(qiáng)其對T淋巴細(xì)胞的免疫功能；高劑量放射能提高其對MHCI類分子和新的抗原的暴露，增強(qiáng)了對T淋巴細(xì)胞的殺傷作用[19～20]。

5結(jié)束語

近年來，中國結(jié)直腸癌的高發(fā)人群日益增多，針對結(jié)直腸癌的有效療法也越來越多。作為一種新的療法，免疫療法逐漸被人們所關(guān)注，并逐漸將其與其他療法相融合。前期研究發(fā)現(xiàn)，nIT治療 LACRC對降低腫瘤的高復(fù)發(fā)率、清除腫瘤組織中的微小轉(zhuǎn)移具有明顯的優(yōu)越性。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，nIT結(jié)合放、化學(xué)療法可提高腫瘤的放療效果，但其最優(yōu)放療劑量及應(yīng)用時(shí)機(jī)尚不明確。因此，結(jié)直腸癌的免疫療法在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用仍有很大的潛力。

參考文獻(xiàn)

[1]陳順，仵朝暉，解有成，等.局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌新輔助免疫治療臨床研究及應(yīng)用進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床，2023，50

（2）：92-97.

[2]陳順，仵朝暉，解有成，等.局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌新輔助免疫治療臨床研究及應(yīng)用進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床，2023，50

（2）：92-97.

[3]徐紫姮，楊夢園，翁姍姍，等.MSI-H結(jié)直腸癌患者的圍手術(shù)期免疫治療進(jìn)展[J].實(shí)用腫瘤雜志，2023，38（1）：11-16.

[4]武愛文，李英杰.結(jié)直腸癌新輔助免疫治療的應(yīng)用現(xiàn)狀以及爭議和挑戰(zhàn)[J].中華胃腸外科雜志，2022，25（3）：185-192.

[5]裴風(fēng)云，吳晶晶，趙嚴(yán)冬，等.程序性死亡蛋白-1抑制劑單藥新輔助治療局部進(jìn)展期錯(cuò)配修復(fù)缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定結(jié)直腸癌的安全性及其療效[J].中華胃腸外科雜志，2022，25（3）：257-261.

[6]張旋，武濤，李進(jìn)莎，等.新輔助免疫治療：dMMR/MSI-H局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者的“黎明之光”[J].中華結(jié)直腸疾病電子雜志，2021，10（4）：404-408.

[7]陸依兒，翁姍姍，袁瑛. 2023年ASCO轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌免疫治療和靶向治療進(jìn)展[J]. 實(shí)用腫瘤雜志，2023，38（4）：312-317.

[8]王曉亮，鐘美霞，吳培信，等.MRI聯(lián)合CT定位在局部進(jìn)展期低位直腸癌新輔助放化療中的應(yīng)用[J].廣東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，39（2）：185-188.

[9]易婧雅. 結(jié)直腸癌根治性手術(shù)聯(lián)合免疫治療的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 中國腫瘤生物治療雜志，2023，30（4）：352-356.

[10]高加勒，張瀟，楊正陽，等.pMMR局部進(jìn)展期中低位直腸癌行新輔助放化療聯(lián)合替雷利珠單克隆抗體的探索研究[J].中國實(shí)用外科雜志，2022，42（8）：913-919.

[11]董欣鑫，陳悅，曹連群.影響局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療療效的臨床因素分析[J].中國綜合臨床，2021，37

（4）：294-301.

[12]阿曼姑麗·艾合買提，王海峰，陸艷榮，等.側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)療效的影響[J].重慶醫(yī)學(xué)，2021，50（18）：3140-3145.

[13]楊長江，趙龍，林易霖，等. 結(jié)直腸癌免疫微環(huán)境及免疫治療策略的研究進(jìn)展[J]. 結(jié)直腸肛門外科，2022，28（4）：311-316.

[14]劉俊，文露，侯靜，等.磁共振成像紋理特征對局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療病理反應(yīng)狀態(tài)的預(yù)測價(jià)值[J].現(xiàn)代醫(yī)用影像學(xué)，2021，30（1）：1-6.

[15]劉璐，馮林春，劉其騰，等.局部進(jìn)展期低位直腸癌新輔助放化療初步臨床觀察[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志，2020，29

（11）：954-958.

[16]盧琳，趙清葉，宋婷婷，等.老年局部進(jìn)展期中低位直腸癌新輔助放化療效果的影響因素[J].中國老年學(xué)雜志，2019，39（19）：4726-4728.

[17]李干斌，韓加剛，王振軍，等.新輔助放化療治療局部進(jìn)展期直腸癌的遠(yuǎn)期療效及預(yù)后因素分析[J].臨床外科雜志，2021，29（5）：422-427.

[18]姚遠(yuǎn)，李寶，潘曉飛，等.高危局部進(jìn)展期直腸癌行全程新輔助治療的近期療效及術(shù)后DFS隨訪[J].四川醫(yī)學(xué)，2023，44（1）：1-6.

[19]劉思野，文露，侯靜，等.基線動(dòng)態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像紋理特征對直腸癌放化療病理反應(yīng)狀態(tài)的預(yù)測價(jià)值[J].腫瘤影像學(xué)，2020，29（2）：148-154.

[20]劉新志，熊振，肖斌毅，等.基于多中心真實(shí)世界數(shù)據(jù)的結(jié)直腸癌聯(lián)合免疫治療的新輔助治療安全性及其療效[J].中華胃腸外科雜志，2022，25（3）：219-227.