【關鍵詞】體檢人群；白蛋白尿；甘油三酯/高密度脂蛋白膽固醇；甘油三酯-葡萄糖乘積及其衍生指數(shù)；限制性立方樣條

尿微量白蛋白/肌酐比值（urinary microalbumin/creatinine ratio，UACR）是檢測早期腎臟損傷、反映白蛋白尿排泄情況的重要指標[1]，對評估腎臟疾病嚴重程度及預后有重要的價值。尿微量白蛋白水平測定結(jié)果易受外界因素干擾，可通過與尿肌酐聯(lián)用來對其進行校正，而尿UACR指標則相對穩(wěn)定，可準確反映患者早期腎損傷。當前，該指標已被廣泛應用于慢性腎病的篩查，患者前期表現(xiàn)為微量白蛋白尿，隨著腎功能的不斷下降，白蛋白尿的排泄情況逐漸嚴重，嚴重者將發(fā)展成腎衰竭[2]。有研究顯示，白蛋白尿升高會使得普通人群心血管患病率以及死亡率升高，同時也是全因死亡率的危險因素[3-4]，因此通過檢測白蛋白尿發(fā)現(xiàn)可能存在腎臟損傷以及心血管疾病的高危人群，進而采取有效的方式進行干預。

已有研究表明白蛋白尿與糖尿病、高TG血癥、高BMI等有關。作為診斷胰島素抵抗（insulin resis?tance，IR）的理想指標，甘油三酯/高密度脂蛋白膽固醇（triglyceride/high density lipoprotein cholesterolratio，TG/HDL-C）、甘油三酯-葡萄糖乘積（riglycerideglucoseindex，TyG）指數(shù)及其衍生指數(shù)比胰島素抵抗指數(shù)（homeostatic model assessment of insulin resis?tance，HOMA-IR）更加簡單有效[5]，TG/HDL-C、TyG及其衍生指數(shù)已被認為與高尿酸血癥[6]、非酒精性脂肪肝[7]、冠狀動脈疾病[8]以及糖尿病[9]發(fā)生密切相關。在普通體檢人群中，TG/HDL-C、TyG及其衍生指數(shù)與白蛋白尿的關系如何，將作為本研究的重點，評估其之間的劑量反應關系，比較單一或聯(lián)合指標之間的預測能力，識別最佳預測指標，為白蛋白尿的預防提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

以2022年1月至12月徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院3 739例常規(guī)健康體檢人群為研究對象，平均年齡（46.45±12.73）歲，男性2 308例，女性1 431例，其中白蛋白尿異常者841例為異常組（UCARgt;30 mg/g），同期體檢且白蛋白尿正常者2 898例為對照組（UCARlt;30 mg/g）。納入標準：①年齡gt;18歲，基線資料齊全；②體檢數(shù)據(jù)中存在尿微量白蛋白、BMI、TG等數(shù)據(jù)。排除標準：①缺失重要體檢數(shù)據(jù)以及數(shù)據(jù)記錄異常者；②不配合研究；③經(jīng)期、哺乳期、妊娠期女性以及嚴重感染性疾病和惡性腫瘤者。本研究已經(jīng)過徐州醫(yī)科大學倫理委員會批準（XZHMU-2023089），所有研究對象知情同意。

1.2 資料收集

本研究的體檢人員均由專業(yè)醫(yī)生進行體格檢查和實驗室檢查，身高和體質(zhì)量的測量要求記錄員使用電子身高測量儀按照標準測量方法進行記錄，并確保所有研究對象使用相同型號的電子血壓計，連續(xù)測量3次，計算平均值為最終的記錄結(jié)果，并計算BMI=體質(zhì)量/身高2（kg/m2）。收集體檢者空腹8～10 h的外周空腹靜脈血5 mL檢測生化指標，留取體檢者當日清晨7：00～9：00的中段清潔尿（月經(jīng)期婦女除外）進行尿常規(guī)檢查，除此之外增加尿微量白蛋白和尿肌酐的檢測，用于計算UACR。

1.3 相關定義及診斷標準

正常白蛋白尿的范圍為UACR小于30 mg/g，UACR大于30 mg/g稱為異常白蛋白尿[10]，將BMI劃分為4個組別： 過瘦組：BMIlt;18.5 kg/m2；正常組：18.5 kg/m2≤BMIlt;24 kg/m2；超重組：24 kg/m2≤BMIlt;28 kg/m2；肥胖組：BMI≥28 kg/m2[11]。TyG指數(shù)=Ln[TG（mg/dL）×FBG（mg/dL）/2]；基線TyG指數(shù)四分位數(shù)Q1 組：TyG 指數(shù)lt;8.188；Q2 組：8.188≤TyG 指數(shù)lt;8.591；Q3組：8.591≤TyG指數(shù)lt;9.046；Q4組：TyG指數(shù)≥9.046。TyG-BMI=TyG×BMI；基線TyG-BMI四分位數(shù)Q1組：TyG-BMIlt;185.020；Q2 組：185.020≤TyG-BMIlt;211.748；Q3組：211.748≤TyG-BMIlt;237.871；Q4組：TyG-BMI≥237.871。TG/HDL-C=TG（mmoL/L）/HDL-C（mmoL/L）；基線TG/HDL-C四分位數(shù)Q1組：TG/HDLClt;0.66；Q2組：0.66≤TG/HDL-Clt;1.02；Q3組：1.02≤TG/HDL-Clt;1.57；Q4組：TG/HDL-C≥1.57。BMI分組，第1 組：正常組；第2組：過瘦組；第3組：超重組；第4組：肥胖組。

1.4 統(tǒng)計學方法

1.4.1 統(tǒng)計分析 采用Excel 2018進行數(shù)據(jù)整理，R4.1.0軟件中“RCS”和“ggplot2”包繪制圖形，采用SPSS27.0軟件分析數(shù)據(jù)。

1.4.2 數(shù)據(jù)篩選及比較 首先對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，然后采用不同的檢驗方法對白蛋白尿異常組與對照組的一般情況進行比較，采用獨立樣本t 檢驗進行比較符合正態(tài)性的資料，采用χ2檢驗分析計數(shù)資料。

1.4.3 TG/HDL-C、TyG 指數(shù)及其衍生指數(shù)與白蛋白尿關系 使用logistic回歸模型將BMI、TG/HDL-C、TyG指數(shù)以及TyG-BMI 以分組形式納入模型分析與白蛋白尿之間的關系；采用限制性立方樣條（restricted cubic spline，RCS）分析BMI、TG/HDL-C、TyG 指數(shù)以及TyG 指數(shù)-BMI 連續(xù)變化與白蛋白尿異常間的劑量-反應關系，并使用R4.1.0 軟件中“ggplot2”包繪制研究指標的限制性立方樣條圖。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估單個指標以及多個聯(lián)合指標對體檢對象白蛋白尿的預測價值。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 白蛋白尿基線資料比較

本研究共納入3 739 例研究對象，其中男性2 308 例（61.73%），女性1 431例（38.27%），根據(jù)UACR的結(jié)果，將研究對象分為白蛋白尿異常組與對照組，白蛋白尿異常組的平均年齡（48.58±12.59）歲，其中男性544例（64.68%），對照組的平均年齡（45.83±12.70）歲，男性1 764例（60.87%），基線BMI過瘦者101例；正常者1 530例；超重者1 531例；肥胖者577例。

白蛋白尿異常患者的年齡（Z=-5.349，Plt;0.001）、中性粒細胞（t=8.174，Plt;0.001）、單核細胞（t=6.288，Plt;0.001）、血小板（t=2.043，P=0.041）、血白細胞計數(shù)（t=7.424，Plt;0.001）、平均紅細胞體積（t=2.926，P=0.003）、紅細胞分布寬度SD（t=2.260，P=0.024）、紅細胞分布寬度（t=2.431，P=0.015）、血小板壓積（t=2.285，P=0.022）、總蛋白（t=6.583，Plt;0.001）、白蛋白（t=4.560，Plt;0.001）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（z=8.989，Plt;0.001）、空腹血糖（z=13.503，Plt;0.001）、糖化血紅蛋白（z=10.899，Plt;0.001）、總膽固醇（t=4.895，Plt;0.001）、低密度脂蛋白膽固醇（t=2.748，P=0.006）、甘油三酯（z=9.427，Plt;0.001）、BMI（t=9.252，Plt;0.001）、收縮壓（t=13.773，Plt;0.001）、舒張壓（t=14.687，Plt;0.001）、脈率（t=7.138，Plt;0.001）、堿性磷酸酶（t=5.066，Plt;0.001）、TyG指數(shù)（t=11.953，Plt;0.001） 、TyG-BMI（t=11.946，Plt;0.001）、TG/HDL-C（t=6.889，Plt;0.001）均高于對照組，平均血紅蛋白濃度（t=4.295，Plt;0.001）、高密度脂蛋白膽固醇（t=1.631，P=0.103）低于對照組，除高密度脂蛋白膽固醇（t=1.631，P=0.103）外，差異均有統(tǒng)計學意義，見表1。

2.2 不同指數(shù)與白蛋白尿的logistic回歸分析

將白蛋白尿是否異常作為因變量（賦值：異常=1；正常=0），以不同指數(shù)為自變量，進行邏輯回歸模型分析，賦值情況，BMI分類，正常=0，過瘦=1，超重=2，肥胖=3；TyG指數(shù)分類，Q1組=1，Q2組=2，Q3組=3，Q4組=4；TyG-BMI分類，Q1組=1，Q2組=2，Q3組=3，Q4組=4；TG/HDL-C分類，Q1組=1，Q2組=2，Q3 組=3，Q4 組=4。分別以TyG 指數(shù)、TyG-BMI 以及TG/HDL-C的第1個四分位組（Q1）作為參照，BMI以正常組作為參照。模型一未調(diào)整混雜因素；模型二調(diào)整性別和年齡；模型三性別、年齡、中性粒細胞、單核細胞、血白細胞計數(shù)、平均紅細胞體積、紅細胞分布寬度SD、紅細胞分布寬度、總蛋白、糖化血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、TG、收縮壓、舒張壓、脈率、尿比重。調(diào)整混雜因素后，模型三回歸顯示BMI第2組、第3組、第4組白蛋白尿異常的危險度分別為第1組的1.611倍、1.253倍、1.710倍；3個模型結(jié)果均顯示，TG/HDL-C、TyG以及TyG-BMI指數(shù)四分位數(shù)Q4組白蛋白尿異常的危險度高于Q2 組和Q3 組，其中TG/HDL-C 與TyG四分位數(shù)Q4組在模型一中白蛋白尿異常的危險度最高，分別為2.406 倍（95%CI=1.929～3.012）和3.439 倍（95%CI=2.750～4.321），TyG-BMI四分位數(shù)Q4 組在模型二中白蛋白尿異常的危險度最高，其危險度為3.770（95%CI=2.929～4.875），見表2。

2.3 TG/HDL-C、TyG指數(shù)及其衍生指數(shù)與白蛋白尿異常風險的劑量反應關系

為了進一步了解BMI、TyG、TG/HDL-C以及TyG-BMI與脂肪肝的關系，利用限制性立方樣條分析TG/HDL-C、TyG及其衍生指數(shù)與白蛋白尿之間的劑量反應關系，橫坐標為不同指標的連續(xù)變化，縱坐標為相應的預測值（OR），虛線的范圍代表OR 值的95%CI，黑色虛線為OR 值為1時的參照線。結(jié)果顯示，調(diào)整性別、年齡、中性粒細胞、單核細胞、血白細胞計數(shù)、平均紅細胞體積、紅細胞分布寬度SD、紅細胞分布寬度、總蛋白、糖化血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、TG、收縮壓、舒張壓、脈率、尿比重混雜因素后，BMI、TyG、TG/HDL-C、TyG-BMI與白蛋白尿異常關聯(lián)輕度呈明顯的非線性劑量-反應關系（Plt;0.05），隨著BMI、TyG、TG/HDL-C、TyG-BMI水平的升高，白蛋白尿異常風險呈現(xiàn)明顯的上升趨勢。隨著TyG-BMI、TG/HDL-C水平的升高，白蛋白尿異常風險呈現(xiàn)先上升后趨于穩(wěn)定的趨勢；白蛋白尿異常風險隨著BMI 水平的升高而增加，之后趨于穩(wěn)定；同時發(fā)現(xiàn)隨著TyG水平的上升白蛋白尿異常風險呈現(xiàn)出明顯的增加趨勢（圖1～４）。其中圖1與圖2曲線呈近似“U”型，圖3曲線呈近似“J”型。

2.4 單一指數(shù)及其聯(lián)合指數(shù)對白蛋白尿的預測價值

通過繪制BMI、TG/HDL-C、TyG指數(shù)和TyG-BMI預測白蛋白尿的ROC曲線結(jié)果顯示，BMI、TG/HDL-C、TyG和TyGBMI預測白蛋白尿的AUC 分別為0.601（95%CI=0.588～0.632）、0.606（95%CI=0.584～0.628）、0.637（95%CI=0.615～0.658）、0.640（95%CI=0.618～0.661）；最佳截斷值分別為25.540、1.250、8.785、216.671，見圖5、表3。表3顯示了單一指標中TyG-BMI的預測效果最優(yōu)，其中截斷值、靈敏度、特異度、約登指數(shù)、AUC、95%CI分別為216.671、0.623、0.604、0.227、0.640、0.618～0.661。表4顯示了聯(lián)合指標TyG-BMI+BMI（AUC=0.640，95%CI=0.618～0.661）、TyG-BMI+TyG（AUC=0.648 1，95%CI=0.626～0.669）、TyG-BMI+TG/HDL-C+BMI（AUC=0.648 3，95%CI=0.626～0.670）、TyG-BMI+TG/HDLC+TyG（AUC=0.650 4，95%CI=0.629～0.672）、TyG-BMI+BMI+TyG（AUC=0.647 4，95%CI=0.626～0.669）、TyG-BMI+TG/HDLC+TyG+BMI（AUC=0.647 7，95%CI=0.626～0.669）的預測效果均優(yōu)于TyG-BMI（AUC=0.640 0，95%CI=0.618～0.661）單一指標，其中TyG-BMI+TG/HDL-C+TyG 指數(shù)的預測效果最優(yōu)，AUC為0.650 4，（95%CI=0.629～0.672），見表4。

3 討論

為響應“健康中國2030”號召，全國各省需要依據(jù)不同地區(qū)、不同人群流行病特征建立防控措施，加強慢性病的早期篩查，從而實現(xiàn)疾病治療向健康管理的轉(zhuǎn)變[12]。本研究將3 739名體檢人群作為研究對象結(jié)果顯示，白蛋白尿異常率為22.49%，高于2009年調(diào)查的中國成年人白蛋白尿異常率9.4%[13]，該地區(qū)人群白蛋白尿異常狀況較為嚴峻，應引起一定的重視并采取措施進行預防。與全國其他地區(qū)相比較，該地區(qū)的白蛋白尿異常率低于天津市某社區(qū)60歲以上人群白蛋白尿患病率27.71%[14-15]，可能由于本研究人群年齡平均年齡低于60歲，造成結(jié)果存在差別?？傊?，該地區(qū)健康人群白蛋白尿情況值得更高的關注，確定體檢人群是否處于高風險狀態(tài)并為其制定個性化體檢及治療方案，預防慢性腎病發(fā)生。

眾多研究已證實年齡、高血壓、合并糖尿病以及代謝綜合征等是白蛋白尿的獨立影響因素，并且代謝綜合征異常者白蛋白尿的檢出率增加2.25倍[16-17]。代謝綜合征是多種健康問題共存的狀態(tài)，其基本特征是肥胖、高血壓、血脂異常以及高血糖，臨床多認為白蛋白尿由代謝紊亂和血流動力學共同影響，使得腎小球濾過率高，腎臟不堪重負，功能下降，產(chǎn)生微量白蛋白尿[18]。本研究通過RCS回歸結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMI在lt;28.0 kg/m2時白蛋白尿異常風險隨著BMI水平的升高而增加，BMI在大于24 kg/m2 小于28.0 kg/m2是超重階段對白蛋白尿異常影響較為嚴重，可以較好的證實白蛋白尿異常風險與BMI升高有著密切聯(lián)系。國內(nèi)外眾多學者報道BMI與高血壓以及糖尿病患者白蛋白尿異常的相關性，Liu等[19]對944例高血壓患者研究發(fā)現(xiàn)肥胖組尿白蛋白與肌酐比值水平顯著高于正常體重組和超重組，BMI與微量白蛋白尿獨立相關。美國1項針對4 985例2型糖尿病患者開展的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在超重和肥胖的2型糖尿病成年人中，BMI和腹部肥胖的增加與蛋白尿有關[20]。

本次調(diào)查對可能引起白蛋白尿的相關因素進行單因素分析，通過對白蛋白尿異常組和對照組比較發(fā)現(xiàn)，TyG、TyG-BMI以及TG/HDL-C均高于對照組，差異具有統(tǒng)計意義。TyG及其衍生指數(shù)可反映患者胰島素抵抗的情況，其水平越高，白蛋白尿的患者對胰島素的敏感性越低，從而使得機體處于高糖狀態(tài)。高TyG狀態(tài)激活細胞內(nèi)蛋白酶 C 信號通路，刺激血管緊張素Ⅱ的釋放，進而使腎小球漿膜細胞產(chǎn)生Ⅳ型膠原效應，形成致密的基底膜，層粘連蛋白持續(xù)沉積，導致腎小球基底膜增厚、變硬，使得腎損傷風險增加[21]。TG/HDL-C 水平反映了患者體內(nèi)血清中小而密低密度脂蛋白（sdLDL）水平，可促進動脈粥樣硬化，腎小球和腎小球基底膜增厚，繼而造成腎臟損傷。高TG/HDL-C會抑制胰島素信號通路并誘發(fā)脂肪生成，激活并釋放炎癥因子，導致白蛋白尿的發(fā)生[22]。因此，普通體檢人群檢測TyG、TyG-BMI 以及TG/HDL-C 指標對預測白蛋白尿有重要意義。

作為FPG 與TG 的合成指數(shù)，TyG 指數(shù)于2008年首次被認為可評估健康以及代謝紊亂人群IR的指標，也被公認是目前評價胰島素抵抗最簡單可行的替代指標[23-24]，TyG 及其衍生指數(shù)主要通過胰島素抵抗起作用。本研究通過邏輯回歸結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著TG/HDL-C、TyG以及TyG-BMI指數(shù)的升高，白蛋白尿異常的風險也隨之升高，三者均是白蛋白尿異常的危險因素，同時RCS結(jié)果顯示，BMI、TyG、TG/HDL-C、TyG -BMI 與白蛋白尿異常風險呈非線性劑量-反應關系，并且均呈現(xiàn)正向非線性關系，因此以上指標均對白蛋白尿異常有較好預測價值。朱轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)等[25]研究發(fā)現(xiàn)隨著TyG指數(shù)升高，患者發(fā)生白蛋白尿的危險也將隨之升高，并且其ROC 曲線較HOMA-IR、FPG以及TG更好，與本研究結(jié)果一致。同樣一項臨床研究也發(fā)現(xiàn)血糖異常明顯使得腎臟功能損傷，不同血糖水平對患者影響水平是不同的，血糖異常組患者的微量白蛋白尿水平顯著高于血糖正常組[26]，因此，通過本研究與前人研究結(jié)果，控制血糖水平可以對腎臟起到一定的保護作用，避免腎臟疾病的發(fā)生。高TG、高TG/HDL-C比值以及低HDL-C是多種疾病發(fā)生的危險因素，在臨床中要關注血糖、血脂水平，及時通過藥物及飲食進行干預，確保FPG、TG以及HDL-C處于正常值范圍，預防疾病的發(fā)生[27]。

以上研究可知，TG/HDL-C、TyG以及TyG-BMI指數(shù)與白蛋白尿異常之間存在密切聯(lián)系。通過繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)BMI、TG/HDL-C、TyG和TyG-BMI預測白蛋白尿的AUC 值分別是0.601、0.606、0.637和0.640，其中TyG-BMI 預測能力優(yōu)于其他3 個指標，具有較強預測能力。與Er LK等[28]研究結(jié)果一致，TyG 指數(shù)與BMI相結(jié)合可以反映BMI、TG以及FPG 等多種關鍵信息，更能代表胰島素抵抗的程度。本研究進一步評估了TyG-BMI聯(lián)合上述3個指標對白蛋白尿的影響，結(jié)果顯示，TyG-BMI+TG/HDL-C+TyG 指數(shù)預測白蛋白尿的能力最優(yōu)，AUC為0.6504，TyG-BMI、TG/HDL-C以及TyG指數(shù)獲取方式簡單、經(jīng)濟便捷，可以為體檢人群白蛋白尿異常情況提供一定的參考，從而對白蛋白尿異常進行早期篩查。但本研究也存在一定局限性，由于本研究僅僅對某一體檢中心進行的橫斷面研究，還需要進行多中心、大規(guī)模的隊列研究；其次收集到肥胖指標中的BMI，未收集到腰圍、臀圍等指標，無法探討其他衍生指數(shù)對白蛋白尿的影響，最后，在分析過程中對混雜因素進行了調(diào)整，但可能混雜因素仍有保留。

綜上所述，在體檢人群中BMI與白蛋白尿異常之間存在的非線性劑量—反應關系，早期對體檢肥胖人群采取干預措施，預防白蛋白尿水平升高，有助于減少高血壓、糖尿病等疾病并發(fā)癥以及腎臟疾病的產(chǎn)生。與單一指標相比，聯(lián)合指標預測的效果明顯優(yōu)于TyG-BMI單獨預測效果，有望成為預測白蛋白尿發(fā)生的簡單有效生物學指標。