【關(guān)鍵詞】高危前列腺癌；新輔助內(nèi)分泌治療；前列腺癌根治術(shù)；早期療效；危險因素

據(jù)最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計，前列腺癌已成為發(fā)病率第一的男性惡性腫瘤，約占男性所有惡性腫瘤的29%[1]。在21世紀的中國，經(jīng)濟蓬勃發(fā)展，醫(yī)療水平日新月異，前列腺癌的檢查與檢出率也顯著增長。但由于前列腺癌早期癥狀隱匿，且不同地區(qū)PSA篩查存在差異，我國前列腺癌初診患者人群中高?；颊弑壤^高，約占4.41%且 10 年無病生存率（disease-freesurvival，DFS）與西方國家相比仍有較大差距，相差達30%[2-3]。不同研究中對于高危前列腺癌的定義不同，本研究采用《2022版中國泌尿外科疾病診斷治療指南》標準[4]，即符合高危前列腺癌的要求為以下3 個條件滿足其一：PSAgt;20 ng/mL，臨床分期≥T2c，Gleason 評分≥8 分。在治療高危前列腺癌方面，缺乏普遍適用的標準，目前主流的治療是以手術(shù)為基礎(chǔ)，NHT為輔助。手術(shù)治療包括傳統(tǒng)腹腔鏡下前列腺癌根治術(shù)、機器人輔助下腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)[5- 6]。前列腺癌的新輔助內(nèi)分泌治療是指在進行根治性前列腺切除術(shù)之前，對患者進行內(nèi)分泌治療，旨在減小腫瘤體積、縮短臨床分期，并降低前列腺切緣陽性率[6]。近年來，關(guān)于NHT的研究中，均提及其治療優(yōu)勢：改善早期療效，降低切緣陽性率等。其中改善早期療效包括降低PSA值水平[7-8]，改善術(shù)中術(shù)后指標，例如減少出血量、住院時間等[9-11]。進一步地發(fā)現(xiàn)，NHT 可以降低切緣陽性率[12-13]故本研究對高危前列腺癌患者行新輔助內(nèi)分泌治療的早期療效進行研究，并分析相關(guān)風(fēng)險因素，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2020年1月至2023年1月前列腺癌患者中，納入共151例接受了根治性前列腺切除術(shù)的高危前列腺癌患者。術(shù)前行內(nèi)分泌治療的患者作為NHT 組，共70例。直接性根治性前列腺切除的患者作為對照組，共81 例。2 組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05）。見表1。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①穿刺或術(shù)后病檢結(jié)果為前列腺癌；②符合高危組標準（標準見上文）；③同一醫(yī)生小組制定并執(zhí)行診療方案；④所需信息及資料完整無缺。

排除標準：①對手術(shù)嚴重不耐受或?qū)κ中g(shù)和預(yù)后有影響；②合并其他惡性腫瘤；③既往放、化療史；④影響前列腺癌根治術(shù)的手術(shù)史：腹盆腔、膀胱手術(shù)史等；⑤不完整的數(shù)據(jù)和失去隨訪者。

1.3 治療方法

NHT組：每天口服雄激素拮抗劑比卡魯胺50 mg 1次，每28 d皮下注射促黃體激素釋放激素類似物1次（戈舍瑞林3.6 mg或亮丙瑞林3.75 mg），完成療程后行根治性前列腺切除術(shù)。研究表明：戈舍瑞林、亮丙瑞林療效相當，且對腫瘤結(jié)果影響沒有差異[14-15]。對照組：先于行前列腺穿刺活檢術(shù)，病檢結(jié)果為前列腺癌后返院進行根治性前列腺切除術(shù)。2 組患者手術(shù)均由同一主刀完成。在機器人輔助或常規(guī)腹腔鏡下，通過經(jīng)腹途徑，基本步驟如下：首先打開腹膜反折，游離膀胱前壁，清理膀胱頸以及前列腺表面脂肪。打開盆底筋膜，縫扎背身靜脈叢，尋找膀胱前列腺交界處，打開膀胱頸部，暴露尿道。在前列腺后方游離出雙側(cè)精囊腺，結(jié)扎雙側(cè)輸精管。處理雙側(cè)前列腺側(cè)韌帶。沿前列腺底部充分游離前列腺尖部，充分暴露前列腺尖部尿道，離斷前列腺尖部尿道，至此完整切除整個前列腺。縫合雙側(cè)前列腺側(cè)韌帶以及膀胱頸部，將膀胱經(jīng)和尿道吻合，更換三腔氣囊尿管。止血，逐層縫合傷口。其中NHT組與對照組中機器人輔助腹腔鏡占比分別為37.1%、44.4%，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.827，P=0.363）[5]。在進行經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢以及根治性前列腺切除術(shù)前，所有病例均需要進行總前列腺特異抗原（totalprostate specific antigen，TPSA）檢測、盆腔磁共振檢查；臨床分期采用TNM（tumor node metastasis，TNM）分期（2017AJCC第八版）。病理組織學(xué)分級使用2016版世界衛(wèi)生組織前列腺癌Gleason評分系統(tǒng)分級。

1.4 觀察指標

①NHT組治療前后比較：a. PSA值水平變化情況；b.前列腺體積變化情況。②2組圍術(shù)期指標比較：手術(shù)時長，以分鐘為單位（min）；出血量，以毫升為單位（mL）；引流管留置時長，以天數(shù)為單位（d）；住院時長，天數(shù)為單位（d）。術(shù)后病理指標：切緣陽性率（%）、病理Gleason 評分下降率（%）。③NHT組與對照組影響切緣陽性率的相關(guān)危險因素分析。④根據(jù)前列腺磁共振測得的3個直徑，使用以下公式計算前列腺體積：前列腺體積（mL）=0.52×上下直徑（cm）×左右直徑（cm）×前后直徑（cm）[4]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析將采用SPSS 26.0軟件進行，通過K-S檢驗確定計量資料是否符合正態(tài)分布。符合正態(tài)分布以（x±s）表示。通過t 檢驗比較兩組間差異，通過方差分析比較多組間差異，二元logistic回歸分析將用于相關(guān)因素分析；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。在檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 NHT組治療前后PSA值水平與前列腺體積比較

NHT組共有70例患者，在這些患者中，治療時間少于3個月的患者有44 例，平均PSA 值水平為治療前（53.16±19.08） ng/mL vs. 治療后（5.35±1.24） ng/mL；平均前列腺體積為治療前（42.91±15.30） mL vs. 治療后（30.85±10.12） mL；治療時間3～6月的占15例；平均 PSA 值為治療前（75.13±24.57） ng/mL vs. 治療后（3.71±2.23） ng/mL；治療前的平均前列腺體積為（45.38±29.44） mL，治療后為（24.89±7.19） mL；治療時間超過6個月的患者有11例，治療前平均PSA值水平為（101.41±32.62） ng/mL，NHT治療后平均PSA值水平為（2.62±0.71） ng/mL；平均前列腺體積為治療前（51.84±12.98） mL vs. 治療后（25.16±6.75） mL。

經(jīng)NHT 后，患者PSA 值水平顯著下降（治療時間lt;3個月、3～6月、gt;6月P 值均lt;0.001），并且術(shù)前內(nèi)分泌治療時間越長，PSA值水平下降程度越大（Plt;0.001）；經(jīng)NHT后，前列腺體積也明顯減?。ㄖ委煏r間lt;3 月、3～6 月、gt;6 月P 值均lt;0.001）但下降程度與術(shù)前內(nèi)分泌治療時間無相關(guān)（P=0.410）（見表2）。

2.2 NHT組與對照組圍術(shù)期指標比較

NHT組經(jīng)內(nèi)分泌治療后，術(shù)前PSA值水平、前列腺體積均小于對照組（Plt;0.05）；與對照組相比，NHT 組以下圍術(shù)期指標沒有顯著差異（Pgt;0.05）：出血量、住院時長和引流管留置時長；與對照組相比，NHT組具有以下優(yōu)勢：圍術(shù)期指標中手術(shù)時間較短（P=0.005）；術(shù)后病理結(jié)果中：切緣陽性率較低（P=0.007），Gleason評分下降率較大（P=0.032）（見表3）。

2.3 NHT組與對照組切緣陽性相關(guān)危險因素分析

PSA 值水平是影響兩組切緣陽性率的危險因素（Plt;0.05），且PSA 值水平越高（回歸系數(shù)為正分別為0.023、0.930），切緣陽性概率越大。見表4、5

3 討論

隨著經(jīng)濟的迅速發(fā)展，我國醫(yī)療水平提高，前列腺癌的檢出率迅速上升，男性健康面臨重要威脅。 但是，與歐美不同的是，前列腺癌篩查在我國并不普及，新發(fā)前列腺癌中，高風(fēng)險前列腺癌占比較高[16-17]。目前高危前列腺癌的治療是集放療、新輔助內(nèi)分泌治療、根治性切除、術(shù)后放療、術(shù)后化療等多種手段于一體的方案[6]。而新輔助內(nèi)分泌治療又包括間歇與持續(xù)激素治療，Pu XY 等[8]發(fā)現(xiàn)NHT的治療時間8個月比3個月PSA值明顯下降、前列腺體積明顯縮小。目前，尚未統(tǒng)一新輔助內(nèi)分泌治療最佳時間，主要矛盾點在于：要達到最大程度的雄激素阻滯，需要較長時間的治療，而過長時間又可能會延誤手術(shù)的時機。本研究中NHT組70例患者經(jīng)過治療后PSA值與前列腺體積均較治療前下降，其中PSA值下降的程度和NHT治療時間有關(guān)，這與Gleave ME 等[7]的研究一致，表明其機制可能為：NHT治療過程中PSA下降分為2個階段，前3個月左右是PSA下降速度較快的階段，其阻斷了雄激素調(diào)控PSA合成；下一階段是PSA緩慢下降階段，表明腫瘤體積或瘤細胞的負荷降低，分泌PSA明顯減少。PSA值水平的下降、前列腺體積的縮小是否有助于手術(shù)的進行呢？答案是顯而易見的，Hu JC等[10]的回顧性研究分析中，發(fā)現(xiàn)NHT 組的手術(shù)時間、失血量及手術(shù)切緣陽性率明顯下降。同樣的，Ma BL等[11]研究發(fā)現(xiàn)NHT可以降低手術(shù)難度、縮短手術(shù)時間和術(shù)中出血及改善患者的術(shù)后恢復(fù)情況。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)NHT治療后，患者手術(shù)時間減少，說明NHT后前列腺及瘤體的縮小增大了手術(shù)空間，使界限不清的患者前列腺側(cè)邊界輪廓清晰，有利于手術(shù)的順利進行。重要的是，本課題組在實踐中發(fā)現(xiàn)，NHT治療后，前列腺體積的縮小，有利于血管神經(jīng)束（neurovascular bundle，NVB）的保留，有利于患者術(shù)后勃起功能以及尿控的恢復(fù)[9]。這意味著NHT能使部分臨床分期較高而無法直接手術(shù)的患者，獲得根治性切除的機會。

在Shelley MD等[12]的研究中：在根治性前列腺切除術(shù)前使用新輔助激素治療已被證明可顯著改善局部病理變量。與單純根治性前列腺切除術(shù)患者相比，接受激素治療的患者手術(shù)切緣陽性率顯著降低。而在Joung JY等[13]的研究中更加證實了這一點：6例患者在NHT后病理反應(yīng)完全，隨訪期間無復(fù)發(fā)。本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)NHT治療后再行RP，相較于直接RP的高危前列腺癌患者，術(shù)后切緣陽性率、Gleason評分均下降。同樣的，Naiki T等[18]認為在接受NHT治療的患者中，切緣陽性率顯著降低。同時NHT時間增長，生化復(fù)發(fā)率下降。上述結(jié)果表明：NHT可改善患者病理結(jié)果，但這是否意味著雄激素剝奪治療有根除高危前列腺癌的潛力呢？故本研究在此水平上進一步探討了影響高危前列腺癌患者切緣陽性率的影響因素：無論是在NHT組還是對照組，PSA值水平是影響切緣陽性的危險因素。在Wang F等[19] 的研究中，BMI、PSA、前列腺癌根治術(shù)后國際泌尿病理學(xué)會（international society of urologicalpathology，ISUP）分級、病理分期pT、pN是影響NHT患者切緣陽性率的獨立危險因素，pT、pN和淋巴血管侵犯（lymphatic invasion，LVI）是影響非NHT患者切緣陽性率的獨立危險因素。

但在Shelley MD等[12]總結(jié)了3項研究顯示NHT治療組與對照組之間的總體生存率（overall sur?vival，OS）并不存在差異。同樣的對于無病生存率（disease free survival，DFS），5項研究中有4項研究證實治療組之間DFS并不存在差異。故目前對于無病生存率、總體生存期來說，仍存在一些爭議，目前普遍認為，NHT可以減少前列腺體積和分期，降低PSA水平和切緣陽性率，但不能提高DFS和OS。這個看似矛盾的結(jié)論可以嘗試解釋為：NHT可以改善腫瘤的局部控制，但不能根除微轉(zhuǎn)移。

綜上所述，NHT可降低高危前列腺癌患者PSA水平、前列腺癌灶大小從而降低手術(shù)難度，使一部分臨床分期較高、不能手術(shù)的患者獲得根治性手術(shù)機會。同時也可降低切緣陽性率、Gleason評分以及手術(shù)時間，而并不能使經(jīng)NHT治療的高危前列腺癌患者在術(shù)中出血量、術(shù)后引流管留置時間以及住院時間等方面獲益。PSA值水平是高危前列腺癌患者切緣陽性的危險因素。本研究因回顧性、單中心、樣本量較小及隨訪時間較短等限制，NHT能否改善DFS、OS仍需進一步隨訪及臨床研究，所以高危前列腺癌患者選擇NHT需經(jīng)過臨床醫(yī)師的評估、根據(jù)患者具體情況選擇最適合患者的治療方案。

4 結(jié)論

NHT可降低高危前列腺癌患者PSA水平、前列腺癌灶大小從而降低手術(shù)難度，使一部分臨床分期較高、不能進行手術(shù)的患者有機會接受根治性手術(shù)。同時，還可能減少切緣陽性率的發(fā)生、降低Gleason評分以及減少手術(shù)時間，而并不能使經(jīng)NHT治療的高危前列腺癌患者在術(shù)中出血量、術(shù)后引流管留置時間以及住院時間等方面獲益。PSA值水平是高危前列腺癌患者切緣陽性的危險因素。NHT能否改善DFS、OS仍需進一步隨訪及臨床研究，所以高危前列腺癌患者選擇NHT需經(jīng)過臨床醫(yī)師的評估、根據(jù)患者具體情況選擇最適合患者的治療方案。