苗嘉芮 于 悅 孫曉萌 樊 旭

1.遼寧中醫(yī)藥大學研究生學院 (遼寧 沈陽,110032) 2.遼寧中醫(yī)藥大學杏林學院 3.遼寧中醫(yī)藥大學針灸推拿學院 4.遼寧中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結合學院

現(xiàn)代社會中,熬夜、輪班等成為人體晝夜節(jié)律紊亂的主要誘因。晝夜節(jié)律對生理和行為影響過程調(diào)節(jié)可以表現(xiàn)在很多方面,長時間睡眠障礙引起的晝夜節(jié)律紊亂可導致許多疾病的發(fā)生?；诖罅壳捌谘芯堪l(fā)現(xiàn)肝與晝夜節(jié)律紊亂聯(lián)系緊密[1-4],因此本文通過發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂的中醫(yī)病機與其西醫(yī)分子生物學機制的相似關系,提出“肝-衛(wèi)氣-自主神經(jīng)系統(tǒng)”特性相似理論,將類似中醫(yī)衛(wèi)氣理論的自主神經(jīng)系統(tǒng)作為連接中樞生物鐘系統(tǒng)和外周生物鐘系統(tǒng)的橋梁,探討晝夜節(jié)律紊亂影響自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡,從而產(chǎn)生肝糖脂代謝異常導致肥胖的發(fā)病機制,為從肝論治晝夜節(jié)律紊亂共病肥胖提供理論基礎,也為臨床通過刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)(如針刺治療方法)改善晝夜節(jié)律紊亂共病肥胖提供新思路。

1 晝夜節(jié)律紊亂共病肥胖的中醫(yī)病機特點

1.1 基于肝的生理功能探討晝夜節(jié)律紊亂與肥胖的關系 《素問·八正神明論》提出:“血氣者,人之神”。中醫(yī)理論表明肝氣血充盛,魂安于臟則夜寐;若肝氣血不足,魂失于臟則夜寤。故肝藏血、血舍魂是“夜臥而寐、晝動而寤”自主節(jié)律的物質(zhì)基礎?！案沃魇栊埂笔切纬伞皶儦鈩佑谥T經(jīng)”、“夜血歸于臟腑”自主節(jié)律的功能形式,即肝通過晝疏泄氣血于目及四肢百骸,夜疏泄氣血歸于臟腑。故人之“晝精夜瞑”生理狀態(tài)的節(jié)律性與肝的生理功能關系密切。肝通過調(diào)節(jié)功能調(diào)控人體晝夜節(jié)律,為肝自主節(jié)律,即“晝則魂游于目受血而能視,夜則魂歸于肝而能寐”的節(jié)律性。此外,當功能失調(diào)時,除了擾亂晝夜節(jié)律外,還能影響脾胃運化功能,使機體氣機不暢、脾失健運、膏脂內(nèi)聚。因此,晝夜節(jié)律紊亂共病肥胖的病機主要是肝失疏泄、脾失健運、痰濕內(nèi)生。但當機體處于肥胖狀態(tài)時,又會影響中樞或外周生物鐘基因的表達[5],從而導致晝夜節(jié)律紊亂,因此臨床上常出現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂與肥胖共病的現(xiàn)象。

1.2 基于衛(wèi)氣的運行探討晝夜節(jié)律紊亂與肥胖的關系 《靈樞·大惑論》日:“夫衛(wèi)氣者,晝?nèi)粘Ｐ杏陉?夜行于陰,故陽氣盡則臥,陰氣盡則寤”?！鹅`樞·衛(wèi)氣行》日:“故衛(wèi)氣之行,一日一夜五十周于身,晝?nèi)招杏陉柖逯?夜行于陰二十五周,周于五臟。是故平旦陰盡,陽氣出于目,目張……”說明“晝行于陽,夜行于陰”的衛(wèi)氣運行規(guī)律與人的睡眠晝夜習慣相一致。又因《靈樞·衛(wèi)氣失?！分性?“衛(wèi)氣之留于腹中,蓄積不行,菀蘊不得常所,使人支脅胃中滿……”、“黃帝曰:何以度知其肥瘦?伯高曰:人有肥、有膏、有肉?！笨梢?早在《內(nèi)經(jīng)》中就已提出衛(wèi)氣失常與肥胖的關系。由此可推出衛(wèi)氣循行的異常可能是晝夜節(jié)律紊亂引起肥胖的潛在因素。

1.3 基于肝主衛(wèi)氣理論探討晝夜節(jié)律紊亂與肥胖的關系 肝主衛(wèi)氣的生成?！鹅`樞·營衛(wèi)生會》“衛(wèi)出于下焦”?！夺t(yī)學衷中參西錄》中云 :“肝為腎行其氣”,“人之元氣,根基于腎,而萌芽于肝”?？梢?腎中精氣的布化有賴于肝的升發(fā)。又因《靈樞·經(jīng)脈別論》曰 :“食氣入胃,散精于肝”,因此先天之精(腎中精氣)與后天之精(水谷精微物質(zhì))在肝的氣化作用下皆可形成衛(wèi)氣。肝為將軍之官主導衛(wèi)氣的生成,衛(wèi)氣的慓悍滑利之性又與肝的氣化作用密切相關。

肝主衛(wèi)氣的升發(fā)。衛(wèi)氣屬于人體的陽氣,白晝衛(wèi)氣運行始于目,散于四肢皮肉之六陽經(jīng),夜間衛(wèi)氣從足少陰腎入于五臟,而后歸于目[6]?！鹅`樞·衛(wèi)氣行》記載:“是故平旦陰盡,陽氣出于目,目張則氣上行于頭,循項下足太陽……”,“其散者,別于目銳,下手太陽……下足少陽……上循手少陽……注足陽明以下行……下手陽明”,“其至于足也,入足心,出內(nèi)踝,下行陰分,復合于目,故為一周”,“……其始入于陰,常從足少陰注于腎,腎注于心,心注于肺,肺注于肝,肝注于脾,脾復注于腎為周”,描述了衛(wèi)氣晝夜的循行分布。肝主疏泄氣機,開竅于目,因此白晝衛(wèi)氣循行體表由目發(fā)端。肝主升主動,可將人體陽氣通過三焦輸送到脾胃而生成衛(wèi)氣,可見,衛(wèi)氣的生成與輸布皆依賴肝的生理特性,故肝主宰衛(wèi)氣。

衛(wèi)氣的晝夜循行規(guī)律可主導睡眠。又因肝主衛(wèi)氣,故肝與睡眠也存在一定的關系。另外,肝主疏泄功能失常還可影響脾胃運化功能,引起機體代謝失衡,痰濕內(nèi)生導致肥胖。因此,機體肝臟的生理功能失常會影響衛(wèi)氣的生成與輸布,從而產(chǎn)生睡眠障礙與肥胖共病。

2 從肝論治晝夜節(jié)律紊亂共病肥胖的現(xiàn)代醫(yī)學基礎是自主神經(jīng)系統(tǒng)

通過查閱經(jīng)典古籍和現(xiàn)代文獻,發(fā)現(xiàn)“肝者,將軍之官”(《內(nèi)經(jīng)》)與“肝者,捍也”(《明堂五臟論》)對肝的描述與衛(wèi)氣慓悍滑利之性相似,肝位居于下焦與“衛(wèi)出于下焦”(《靈樞·營衛(wèi)生會》)相吻合,“食氣入胃,散精于肝”(《靈樞·經(jīng)脈別論》)與由水谷精微化生的衛(wèi)氣來源相同?？梢?中醫(yī)的肝與衛(wèi)氣的特性相似,之間可能存在聯(lián)系。上述可知,衛(wèi)氣失調(diào)對晝夜節(jié)律具有影響作用,因此晝夜節(jié)律紊亂共病肥胖的發(fā)病機制可能是通過肝的生理特性影響衛(wèi)氣的運行所產(chǎn)生。此外,專家學者通過研究神經(jīng)與血管伴行的解剖結構,彌補了神經(jīng)系統(tǒng)在中醫(yī)理論中的空缺,提出中醫(yī)衛(wèi)氣與西醫(yī)神經(jīng)系統(tǒng)的功能的相關性[7]。自主神經(jīng)系統(tǒng)是下丘腦視交叉上核(SCN)在相移誘導光照后引起周圍生理立即重置的重要通道[8]?？梢?從現(xiàn)代醫(yī)學角度分析,衛(wèi)氣的日節(jié)律可能是通過自主神經(jīng)調(diào)節(jié)中樞及外周相關生物鐘系統(tǒng)而產(chǎn)生的晝夜節(jié)律,從而影響外周組織器官本身的代謝功能產(chǎn)生肥胖。

3 自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律紊亂共病肥胖的分子生物學機制

3.1 自主神經(jīng)系統(tǒng)影響肝臟生物鐘基因的表達 視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞將外界光信號傳遞到SCN,使SCN的神經(jīng)活動產(chǎn)生與光暗周期同步的晝夜節(jié)律[9]。SCN介導的精氨酸加壓素的分泌對下丘腦室旁核(PVN)神經(jīng)元放電起重要作用[10]。Luiten PG[11]發(fā)現(xiàn)孤束核(NTS)與PVN之間存在相互影響,他們之間具有雙向投射作用。因此,晝夜節(jié)律變化的影響可同時影響PVN和NTS。研究發(fā)現(xiàn),交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)都有明顯的晝夜節(jié)律[12],且光通過SCN誘導交感神經(jīng)興奮和迷走神經(jīng)抑制[13]。王占樂等[14]也發(fā)現(xiàn)睡眠障礙的病理狀態(tài)下可抑制副交感神經(jīng)、激活交感神經(jīng)。此外,研究發(fā)現(xiàn)PVN的前自主神經(jīng)元存在于下丘腦迷走神經(jīng)運動核和脊髓交感節(jié)前運動神經(jīng)元的工作區(qū)域[15],進一步證明了晝夜節(jié)律與自主神經(jīng)系統(tǒng)存在一定的聯(lián)系。Andries Kalsbeek等[16]提出自主神經(jīng)與下丘腦發(fā)出的神經(jīng)內(nèi)分泌并不是兩個獨立的生理過程,它們似乎是一個綜合監(jiān)管系統(tǒng)。因此,將自主神經(jīng)系統(tǒng)與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相結合,共同探討自主神經(jīng)通過影響體內(nèi)激素的水平來調(diào)節(jié)肝臟代謝的機制。

3.1.1 PVN-交感神經(jīng)-肝生物鐘基因通路 PVN接收來自下丘腦SCN上視網(wǎng)膜感光細胞的信號[15],受光照影響的PVN已被確定為主要交感神經(jīng)前運動核[17],可調(diào)節(jié)嚙齒類動物肝臟功能以及褪黑激素合成[18]。已有研究表明光照使PVN通過精胺酸血管加壓素(AVP)和催產(chǎn)素(OT)激活脊髓胸腰段的中間帶外側核(IML)交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元[19]。脊髓內(nèi)IML投射到頸上神經(jīng)節(jié)(SCG)到達松果體[16]。在黑暗中,松果體交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素,激活N-乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT),從而促進褪黑素的合成[20]。而夜間褪黑素含量增多對交感神經(jīng)形成負反饋調(diào)節(jié),對交感神經(jīng)產(chǎn)生抑制作用[21]。與此同時,受到來自SCN的去甲腎上腺素能控制的時鐘基因Per1在松果體中有節(jié)奏地表達,盡管松果體內(nèi)的時鐘基因的作用尚未完全闡明,但已有研究提出松果體內(nèi)的時鐘基因參與褪黑素生物合成是通過NAT的表達完成的[22]。有趣的是,時鐘基因Per1在嚙齒類動物松果體中有節(jié)奏地表達,在SCN的去甲腎上腺素能控制下,與調(diào)節(jié)褪黑激素合成的基因相同[23]。由于中樞與外周生物鐘的同步振蕩,褪黑素的變化也隨之影響外周生物鐘的表達。因此,交感神經(jīng)對晝夜節(jié)律的作用可能通過PVN-交感神經(jīng)-褪黑素-肝臟生物鐘基因的通路進行調(diào)控。

3.1.2 NTS-迷走神經(jīng)-肝生物鐘基因通路 NTS是內(nèi)臟的初級中樞和反射中樞,外周內(nèi)臟迷走神經(jīng)傳入纖維到達NTS后[24],再由迷走神經(jīng)背側核(DMV)發(fā)出迷走神經(jīng)傳出纖維調(diào)控內(nèi)臟生理功能。研究表明,迷走神經(jīng)可使快速眼動睡眠期的次數(shù)增加和時間延長,改善夜間睡眠質(zhì)量[25],但其機制不清,有待進一步探討。Wang等[26]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激可增加褪黑素的大量分泌。Liu等[27]發(fā)現(xiàn)褪黑素對雞肝臟時鐘基因節(jié)律的影響中起關鍵作用。因此,迷走神經(jīng)對晝夜節(jié)律的作用可能通過NTS-迷走神經(jīng)-褪黑素-肝臟生物鐘基因的通路進行調(diào)控。

3.2 肝臟生物鐘基因的表達影響肝臟糖脂代謝

3.2.1 肝臟生物鐘基因的表達對肝臟糖代謝的影響 肝臟是機體糖代謝途徑的主要場所。研究表明切除交感神經(jīng)的大鼠血糖無變化,可見血糖水平的增加是通過交感神經(jīng)系統(tǒng)實現(xiàn)的[28],進一步說明交感神經(jīng)系統(tǒng)可影響肝臟糖代謝,其機制可能通過肝臟生物鐘基因作為中繼站。肝臟時鐘基因?qū)Υx產(chǎn)生一定的影響,有證據(jù)表明生物鐘基因Per1可依賴PI3K-Akt通路調(diào)控糖酵解[29]。生物鐘核心環(huán)路分子缺失Bmal1基因的小鼠體內(nèi)葡萄糖的晝夜節(jié)律紊亂,并且該小鼠肝臟中糖異生作用喪失[30]。小鼠肝臟中的Cry1基因可降低血糖濃度,增強胰島素的敏感性[31]。此外,肝臟中過氧化物酶體增殖激活受體γ共激活劑1α(PGC-1α)也與胰島素抵抗相關。王慧婷等[32]提出PGC-1α是機體內(nèi)胰島素調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)的關鍵媒介分子。張偉[33]發(fā)現(xiàn)斑馬魚肝臟PGC-1α的轉(zhuǎn)錄具有明顯的振蕩,PGC-1α與Bmal1和Clock1呈正相關,與Cry1呈負相關。因此,肝臟生物鐘基因可調(diào)節(jié)肝臟糖代謝。

3.2.2 肝臟生物鐘基因的表達對肝臟脂代謝的影響 肝臟主要通過調(diào)節(jié)脂肪酸氧化和脂蛋白含量來參與脂質(zhì)代謝[34]。研究發(fā)現(xiàn)時鐘基因可影響血液中甘油三酯以及膽固醇的水平[35]。與肝臟脂代謝密切相關的基因主要有肝臟Clock、Bmal1、Per、Rev-Erbα等基因。高文康等[36]提出小鼠Clock基因突變可影響肝臟脂質(zhì)的代謝。Clock基因損壞的大鼠可影響相關脂代謝基因的表達,從而導致肝臟脂代謝產(chǎn)物的聚集[37]。小鼠體內(nèi)BMAL1基因也可調(diào)節(jié)脂肪的合成、分解、儲存及利用。敲除Bmal1基因的小鼠甘油三酯和游離脂肪酸水平增加[38]。Per基因也參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,如缺失Per1或Per2基因的小鼠血漿中甘油三酯水平下降[39]。此外,肝臟Rev-Erbα基因在調(diào)控脂類代謝和生成中也發(fā)揮重要作用[40],肝臟中缺失Rev-Erbα的小鼠脂肪肝發(fā)生率增加[41]。由此可見,肝臟外周生物鐘基因突變可影響脂肪酸、甘油三酯及膽固醇的水平,從而導致機體晝夜節(jié)律紊亂。

3.3 肝臟糖脂代謝失?？蓪е聶C體肥胖

3.3.1 生長軸失調(diào)是引起晝夜節(jié)律紊亂共病肥胖肝臟糖脂代謝異常的關鍵因素 下丘腦-GH-IGF-1軸被稱作生長軸,主要作用是調(diào)控機體組織器官的生長發(fā)育。生長激素(GH)能夠刺激肝臟分泌類胰島素生長因子1(IGF-1),而過多的IGF-1對GH的分泌又產(chǎn)生負反饋作用[43]。既往研究發(fā)現(xiàn)生長軸與IGF-1都具有晝夜節(jié)律性[43],其生長激素的分泌呈現(xiàn)脈沖式波動[44]。因此,下丘腦-GH-IGF-1軸與晝夜節(jié)律密切相關。研究還發(fā)現(xiàn),年齡、性別和肥胖是GH分泌的主要決定因素[45],說明生長軸與肥胖也有相關性。Maccario等[46]發(fā)現(xiàn)在肥胖人群中,GH與IGF-I水平都有下降,由此為從生長軸入手研究晝夜節(jié)律紊亂導致的肥胖病提供了依據(jù)。

3.3.2 晝夜節(jié)律紊亂共病肥胖肝臟糖脂代謝相關的信號通路及下游因子 肝臟中的IGF-1可直接介導的信號轉(zhuǎn)導激活PI3K/Akt和Ras-MAPK信號通路[47],或入血后與脂聯(lián)素(APN)相互作用,間接激活AMPK信號通路[48],從而影響肝臟糖脂代謝。mTOR是PI3K/Akt的下游信號因子,活化的AKT可激活mTOR,調(diào)節(jié)機體的脂代謝[49]。MAPK激活ERK會轉(zhuǎn)位進入細胞核,ERK對mTOR具有正向調(diào)節(jié)作用[50]。研究還發(fā)現(xiàn)AMPK可通過促進mTORC1的磷酸化水平,降低mTORC1含量,減少肝臟內(nèi)脂質(zhì)積聚[51]。由此可見,IGF-1-PI3K-Akt、IGF-1-MAPK、AdipoR2-AMPK三條信號通路可共同調(diào)控下游因子mTOR,從而影響肝臟的脂代謝功能導致肥胖。此外,肝臟的糖代謝功能主要由PI3K/Akt信號通路調(diào)控。FoxO1是PI3K/Akt信號通路調(diào)控糖異生的主要下游因子。肝臟中FoxO1蛋白主要參與糖異生的過程[52],可維持胰島素的穩(wěn)態(tài)和抑制葡萄糖生成,而FoxO1蛋白功能失調(diào)被認為是糖尿病的發(fā)病機制之一[53]。

4 小結

生物鐘節(jié)律紊亂可引起肝臟代謝失常導致肥胖,本文基于肝主衛(wèi)氣的中醫(yī)理論,根據(jù)衛(wèi)氣與自主神經(jīng)系統(tǒng)功能上的相似性,以自主神經(jīng)系統(tǒng)為連接中樞生物鐘與外周生物鐘的樞紐,以機體代謝主要場所西醫(yī)的肝臟為研究靶點,論證了晝夜節(jié)律紊亂-自主神經(jīng)系統(tǒng)-肝臟生物鐘基因-肝臟糖脂代謝路徑-肥胖的發(fā)病機制,但晝夜節(jié)律紊亂和肥胖病的發(fā)生相對復雜,該路徑可能不是調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律紊亂共病肥胖的唯一路徑,其他相關通路的研究有待進一步探索。