隆曉榮 袁 寧 陶 然 曹楊港 胡 錦 譚利婷 陳瑋鈺 毛德文

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 (廣西 南寧,530001) 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科

2020年國際專家發(fā)表共識,提出將非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD),MAFLD需要在基于肝活檢組織學(xué)或影像學(xué)甚至血液生物標(biāo)志物檢查提示存在脂肪肝,同時(shí)滿足以下三項(xiàng)條件之一:超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙,才能定義為代謝相關(guān)脂肪性肝病[1]。近年來,其患病率在我國高達(dá)25%,已經(jīng)超過了歐美地區(qū)的一些發(fā)達(dá)國家,成為我國第一大慢性肝病,并且是健康體檢肝臟生物化學(xué)指標(biāo)異常的首要原因,該疾病最重要的危險(xiǎn)因素是肥胖和代謝綜合征[2]。如果得不到有效診治,會發(fā)展成脂肪性質(zhì)的肝炎、肝纖維化以及肝硬化,甚至引起嚴(yán)重的肝衰竭。目前全球有1/4的成年人患有NAFLD[3],已成為全球公認(rèn)的第一大慢性肝病,在很多國家已達(dá)到流行病的程度。相比于現(xiàn)代醫(yī)學(xué),中醫(yī)藥在護(hù)肝降酶、改善肝功能方面臨床療效確切。因此,本文對近年來中醫(yī)藥治療NAFLD的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,為NAFLD的進(jìn)一步臨床治療提供參考。

1 NAFLD的病名及病因病機(jī)

目前已將脂肪性肝病的中醫(yī)病名定義為“肝癖”[4]。《難經(jīng)·五十六難》云:“肝之積,名曰肥氣”?！胺蕷狻币辉~其文解釋為:“以其似覆杯突出,如肉肥盛之狀,故名肥氣”。系指體內(nèi)肥脂之氣過多地蓄積于肝臟。中醫(yī)各家認(rèn)為NAFLD的病因多與飲食所傷,素體肥胖或情志不遂等密切相關(guān),外感六淫或因氣滯、痰凝、血瘀等也會導(dǎo)致體內(nèi)氣機(jī)不暢,影響氣血運(yùn)行,各種病理因素沉積進(jìn)而導(dǎo)致各種肝臟疾病的發(fā)生。

目前普遍認(rèn)為NAFLD病位在肝,與脾關(guān)系最為密切,NAFLD早期的病機(jī)屬各種原因?qū)е赂问栊?脾失健運(yùn),后遷延不愈,臟腑功能失調(diào),食而不運(yùn),以致濕熱或痰濕瘀血結(jié)于脅下而使病情進(jìn)一步加重,正氣不足,以氣滯血瘀為主要病機(jī)。針對NAFLD的病機(jī)研究,各個(gè)醫(yī)家的意見又并非一致。劉晏[5]等認(rèn)為NAFLD病因當(dāng)為濕盛為主,病機(jī)當(dāng)以脾虛為主,提出了健脾利濕之法,在此基礎(chǔ)上以化痰、活血化瘀、補(bǔ)腎等法治療該病。穆杰等[6]認(rèn)為肝氣郁結(jié)是NAFLD的最初發(fā)病機(jī)制,后因過食肥甘厚味之品,易生痰濕而致。謝晶日教授[7]認(rèn)為肝郁脾虛、痰瘀互結(jié)、濕濁內(nèi)停是NAFLD的基本病機(jī),以肝郁脾虛為其根本,若脾胃升降運(yùn)化失職,加上肝失疏泄條達(dá),可致氣機(jī)壅滯,氣血不暢,瘀血內(nèi)生,癥瘕形成。馬麗教授[8]將NAFLD病機(jī)歸為“本虛標(biāo)實(shí)”,肝、脾、腎虧虛為本,痰、濕、熱、瘀為標(biāo),治療上多以清熱化痰、活血利水為主,以益氣健脾為輔,并配合行為及心理疏導(dǎo),標(biāo)本兼治。吳耀南教授[9]認(rèn)為“陽氣窒閉,濁陰凝痞”高度概括了NAFLD的病因病機(jī),肝體陰而用陽,若肝體失用,疏泄失司,使得痰濁、血瘀等病理產(chǎn)物堆積而成濁毒,進(jìn)而損害肝體。肝失疏泄,精微不布,聚濕生痰,痰濕蘊(yùn)而化熱生瘀,終致濁、瘀、痰、濕壅于肝臟,發(fā)為NAFLD。薛敬東教授[10]的濁毒理論認(rèn)為濁毒為脂膏精微物質(zhì)和機(jī)體代謝產(chǎn)物過度蓄積日久轉(zhuǎn)化為可對人體臟腑經(jīng)絡(luò)及氣血津液造成損害的一類致病因素,NAFLD可由此發(fā)展。胡義楊教授[11]治療NAFLD以痰瘀互結(jié)為基本病機(jī),遂提出祛痰濕、化瘀結(jié)的基本治則,從而創(chuàng)建健脾活血方與祛濕化瘀方兩大方藥,根據(jù)其獨(dú)到的藥物配伍應(yīng)用,取得了療效。

2 NAFLD的辨證分型

辨證論治和整體觀念是中醫(yī)藥治療疾病的優(yōu)勢,據(jù)統(tǒng)計(jì)[12],發(fā)現(xiàn)NAFLD有10個(gè)證型較為常見,分別為:痰瘀互結(jié)證、痰濕內(nèi)阻證、肝郁脾虛證、痰濕瘀阻證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、肝郁氣滯證、肝腎陰虛證、肝膽濕熱證、脾虛濕勝證、脾虛痰濕證。2017年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會擬定的專家共識指出,NAFLD可分為肝郁脾虛、痰濁內(nèi)阻、濕熱蘊(yùn)結(jié)、痰瘀互結(jié)等證型[13]。

中醫(yī)辨證分型存在一定程度的主觀性,其辨證論治也與醫(yī)者治療切入點(diǎn)密切相關(guān),這也是目前脂肪肝辨證分型還未做到統(tǒng)一準(zhǔn)確的原因。關(guān)于癥候客觀化,很多醫(yī)者對此作出了研究分析。張婷[14]等利用瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(Fibro Scan),通過無創(chuàng)性檢測肝臟實(shí)質(zhì)硬度,間接反映肝纖維化、肝硬變的程度,證明了脂肪肝程度在中醫(yī)臨床分型中具有如下特點(diǎn):肝郁氣滯證<肝郁脾虛證<痰濕內(nèi)阻證<濕熱蘊(yùn)結(jié)證<痰瘀互結(jié)型,由此可見,影像學(xué)檢查同樣符合臨床實(shí)際分型。張媛[15]等利用UA、GLU等檢驗(yàn)指標(biāo)對150例非酒精性脂肪肝患者進(jìn)行分析研究,結(jié)果證明通過對中醫(yī)證型分析,脾虛濕滯型發(fā)病率最高,濕熱困脾型次之,肝郁脾虛型發(fā)病率最低,此外該研究結(jié)果得出輕度脂肪肝患者多為肝郁脾虛型,中度脂肪肝患者多為脾虛濕滯型,而重度患者多為濕熱困脾型。楊灝[16]通過研究血清鐵蛋白、血脂等指標(biāo)與中醫(yī)證型的關(guān)系,得出痰瘀互結(jié)證中血清鐵蛋白值最高,其次是痰濕內(nèi)阻證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、肝郁脾虛證,肝郁氣滯證最低。

3 中醫(yī)藥具體治療方法

3.1 單味藥治療NAFLD 近年來,研究防治脂肪性肝病的專藥專方較多,據(jù)統(tǒng)計(jì),治療NAFLD的單味藥排列在前6位的依次為山楂、澤瀉、丹參、柴胡、決明子、茯苓[17]。下面就以上6味中藥分別進(jìn)行敘述。山楂性溫,味酸、甘,歸脾、胃、肝經(jīng),具有消食化積、行氣散瘀的功效。高志強(qiáng)[18]等人通過將40只大鼠分成實(shí)驗(yàn)對照兩組,給予實(shí)驗(yàn)組山楂提取物,實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)山楂中的脂肪酸既可促進(jìn)脂肪的溶解,還能增加胃消化酶的分泌而促進(jìn)消化,又有降低膽固醇及甘油三酯的作用。另外,Golbahar[19]等人通過采用高脂飲食+果糖誘導(dǎo) NAFLD的方法,將45只大鼠通過喂養(yǎng)不同劑量山楂提取物證明,施用山楂提取物能夠預(yù)防血漿脂質(zhì)水平升高,并顯著減少肝臟和主動脈脂肪的積累,降低了ALT、AST、ALP、LDH、BD和BT的水平。澤瀉具有利水滲濕、化濁降脂、清濕熱的功效。研究發(fā)現(xiàn),澤瀉提取物可以通過抑制肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng),從而抑制JNK信號通路及代謝酶表達(dá),能夠明顯降低膽固醇和抗動脈粥樣硬化[20]。還有研究者通過用高脂飲食喂養(yǎng)大鼠六周,然后再用澤瀉甲醇提取物(AOME)灌胃6周,結(jié)果得出用AOME給藥可顯著降低血清肝脂質(zhì)、空腹血糖水平,使得胰島素抵抗增強(qiáng),也使得肝臟脂肪變性、混合性炎癥和膠原沉積等形態(tài)變化減少[21]。這些結(jié)果表明,AOME對NAFLD顯示出肝保護(hù)作用。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),丹參可調(diào)節(jié)血脂,能促進(jìn)肝臟內(nèi)微循環(huán),其產(chǎn)生的丹參素能抑制內(nèi)源性膽固醇的合成,從而減輕肝臟脂肪變性及纖維化形成,促進(jìn)纖維蛋白溶解,同時(shí)可通過增強(qiáng)氧化物酶體增殖物激活受體的表達(dá),有效逆轉(zhuǎn)高脂飲食所致的肝脂肪變性和炎癥改變[22]。柴胡有散諸經(jīng)血結(jié)之功,柴胡皂苷不僅能鎮(zhèn)靜,同時(shí)還能減輕肝細(xì)胞變性壞死,減少肝硬化的發(fā)生。夏青等[23]通過斑馬魚實(shí)驗(yàn),建立“量-時(shí)-毒”曲線,得出肝臟是柴胡皂苷(SSa)的藥效靶器官,酒精性脂肪肝模型對低濃度SSa的耐受性強(qiáng)于生理模型。顧雪香等[24]人通過將46只大鼠隨機(jī)分組建立NAFLD模型,分別以生理鹽水或SSa或SSa聯(lián)合信號通路抑制劑GW6471灌胃或腹腔注射干預(yù),實(shí)驗(yàn)證明SSa可改善NAFLD大鼠肝脂肪變程度,其機(jī)制可能與激活了PPARα信號通路和抑制了胰島素抵抗有關(guān)。決明子具有清肝明目、滋益肝腎之效。胡慧明教授[25]通過采用高脂飼料喂養(yǎng)大鼠模擬人類不良飲食習(xí)慣建立高脂血癥動物模型,得出決明子提取物能降低高脂血癥模型大鼠血脂水平,改善肝功能,減少肝臟脂肪變性。茯苓具有利水滲濕、健脾和胃、寧心安神之功效。王燦紅等[26]利用天然茯苓合成的羧甲基茯苓多糖(CMP)對氟尿嘧啶肝損傷小鼠實(shí)驗(yàn)得出CMP能夠保護(hù)5-Fu所致的小鼠肝臟氧化損傷、炎癥及細(xì)胞凋亡。

3.2 中藥復(fù)方治療NAFLD

3.2.1 實(shí)驗(yàn)研究 動物實(shí)驗(yàn)表明,中藥復(fù)方可通過調(diào)節(jié)相關(guān)通路、蛋白及調(diào)節(jié)腸道菌群改善NAFLD。施凱舜[27]通過高脂飲食誘導(dǎo)小鼠,當(dāng)歸芍藥散進(jìn)行干預(yù)結(jié)論證明當(dāng)歸芍藥散能有效抑制小鼠肝臟脂肪沉積,減輕小鼠肝臟炎癥損傷。王夢瑤[28]在基于LKB1/AMPK/PGC-1α通路探討澤瀉湯體內(nèi)外改善NAFLD的藥效的研究中發(fā)現(xiàn),澤瀉湯可體內(nèi)外上調(diào)LKB1、p-AMPK、p-ACC、PGC-1α蛋白表達(dá)水平,能夠有效改善NAFLD。梁國強(qiáng)[29]基于核轉(zhuǎn)錄因子NF-κBp65、P38蛋白表達(dá)探討吳門調(diào)脂顆粒方對非酒精性脂肪性肝病的研究證明,吳門調(diào)脂顆粒方明顯減輕NAFLD大鼠的病情,肝組織NF-κBp65過表達(dá)明顯下調(diào)(P<0.05),肝組織脂肪變性及炎癥浸潤情況亦有不同程度的改善。另外,還有研究者通過研究腸道菌群的改變得出中藥復(fù)方對NAFLD的影響。例如李自輝等[30]通過實(shí)驗(yàn)得出茵陳蒿湯可提高NAFLD大鼠腸道菌群多樣性,改善甘油磷脂代謝,嘌呤代謝和谷胱甘肽代謝進(jìn)而降低肝臟脂肪變性及肝損傷。此外,大黃澤瀉湯可調(diào)節(jié)NAFLD大鼠腸道菌群,降低炎性反應(yīng)相關(guān)有害細(xì)菌如脫硫弧菌科,抑制腸道LPS的產(chǎn)生,下調(diào)TLR4信號通路活性,增強(qiáng)腸黏膜屏障進(jìn)而改善肝臟炎性反應(yīng)及肝臟脂質(zhì)沉積[31]。參苓白術(shù)散可升高NAFLD大鼠SCFA產(chǎn)生菌包括雙歧桿菌的相對豐度,降低血清LPS及炎性反應(yīng)遞質(zhì)水平,下調(diào)TLR4通路相關(guān)蛋白表達(dá),增加腸黏膜屏障功能,降低體重,肝臟脂肪變性及血清TC水平[32]。

3.2.2 臨床研究 馬萬千等[33]將90例痰瘀互結(jié)型非酒精性脂肪肝患者分為觀察對照兩組,運(yùn)用其經(jīng)驗(yàn)方化痰祛瘀方治療,得出結(jié)論其對照組有效率明顯低于觀察組,觀察組總膽固醇、甘油三酯檢驗(yàn)指標(biāo)下降更為明顯。陳靚等[34]用五苓散聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD患者,將三組患者均給予基礎(chǔ)治療,對照組在基礎(chǔ)治療組上予多烯磷脂酰膽堿膠囊,觀察組在對照組基礎(chǔ)上使用五苓散,經(jīng)過治療后結(jié)果顯示,對照及觀察兩組的中醫(yī)癥候積分、ALT、AST、TC、TG等指標(biāo)均降低,并且觀察組的降低幅度大于對照組,五苓散聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD療效最佳。劉光偉教授[35]認(rèn)為健脾清化為治療脂肪性肝病主要治法,脾主運(yùn)化升清,脾健則濕散,研制“健脾清化方”,方中主要由黨參、白術(shù)、柴胡、清半夏、黃芩、黃連等組成,通過臨床研究證實(shí),該方具有明顯降脂、保肝降酶的作用。侯杰[36]通過臨床觀察得出加減二陳四物湯能有效改善NAFLD癥狀,降低血清趨化素水平,促進(jìn)肝功能恢復(fù),并可降低血脂水平,有效改善肝血流速度。裴旭東[37]通過使用消脂祛濁方治療痰濕型非酒精性單純性脂肪肝患者,方由麩炒白術(shù)、茯苓、荷葉、陳皮、山楂、絞股藍(lán)、郁金各10 g,丹參15 g組成。12周后觀察組的CAP、FLI和BMI顯著低于對照組,得出消脂祛濁方治療NAFLD患者可在近期有效改善糖脂代謝指標(biāo)。

3.3 中成藥治療NAFLD 中成藥因具有便于服用及攜帶等特點(diǎn),適用于多種環(huán)境要求,成為大多數(shù)患者的第一選擇。目前適用于NAFLD的中成藥有逍遙散類、護(hù)肝片類、茵梔黃系列、強(qiáng)肝膠囊、當(dāng)飛利肝寧膠囊、護(hù)肝寧片、安絡(luò)化纖丸、復(fù)方益肝寧、大黃蟄蟲丸、扶正化瘀膠囊、鱉甲煎丸等[13]。寧惠明等[38]人采用殼脂膠囊治療NAFLD患者,對照組采用多烯磷脂酰膽堿膠囊組30例,結(jié)果顯示兩組均在血清學(xué),B超影象學(xué)指標(biāo)上療效肯定,其中殼脂膠囊組在降低TC、TG水平下降較對照組更為明顯,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李朝敏[39]將非酒精性單純性脂肪肝濕熱內(nèi)蘊(yùn)證患者230例分為隨機(jī)對照兩組,運(yùn)用當(dāng)飛利肝寧膠囊治療非酒精性脂肪肝患者,結(jié)果給藥組總有效率為76.11%,顯著高于對照組為55.26%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。趙燕婷[40]通過高脂飲食誘導(dǎo)NAFLD小鼠模型,當(dāng)飛利肝寧膠囊干預(yù),結(jié)果發(fā)現(xiàn),當(dāng)飛利肝寧膠囊干預(yù)可明顯升高小鼠肝臟Nrf2和CYP2E1的蛋白表達(dá)水平,對高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠具有良好的治療作用,其作用機(jī)制與降低Nrf2介導(dǎo)的肝臟氧化應(yīng)激水平有關(guān)。郝莉莉[41]在基于Egr-1調(diào)控IL-8表達(dá)探討強(qiáng)肝膠囊對大鼠非酒精性脂肪肝的研究中發(fā)現(xiàn),經(jīng)過8周治療,強(qiáng)肝膠囊組TG、TC水平明顯下降(P<0.01);Egr-1 mRNA、Egr-1蛋白表達(dá)和IL-8 mRNA、IL-8水平均明顯下降(P<0.01)。結(jié)論得出強(qiáng)肝膠囊通過抑制Egr-1介導(dǎo)的IL-8表達(dá),達(dá)到改善非酒精性脂肪肝的作用。

3.4 中醫(yī)外治治療NAFLD 臨床研究表明,針灸、推拿、貼敷、耳穴、拔罐等中醫(yī)外治法在NAFLD中的療效明顯,可以顯著降低患者的血脂水平,改善肝功能,甚至減重,從而有效緩解臨床癥狀。因具體外治作用機(jī)制尚未系統(tǒng)闡述,姚重界[42]從中醫(yī)外治法對脂質(zhì)代謝異常的調(diào)控作用、對氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用、對炎癥細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用嘗試分析了可能的作用機(jī)制。臨床上胡鑫才[43]運(yùn)用“手足十二針”聯(lián)合中藥治療NAFLD,將70例非酒精性脂肪肝患者隨機(jī)分為對照組和試驗(yàn)組,治療3個(gè)月后,試驗(yàn)組總有效率為94.6%,對照組總有效率為84.8%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張瑋[44]通過腹部推拿核心手法“揉腹法”治療NAFLD,治療后經(jīng)過Ridit值檢測,顯示臨床療效揉腹法組優(yōu)于西藥組。王芹[45]采用穴位埋線治療單純性痰濕型脂肪肝,取梁門、大橫、天樞、滑肉門、帶脈、水分、脾俞為主穴,與其它證型的對照組相比,痰濕組有效率87.5%,優(yōu)于對照組的75.0%,說明穴位埋線治療對于痰濕體質(zhì)的單純性肥胖合并脂肪肝患者效果更為明確。中醫(yī)外治法總以陰陽五行,臟腑經(jīng)絡(luò),氣血津液等中醫(yī)學(xué)說來歸納,治療疾病,治法較多,但中醫(yī)外治法治療NAFLD 療效顯著,無明顯不良反應(yīng),無肝毒性,越來越受到醫(yī)者及患者的關(guān)注。

4 小結(jié)與展望

綜上所述,中醫(yī)藥治療NAFLD的臨床療效研究尚處于比較初級的階段,療效評價(jià)以患者臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)以及各種生化學(xué)指標(biāo)為主。但是,在現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)沒有針對性措施的情況下,中醫(yī)各家不管是從病位、病因病機(jī)、病理因素,或是陰陽五行、臟腑經(jīng)絡(luò)等方面發(fā)展理論,都為脂肪性肝病提供了可靠有效的經(jīng)驗(yàn)方。另外,已經(jīng)通過實(shí)驗(yàn)證明中醫(yī)藥提取物在抗氧化應(yīng)激、促進(jìn)脂質(zhì)代謝以及降酶等方面的療效,中醫(yī)藥不管是從宏觀還是微觀,都證明了它不可或缺的作用。

中醫(yī)認(rèn)為脂肪性肝病的直接原因是現(xiàn)代人生活方式改變,以致機(jī)體出現(xiàn)異常,因其可發(fā)生在任何年齡階段及任何體型的人群,我們所面臨的問題才更加嚴(yán)峻。首先,臨床上存在最大的問題是中醫(yī)體質(zhì)證型辨識不清,臨床證型尚未統(tǒng)一。因此,如何加強(qiáng)中醫(yī)思維培養(yǎng),加強(qiáng)臨床規(guī)范治療,強(qiáng)化臨床醫(yī)生的辨證能力是我們自身需要解決的問題。其次,努力加深現(xiàn)代技術(shù)與中醫(yī)的結(jié)合,深度挖掘中藥有效成分、作用機(jī)制、毒理研究、作用靶點(diǎn)研究是我們治療NAFLD的基礎(chǔ)。最后,中藥復(fù)方作用機(jī)制復(fù)雜,在后續(xù)的研究中應(yīng)進(jìn)行更多的探索以分析方藥中活性成分的應(yīng)用范圍、作用機(jī)制及局限性,多角度綜合分析其在NAFLD中的治療價(jià)值。