孫伯洋 楊紅梅 梅建民

解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心肝膽外科 (北京,100700)

代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)主要病理表現(xiàn)為肝實質(zhì)細胞的脂肪變性及肝內(nèi)脂肪堆積,常與肥胖、高脂血癥、高血壓和糖尿病等并發(fā)[1,2]。MAFLD已成為中國居民第一大慢性肝臟疾病,大中城市成人脂肪性肝病的患病率高達30%,其中單純性脂肪肝占比80%～90%,主要表現(xiàn)為消化不良、乏力和肝區(qū)隱痛,代表著持續(xù)的肝損害,嚴重影響居民的生活質(zhì)量[3-5]。由于MAFLD的復(fù)雜性,西醫(yī)目前尚不明確該病的發(fā)病機制,治療策略強調(diào)在控制飲食、合理運動的基礎(chǔ)上輔助藥物治療,主要是通過減輕脂質(zhì)過氧化、改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血脂紊亂及保護肝臟等方式,尚無特效藥物和方法[6]。筆者通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)苦黃顆粒聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療代謝相關(guān)脂肪性肝病(濕熱蘊結(jié)型)的療效顯著,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 96例患者為2020年6月至2021年10月在本院收治的濕熱蘊結(jié)型MAFLD患者,其中男54例,女42例,年齡34～58周歲,病程2～8年,輕度脂肪肝27例,中度脂肪肝42例,重度脂肪肝27例。納入標(biāo)準:①西醫(yī)診斷符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》[7]中診斷標(biāo)準。②中醫(yī)診斷符合《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療指南(基層醫(yī)生版)》[8]中濕熱蘊結(jié)證診斷標(biāo)準。③年齡18～60周歲;④入院治療前2周無相關(guān)疾病服藥史;⑤患者知情同意。排除標(biāo)準:①合并有惡性腫瘤、心腦血管疾病、精神系統(tǒng)疾病及肝腎功能損害嚴重者;②合并有嚴重高血壓病、糖尿病、肺病等疾病;③對研究藥物過敏者;④有肝炎病史或肝硬化失代償期者;⑤妊娠期、哺乳期女性;⑥1個月內(nèi)參加其他同種類型臨床試驗者。采用隨機數(shù)字表法將患者按1∶1的比例分為對照組和觀察組,每組48例;其中對照組男26例,女22例,平均年齡(45.54±6.99)歲,平均病程(4.83±1.93)年;觀察組男28例,女20例,平均年齡(44.38±6.82)歲,平均病程(4.83±1.93)年;經(jīng)比較,兩組患者在性別、年齡、病程上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者入院后根據(jù)病情進行飲食控制、配合運動等常規(guī)治療,對照組患者給予水飛薊賓膠囊(天津天士力圣特制藥有限公司,規(guī)格:35 mg/粒,生產(chǎn)批號20191103)口服,2粒/次,3次/d。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上給予苦黃顆粒(雷允上藥業(yè)集團有限公司,規(guī)格:6 g/袋,生產(chǎn)批號20191015)口服,6 g/次,3次/d。兩組患者療程均為3個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①觀察兩組患者治療前后肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)]、血脂[總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)]、血糖[空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)]的變化。②采用彩色多普勒超聲診斷儀觀察兩組患者治療前后肝臟脂肪病變情況。根據(jù)肝臟回聲強弱,將其分為輕度脂肪肝、中度脂肪肝和重度脂肪肝3個等級,其中肝臟各管道結(jié)構(gòu)尚隱約可見,近場回聲輕度增強,遠場回聲稍有衰減,膈肌顯示較弱者為輕度脂肪肝;肝臟內(nèi)各管道結(jié)構(gòu)部分顯示,近場回聲明顯增強,遠場回聲明顯衰減,膈肌部分顯示者為中度脂肪肝;肝臟各管道結(jié)構(gòu)消失,近場回聲致密明亮,遠場回聲衰減嚴重,膈肌不顯示者為重度脂肪肝[6]。彩超檢查顯示無脂肪肝病變的患者即恢復(fù)正常,計算兩組患者的肝臟恢復(fù)正常率。③根據(jù)公式計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI),BMI=體質(zhì)量(kg)/[身高(m)]2,觀察兩組患者前后BMI的變化。④觀察兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效判定標(biāo)準 參考《非酒精性脂肪性肝病的中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[9]制定。治療后進行中醫(yī)癥狀積分,評分標(biāo)準如下:癥狀均按嚴重程度分為無、輕、中、重四級,主癥分別記0、2、4、6分,次癥記0、1、2、3分。療效指數(shù)=[(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分]×100%。①痊愈:主要臨床癥狀、體征消失,療效指數(shù)≥95%;ALT、TC、TG、HDL-C水平恢復(fù)正常,彩超檢查肝臟形態(tài)、實質(zhì)恢復(fù)正常。②顯效:主要臨床癥狀、體征顯著改善,70%≤療效指數(shù)<95%,ALT 下降50%以上,血脂指標(biāo)達到以下條件之一:TC指標(biāo)下降20%以上;TG指標(biāo)下降40%以上;HDL-C指標(biāo)上升超過0.26 mmol/L,彩超檢查肝臟形態(tài)、實質(zhì)明顯好轉(zhuǎn)。③有效:主要臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn),30%≤療效指數(shù)<70%,ALT下降30%～<50%,血脂指標(biāo)達到以下條件之一:TC下降10%～20%;TG下降20%～40%;HDL-C上升0.104 mmol/L～0.26 mmol/L,彩超檢查肝臟形態(tài)、實質(zhì)有所改善。④無效:主要臨床癥狀、體征、血脂指標(biāo)、肝臟形態(tài)、實質(zhì)無改善,ALT下降不足30%。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后,觀察組總有效率高于對照組(χ2=5.352,P<0.05),見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者治療前后肝臟彩超脂肪肝嚴重程度 治療后,觀察組患者肝臟彩超恢復(fù)正常率(58.33%)顯著高于對照組(35.42%),差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2= 5.061,P<0.05),見表2。

表2 兩組患者治療前后肝臟彩超脂肪肝嚴重程度比較

2.3 兩組患者治療前后肝功能變化 見表3。

表3 兩組患者治療前后肝功能比較

2.4 兩組患者治療前后血脂變化 見表4。

表4 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較

2.5 兩組患者治療前后BMI及血糖指標(biāo)變化 見表5。

表5 兩組患者治療前后BMI及血糖指標(biāo)比較

2.6 兩組患者不良反應(yīng) 觀察組有2例患者自覺出現(xiàn)惡心,數(shù)小時后惡心癥狀消失,治療過程并未停藥;對照組有1例患者出現(xiàn)輕度食欲減退,數(shù)天后該癥狀自然消失,治療過程并未停藥;兩組患者均未發(fā)現(xiàn)乳酸酸中毒、低血糖昏迷等嚴重不良反應(yīng)。

3 討論

隨著高熱量和高脂肪飲食習(xí)慣的全球化,肥胖和代謝相關(guān)綜合征已成為威脅人類健康的重要因素,其中MAFLD為代謝應(yīng)激性肝損傷疾病,包括前期非酒精性脂肪肝、中期非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及終末期由NASH引發(fā)的肝纖維化、肝硬化甚至肝癌,MAFLD已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界面臨的新障礙及挑戰(zhàn)[10,11]。

目前西醫(yī)治療 MAFLD 強調(diào)健康教育、合理控制飲食及適當(dāng)加強運動,可對 MAFLD 起到預(yù)防以及改善的作用,但容易反彈[12]。有研究表明,MAFLD患者中約有70%伴有血脂異常,無法依靠單純控制體重起效,但長期加用他汀類藥物又易導(dǎo)致新的肝功能損傷[13,14]。中醫(yī)學(xué)認為MAFLD 屬黃疸、積聚、脅痛等范疇,多因飲食不節(jié),或感受濕熱疫毒,或中焦蘊結(jié)濕熱之邪累及脾胃所致,治療宜清熱利濕,疏肝利膽,健脾助運,佐以活血為主要原則,具有較強的針對性[15]。

本研究采用中西醫(yī)結(jié)合療法,觀察苦黃顆粒聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療濕熱內(nèi)蘊型MAFLD的臨床療效。其中水飛薊賓膠囊是我國臨床常用抗炎保肝藥,藥理學(xué)研究表明水飛薊賓是一種黃酮木質(zhì)素類化合物,一方面能強化肝細胞膜,促使肝細胞再生,另一方面還能加快脂肪酸的分解和脂肪轉(zhuǎn)移。臨床研究表明,水飛薊賓膠囊用于MAFLD的治療對患者肝功能和血脂指標(biāo)均有不同程度的改善[16,17]。而苦黃顆粒來源于中醫(yī)千年古方“茵陳蒿湯”,經(jīng)肝病泰斗鄒良才改良而成,全方在茵陳蒿湯的基礎(chǔ)上去梔子,加苦參、大青葉和柴胡而成,共奏清熱利濕、疏肝利膽之功效?，F(xiàn)代研究表明,柴胡、茵陳、大黃對機體異常TG、TC、ALT、AST水平均有抑制作用;柴胡中黃酮類成分可調(diào)節(jié)脂質(zhì)和消除氧自由基,茵陳能夠抑制還原性谷胱甘肽、總超氧化物歧化酶和丙二醛水平,共同發(fā)揮抗氧化作用;大黃中的大黃酚、大黃酸等通過調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體、肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶基因的表達改善MAFLD大鼠血清TG、TC和GLU的水平,發(fā)揮降脂作用,同時能夠抑制 IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達,減輕MAFLD大鼠肝臟脂質(zhì)空泡;此外,苦參堿能夠改善MAFLD模型小鼠的炎癥細胞浸潤并改善肝臟病理損傷[18]。臨床研究表明,苦黃顆?？捎糜贛AFLD、病毒性肝炎等肝病的治療,療效顯著[19,20]。本研究結(jié)果顯示,與對照組相比,聯(lián)合組患者治療后臨床療效更高,肝功能、血脂指標(biāo),肝臟彩超影像改善較佳,說明苦黃顆粒聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療MAFLD可進一步提高療效。

薈萃分析研究顯示[21],BMI指數(shù)是MAFLD的一個獨立的風(fēng)險因素,且BMI指數(shù)與MAFLD風(fēng)險呈正相關(guān)。同時,MAFLD的“二次打擊”學(xué)說認為,胰島素抵抗是貫穿MAFLD發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)[22],其對于脂毒性的產(chǎn)生、氧化應(yīng)激和炎癥級聯(lián)反應(yīng)的激活至關(guān)重要,因此BMI及血糖水平的控制對于MAFLD的進展和預(yù)后有著積極的意義。本研究結(jié)果顯示,兩組患者BMI指數(shù)、血糖指標(biāo)均得到顯著改善,但兩組間并沒有顯著性差異。

綜上,苦黃顆粒聯(lián)合水飛薊賓膠囊治療濕熱蘊結(jié)型MAFLD可明顯改善患者血脂水平、肝功能及臨床癥狀,且不良反應(yīng)少,臨床應(yīng)用安全。