陳 迪 孫建光 王偉芹

山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院肝膽內(nèi)科 (山東 濟南,250014)

尹常健教授是山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院二級教授,主任醫(yī)師,全國第四、五批學術(shù)繼承工作指導老師,中國中醫(yī)科學院傳承博士后合作導師。在40余年的中醫(yī)肝病臨床與教學中,積累了豐富的臨床經(jīng)驗,尤其對中醫(yī)藥防治原發(fā)性肝癌具有獨特的學術(shù)見解。筆者有幸跟師學習,受益匪淺,現(xiàn)將尹教授治療原發(fā)性肝癌的學術(shù)思想與臨證經(jīng)驗總結(jié)如下。

1 強調(diào)扶正

1.1 護脾胃以治本 肝癌患者病機復雜,臨床常表現(xiàn)出虛實夾雜的特點,若單純祛邪,恐傷及正氣,故尹教授認為中醫(yī)藥治療肝癌應宗中醫(yī)整體觀念,扶助正氣、顧護脾胃貫穿治療始終,以改善和調(diào)節(jié)整體的機能狀況。肝為剛臟,血為體,氣為用;脾胃為后天之本,氣血生化之源。脾土營木,利肝疏泄。脾胃升降斡旋以布散全身之氣血津液,上輸以養(yǎng)心肺,下達以滋肝腎。肝體得氣血之濡養(yǎng),肝氣沖和條達,則利于肝疏泄功能的發(fā)揮。若肝木犯脾,脾氣虛衰,一方面運化無權(quán),水谷精微不歸正化,停聚中焦,則內(nèi)生水濕痰飲,另一方面,脾氣不足,血行不暢,瘀阻經(jīng)脈,而致血瘀。痰濕瘀血交阻,發(fā)為癥積,日久邪氣愈盛,而正氣愈虧。又因脾胃虛弱,氣血生化不足,機體失于榮養(yǎng),則正氣不足,不能抵御外邪,更易致邪毒內(nèi)侵。內(nèi)外之邪氣合而侵襲人體,并不斷積聚變性,形成癥瘕積塊,最終導致肝癌的發(fā)生。正如《醫(yī)宗必讀》所云:“積之成也,正氣不足而后邪氣踞之”。由此可見,正氣虧虛是肝癌發(fā)病的根本內(nèi)因,而脾胃盛衰決定著正氣盛衰,因而治療以顧護脾胃為本。正如東垣所指“內(nèi)傷脾胃,百病叢生”,又云:“人以脾胃中元氣為本”。此外,肝癌在發(fā)生發(fā)展過程中常出現(xiàn)乏力、納呆、嘔惡、腹脹、便溏等肝郁脾虛和肝胃不和的癥狀,因此臨證治療中始終貫穿健脾、運脾、護胃之法,以減輕患者癥狀,提高生存質(zhì)量,亦可延緩病情進展,有效防止疾病的復發(fā)和轉(zhuǎn)移。臨床常用黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓以健脾益氣,雞內(nèi)金、山藥、白豆蔻、陳皮、藿香、木香、砂仁、炒麥芽等健脾和胃。

此外肝癌治療過程中,清熱解毒、活血化瘀等藥物應用機會較多,此類藥物多性味苦寒,易傷正氣,尤易傷及脾胃,故臨證中顧護脾胃尤為重要。

1.2 補肝體助肝用 肝為厥陰風木之臟,體陰而用陽,其生理特點主要體現(xiàn)在:主疏泄而暢氣機,主藏血而調(diào)血運。肝臟本身有肝陰易耗,肝血易虧的病理特點。癌毒內(nèi)侵,損傷肝體,而致肝失藏血,血不養(yǎng)肝,肝體失于濡養(yǎng),進而導致肝失疏泄;邪毒久郁體內(nèi),化生火毒,易劫傷肝陰,故臨床常見肝陰虧虛之證。因而肝癌的治療應重調(diào)“體”。尹教授臨證時常用當歸、白芍、枸杞、女貞子等滋柔甘緩之品補肝體,亦常應用墨旱蓮、牛膝、山楂、木瓜等酸甘之品以化陰養(yǎng)肝,常配伍兼能養(yǎng)胃陰的石斛、玉竹、烏梅等[1]。然“肝為萬病之賊,善干他臟”,肝氣橫逆上沖,或流竄三焦,則會影響氣血津液的運行,導致各臟腑病變。其中尤以對脾胃的影響迅速而持久。肝木疏土,助脾運化。若肝氣郁結(jié)或失于疏泄,木郁土壅,亦會引起嘔惡、脘腹脹悶、便溏等一系列肝郁脾虛、肝胃不和癥狀。正如《金匱要略》云:“見肝之病,知肝傳脾”,亦如李冠仙提到:“肝氣一動,即乘脾土,作痛作脹,甚則作瀉”。因此,尹教授在臨證中亦善用疏肝理氣之法以“助肝用”,配伍健脾和胃之品,宗仲景“治肝實脾”之理論。臨床常用柴胡、白芍、佛手、香附、香櫞、豆蔻、青皮、木蝴蝶等藥物疏肝理氣和胃。若胃氣上逆嘔吐者,常加半夏、橘皮、青竹茹、生姜等藥物以和降胃氣[2]。

1.3 補腎精以涵木 腎為先天之本,主封藏腎精?！澳I生髓、髓生肝”,肝腎精血同源,二者在生理、病理上皆密切相關(guān)。肝癌患者病程長,肝氣久郁而化熱,熱盛傷陰而致肝腎陰虧。正如朱丹溪所言:“相火其于人者,寄于肝腎兩部”。臨床多見于肝癌晚期患者,出現(xiàn)腰膝酸軟、失眠多夢、夢遺滑精等腎精不足之癥,《醫(yī)宗必讀》中所言:“東方之木,無虛不可補,補腎即以補肝;北方之水,無實不可泄,瀉肝即所以瀉腎”,即是對肝腎治療的最好描述?；诖?尹教授在臨證中強調(diào)補腎益精的重要性,補腎益精以涵養(yǎng)肝木,使精血互生。臨床常用滋水清肝飲、歸芍地黃湯等中藥復方加減治療,選用黃精、寄生、杜仲、五味子、墨旱蓮、女貞子等補而不滋膩的藥物。

2 兼顧祛邪

肝癌在發(fā)生發(fā)展過程中呈現(xiàn)正邪交爭的狀態(tài),二者處于動態(tài)變化中。邪毒稽留于體內(nèi),不斷侵蝕人體正氣,促進肝癌的進展,成為疾病進展過程的決定性因素[3]。病理因素主要涉及氣滯、痰濁、瘀血、熱毒等。正如清·沈金鰲云:“治積聚者,計惟有補益攻伐相間而進,方為正治”。尹老認為治療肝癌既要扶正,也要祛邪,選擇精準的時機應用祛邪之法,往往起到事半功倍之效。臨證中常運用清熱解毒、化濕和中、軟堅散結(jié)之品。

善用清熱解毒之法?！度数S直指附遺方論》指出:“癌者顆顆累積,熱毒深藏”,認為癌癥是由癌毒痰瘀互結(jié),郁而化熱所致。濕熱內(nèi)蘊,煉液為痰,血遇熱則凝,終致氣滯、血瘀、痰濁,相互搏結(jié),發(fā)為本病。由此可見,在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中,熱毒是疾病進展的關(guān)鍵因素,臨床常見口干舌燥、胸脅灼熱疼痛、小便黃赤、大便秘結(jié)、舌苔黃膩等癥狀,理應清熱解毒以治之。此外,有現(xiàn)代藥理學研究表明清熱解毒之品可能在延緩肝癌發(fā)展及防治肝癌復發(fā)等方面發(fā)揮著重要作用,其機制可能與抑制肝癌細胞增殖、誘導肝癌細胞凋亡、調(diào)節(jié)機體免疫及抗轉(zhuǎn)移等因素相關(guān)[4]。尹教授在臨床用藥時常選用半枝蓮、白花蛇舌草、皂角刺、重樓、山慈菇、蜂房、白英等藥物。半枝蓮、蛇舌草性味苦、寒,善于清熱解毒。藥理學實驗表明其具有較強的抗腫瘤活性,減少肝癌的復發(fā)和轉(zhuǎn)移[5,6]。常取半枝蓮15～30 g、白花蛇舌草15～30 g,二者相須為用,發(fā)揮協(xié)同抗癌作用。因清熱解毒藥多為苦寒之品,長期大量應用易敗脾胃之陽,臨床用藥時應注意顧護脾胃,中病即止,必要時配伍健脾和胃之品。

慎用活血化瘀之品。肝癌患者多有肝硬化基礎(chǔ),病程長,“久病必瘀”,臨床常見肝脾腫大、肝區(qū)刺痛、肌膚甲錯、肝掌、蜘蛛痣、腹壁靜脈顯露、舌質(zhì)紫暗等瘀血征象,從中醫(yī)辨證用藥層面講,應活血化瘀以治之。然而有研究證實活血化瘀類藥物對癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移有促進和抑制的雙向調(diào)節(jié)作用[7],且部分藥物易耗氣傷血,久用必傷正,加之肝癌患者常合并凝血障礙,有出血傾向,故尹教授提出臨證中活血化瘀藥需慎用。一則臨床用藥時注意化瘀藥物的選擇,喜用當歸、白芍、莪術(shù)等養(yǎng)血活血之品,慎用三棱、水蛭等猛劑。二則提出見瘀不拘于活血,可酌情應用理氣化痰及軟堅散結(jié)之品替代之。尹教授在臨床用藥時常選用膽南星、浙貝、夏枯草、橘紅、桔梗、炒杏仁、瓜蔞、蛤殼等理氣化痰,鱉甲、龜板、瓦楞子、生牡蠣、海藻、昆布等軟堅散結(jié)。正如《素問·至真要大論篇》“堅者削之……結(jié)者散之”是也。現(xiàn)代藥理學研究亦表明鱉甲、牡蠣具有抗腫瘤及調(diào)節(jié)免疫的作用[8]。

3 注重分期施治

國內(nèi)外對肝癌分期有多種方案,如:巴塞羅那分期(BCLC)、TNM分期(tumer node metastasis classification)、日本肝病學會分期(JSH)、亞太肝臟研究協(xié)會分期(APASL)等[9],而BCLC分期是目前現(xiàn)代醫(yī)學指導臨床最常用的分期方法[10],在疾病不同時期治療原則、方法和目的各異,而中醫(yī)藥在不同時期的作用目標也不同。尹教授提出中醫(yī)藥治療肝病的作用目標,即主導、輔助和善后治療作用,同時可發(fā)揮中醫(yī)藥在治療過程中的增效、減毒作用[11]。要明確中醫(yī)藥在肝癌不同時期的治療作用,中西結(jié)合,分期辨證論治,做到病證兼顧。

3.1 善后作用 指南推薦,BCLC 0期(最早期),建議首選手術(shù)切除,BCLC A期(早期),首選肝移植(LT)或微波、射頻消融術(shù)(RAF)。在此期,現(xiàn)代醫(yī)學占據(jù)主導,以消除瘤細胞,減輕腫瘤負荷。尹教授認為中醫(yī)藥在此時起善后作用,以促進患者術(shù)后恢復,防止肝癌復發(fā)轉(zhuǎn)移為目的。同時中藥在此期可發(fā)揮增效、減毒之效,一方面通過調(diào)節(jié)免疫,改善內(nèi)環(huán)境等機制,結(jié)合其他療法可以增強臨床療效,另一方面,可減輕或消除因放化療、射頻消融及生物靶向等治療手段產(chǎn)生的毒副作用,從而改善預后。治療以“扶正為主,祛邪為輔”為原則。尹教授臨證時常辨證應用健脾益氣、疏肝和胃、滋補肝腎等治法扶正,配伍清熱解毒、軟堅散結(jié)之品以祛邪。

3.2 輔助作用 在BCLC B期(中期),西醫(yī)治療以經(jīng)肝動脈化療栓塞(TACE)為主,有血管侵犯或轉(zhuǎn)移的BCLC C期(晚期)則推薦靶向藥物治療。中醫(yī)藥在此階段主要發(fā)揮輔助作用,以控制腫瘤進展為目的,同時減輕靶向藥物的毒副作用,提高患者生存質(zhì)量。此時病理因素以“痰、熱、毒、瘀”等邪實為主,治療重在祛邪,佐以扶正。邪氣祛除,正氣盛實,則病趨恢復。祛邪常以清熱解毒、理氣化痰、軟堅散結(jié)為治法,扶正治以疏肝理氣、健脾和胃。

3.3 主導作用 在BCLC D期(終末期),西醫(yī)無針對腫瘤的有效治療措施,而中醫(yī)藥在此時顯示出獨特優(yōu)勢,以調(diào)整臟腑氣血陰陽,增強機體免疫功能,作為姑息療法占據(jù)主導地位。此期以改善患者全身體質(zhì)狀況、恢復肝臟功能及緩解癥狀、提高生存質(zhì)量為目的,同時可增強機體的耐受性,為患者爭取有效的局部治療機會,以控制腫瘤進展[11]。此期癌毒深陷機體,耗奪正氣,正虛成為疾病進展的主要矛盾,治以扶正為主,以待正氣趨于恢復,稍加祛邪之品,消除殘余瘤毒,以抑制邪氣的進一步侵襲。對于不能耐受口服中藥的患者,可辨證應用針灸、穴位貼敷等中醫(yī)外治法以治之,以期減輕患者痛苦,維持生命。

尹教授在臨床中發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)學在肝癌的治療中仍居主導地位,患者接受中醫(yī)藥治療時,多數(shù)已進行外科手術(shù)、射頻消融、TACE或免疫及靶向治療,因此在中醫(yī)藥介入時要考慮到患者當下的體質(zhì)狀態(tài)及病情特點,明確不同時期中藥的治療作用,選擇中醫(yī)藥合適的介入點,從而做到精準規(guī)范用藥。

4 堅持環(huán)節(jié)用藥

在臨床上,肝癌發(fā)生的病因繁雜,可能涉及病毒、乙醇、藥物、免疫等多種因素,疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸也受各因素影響,患者臨床表現(xiàn)出不同的癥狀體征,或出現(xiàn)多個客觀檢查指標的異常。就肝癌臨床而言,患者在疾病的發(fā)展過程中可能處于不同的臨床過程或病理階段,臨床用藥時可能涉及到多個環(huán)節(jié),如抗病毒、降低甲胎蛋白(AFP)、改善肝臟功能、調(diào)節(jié)機體免疫、緩解癥狀等。每一階段的臨床表現(xiàn)不同,治療環(huán)節(jié)亦不相同,不可能用固定統(tǒng)一的治法來統(tǒng)治。尹教授提出用藥時應遵循證變而法變,法變而藥異。環(huán)節(jié)用藥無論偏重于某一環(huán)節(jié)或同時兼顧多個環(huán)節(jié),都必須以辨證論治為基本原則,不能僅片面孤立的對“癥”下藥[13]。掌握肝癌治療過程中的環(huán)節(jié)用藥,可以使我們有更清晰、靈活的用藥思路,藥物選擇更精準規(guī)范,從而制定更具個性化的治療方案,取得較好的臨床綜合療效。

4.1 降低甲胎蛋白 AFP是目前診斷和判斷肝癌預后的首選標志物[14]。高 AFP 血癥患者是肝癌高發(fā)人群,被視為肝癌癌前狀態(tài)。有報道提示AFP水平升高可刺激腫瘤細胞生長。因此,將AFP降至正常水平可能延緩肝癌的進展,預防肝癌的發(fā)生,是肝癌防治過程中的重要環(huán)節(jié)。尹教授認為高 AFP 血癥可歸于中醫(yī)的“積證”“微癥積”“癥積”范疇,總體思路常從積論治。以益氣扶正、清熱解毒、散結(jié)消積為主要治法。在辨證論治基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代藥理學研究,應用有抑癌和免疫調(diào)節(jié)作用的中藥,如蚤休、半枝蓮、白花蛇舌草、三棱、莪術(shù)、薏苡仁、山慈菇、土茯苓、太子參、雞內(nèi)金等組成中藥復方治療AFP持續(xù)陽性患者[15],臨床取得較好療效。藥理學研究表明半枝蓮、白花蛇舌草等清熱解毒藥能抑制乙型肝炎病毒復制,降低腫瘤發(fā)生風險。

4.2 改善肝臟功能 肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中,常伴隨有肝細胞和組織損傷,促進肝細胞修復,改善肝臟生化指標是重要環(huán)節(jié),即“保肝”治療。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)是最敏感的肝損傷生化檢測指標,其比值反應肝細胞損傷的嚴重程度,對診斷和預后具有重要意義。尹教授臨床中常應用清熱解毒藥物以減輕肝臟炎癥,如敗醬草、板藍根、黃芩、虎杖、生甘草、蒲公英、田基黃等,其中以生甘草解毒功效最強,故臨床應用頻率較高[16]。清熱利濕藥如車前草、赤小豆、竹葉等;疏肝利膽藥如柴胡、茵陳、梔子、金錢草、大黃、羚羊角粉等。此外,尹教授在臨床中常用酸甘化陰法以改善肝細胞周圍酸堿環(huán)境,達到保肝降酶的目的。如五味子、烏梅、山楂、木瓜、白芍、牛膝等?；钛鏊幰愿纳聘闻K微循環(huán),如赤芍、雞血藤、丹參等。

4.3 調(diào)節(jié)機體免疫 臨床和實驗研究證實,某些中藥復方、單味中藥及中成藥可調(diào)節(jié)人體免疫功能,糾正機體內(nèi)環(huán)境紊亂,提高機體抗病能力,啟動機體自愈機制,從而抑制病灶進展惡化,延長生存期。尹教授在臨證時常應用清熱解毒藥,如黃芩、黃連、虎杖、板藍根、龍膽草、茵陳、大黃、生甘草、連翹等,活血化瘀藥,如丹參、赤芍、丹皮、川芎、紅花、莪術(shù)等,都具有較強的抑制免疫的作用,在改善患者預后方面取得較好療效。

5 宏觀辨治與微觀用藥相結(jié)合

宏觀辨治即是立足于整體,宏觀調(diào)控。尹教授提出辨證用藥即是宏觀調(diào)控的原則和方法的最佳體現(xiàn),同時也是提高中醫(yī)藥治療肝癌臨床療效的關(guān)鍵?！耙宰C為目標”[17],根據(jù)患者不同的體質(zhì),病程長短,病情輕重及各種不同臨床癥狀體征,以“證、舌、脈”為依據(jù),全面分析以確定治法及方藥,而不單單追求某一檢驗指標的改善,滿足肝癌多環(huán)節(jié)治療和階段性用藥的需求,進而調(diào)節(jié)和改善人體整體的機能狀態(tài)。微觀用藥則是針對疾病某一局部病變實質(zhì)、檢測指標或癥狀體征,有針對性的治療用藥,多借鑒現(xiàn)代醫(yī)學的研究成果。在現(xiàn)代醫(yī)學中,原發(fā)性肝癌的診斷建立在病理組織學、免疫學、影像學及分子生物學等微觀研究基礎(chǔ)之上,這就要求臨證時應充分考慮微觀病理變化,即“以病為靶點”,結(jié)合對現(xiàn)代中藥藥效及毒理學研究結(jié)論,對中藥的性味歸經(jīng)及功效進行補充,以擴大藥物的應用范圍。

在肝癌的中醫(yī)辨治中,尹教授在宏觀辨證的基礎(chǔ)上,結(jié)合局部和微觀病理變化,將肝癌辨證為“肝氣郁滯”“氣滯血瘀”“濕熱蘊結(jié)”“脾虛濕困”及“肝腎陰虛”五大證型,確定相應的治則治法,并參考患者臨床癥狀體征及檢查指標,以現(xiàn)代藥理學研究結(jié)果為依據(jù),有針對性的改善某一局部和微觀病變。臨證時適當加入有抑癌、調(diào)節(jié)免疫作用的中藥,如重樓、白花蛇舌草、半枝蓮、薏苡仁、土茯苓、山慈菇等。以此達到病證兼顧,標本同治,所追求的是“病”與“證”的雙重療效。增強用藥的針對性及準確性,充分發(fā)揮中醫(yī)整體療法的優(yōu)勢,不僅可以提高臨床療效,還能擴大用藥范圍,為中醫(yī)藥辨治肝癌提供更豐富的治療方法及用藥。

6 小結(jié)

原發(fā)性肝癌目前位居我國常見惡性腫瘤發(fā)病率的第四位,死亡率的第二位,對我國人民的生命健康造成極大威脅。尹教授認為中醫(yī)藥通過整體調(diào)節(jié),在改善患者的生存質(zhì)量,增強免疫力,防止肝癌復發(fā)等方面展示了獨特優(yōu)勢。然目前中醫(yī)藥防治肝癌,尚缺乏明確可行的診療規(guī)范和療效評價標準。尹教授常強調(diào)建立中西醫(yī)雙重診療體系在治療現(xiàn)代疾病中是必要的[18],臨床中要明確中藥的療效定位和作用領(lǐng)域,選擇中醫(yī)藥適當?shù)慕槿朦c,規(guī)范精準用藥,確立證型的規(guī)范化標準,堅持辨證論治,并借鑒現(xiàn)代醫(yī)學最新研究成果,中西醫(yī)有效結(jié)合,并充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢。尹教授在防治肝癌方面的學術(shù)思想為我們臨床提供了廣闊的思路,值得我們思考與借鑒。