莫俊俏,林 景,羊 莉

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的細(xì)菌性傳染病,可對(duì)人類健康造成嚴(yán)重危害。有調(diào)查表明,2019年全世界結(jié)核新發(fā)患者人數(shù)達(dá)1100萬(wàn)例,且約有140萬(wàn)人因?yàn)榻Y(jié)核病而死亡[1,2]。藥物是臨床治療結(jié)核病的主要方法,常用藥物為異煙肼、利福平和吡嗪酰胺等。長(zhǎng)期服用藥物可能引起不良反應(yīng),常見(jiàn)的為藥物性肝損傷(DILI),臨床發(fā)生率大約為2%～28%[3],情況嚴(yán)重時(shí)有可能造成肝衰竭或者患者死亡。合理有效的治療抗結(jié)核藥物所致的DILI對(duì)保證完成抗癆療程和改善患者預(yù)后具有重要的意義。多烯磷脂酰膽堿為常用的護(hù)肝藥物,具有與內(nèi)源性卵磷脂較為相似的化學(xué)結(jié)構(gòu),可起到明顯的護(hù)肝作用,已經(jīng)在臨床得到廣泛的應(yīng)用[4]。水飛薊賓屬于黃酮木脂素類化合物,主要來(lái)自于水飛薊種子。水飛薊賓膠囊能夠保護(hù)肝臟,常用于各種肝病患者的護(hù)肝治療。相關(guān)報(bào)道表明,水飛薊賓治療中毒性肝炎和病毒性肝炎可產(chǎn)生良好的療效[5,6]。我們觀察了水飛薊賓膠囊聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療抗結(jié)核藥物所致DILI患者的療效,希望能為提高該類患者的治療療效提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年6月～2021年6月我院收治的肺結(jié)核患者188例,男性114例,女性74例;年齡為31～64歲,平均年齡為48.37±8.25歲。納入患者抗結(jié)核抗體檢測(cè)顯示陽(yáng)性,經(jīng)胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)存在肺結(jié)核征象。無(wú)高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病。排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、遺傳代謝性肝病、惡性腫瘤或處于妊娠/哺乳期的婦女。患者簽署知情同意書(shū),本研究符合《赫爾辛基宣言》及其附錄準(zhǔn)則。

1.2 治療方法 所有肺結(jié)核患者均接受2HRS( E) Z /4HR方案繼續(xù)抗結(jié)核治療。在治療1～4(1.9±3.2)個(gè)月,發(fā)現(xiàn)DILI患者63例,符合《抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南》[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn),正在應(yīng)用有可能導(dǎo)致肝損傷的抗結(jié)核藥物,發(fā)生時(shí)間符合DILI發(fā)病規(guī)律,在中斷藥物應(yīng)用后異常肝功能指標(biāo)水平迅速恢復(fù),無(wú)其他造成肝損傷的明顯原因,繼續(xù)用藥后顯示肝功能損傷。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組30例和觀察組33例,兩組性別構(gòu)成比、年齡分布、結(jié)核病類型和BMI等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。在對(duì)照組,給予多烯磷脂酰膽堿[賽諾菲(北京)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20059010]456 mg口服,2次/d;在觀察組,在同上服用多烯磷脂酰膽堿的同時(shí),給予水飛薊賓膠囊(天津天士力圣特制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20040299)140 mg口服,2次/d。兩組均連續(xù)用藥至抗結(jié)核治療結(jié)束。

1.3 指標(biāo)檢測(cè) 使用山東博科醫(yī)療器械有限公司提供的全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo);采用ELISA法檢測(cè)血清白介素2(interleukin 2,IL-2)、IL-6、IL-1β和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)水平(艾迪康生物科技有限公司);采用放射免疫法檢測(cè)血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平(上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司);采用生化比色法檢測(cè)血清還原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平(上海極威生物科技有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)變化的比較 治療后,觀察組血清ALT、AST和GGT水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05,表1)。

表1 兩組肝功能指標(biāo)比較

2.2 兩組血清細(xì)胞因子水平比較 治療后,觀察組血清IL-6、IL-1β和TNF-α水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05,表2)。

表2 兩組血清細(xì)胞因子水平比較

2.3 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較 治療后,觀察組血清SOD和GSH水平顯著高于對(duì)照組,而血清MDA水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05,表3)。

表3 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較

2.4 轉(zhuǎn)歸情況 在本組188例肺結(jié)核患者中,經(jīng)過(guò)半年抗癆治療,125例患者治愈;在并發(fā)DILI患者,大多經(jīng)護(hù)肝和繼續(xù)抗結(jié)核治療,也獲得病愈,5例患者因肝損傷嚴(yán)重而停止抗結(jié)核治療,經(jīng)綜合護(hù)肝治療,病情穩(wěn)定后繼續(xù)抗癆治療,在治療8個(gè)月時(shí)也獲得治愈。

3 討論

當(dāng)前,臨床尚未完全明確抗結(jié)核藥物引起肝損傷的具體機(jī)制。一般認(rèn)為與藥物毒性反應(yīng)及機(jī)體過(guò)敏反應(yīng)作用存在密切的聯(lián)系[8-10]。選擇合適、快速、安全并且有效的護(hù)肝藥物能減輕藥物所致的肝損傷。

多烯磷脂酰膽堿為現(xiàn)今治療DILI的主要選擇藥物,該藥可以結(jié)合并有效修復(fù)肝細(xì)胞膜,增加肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定性,保護(hù)肝功能,已經(jīng)得到臨床廣泛的認(rèn)可[11]。盡管應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿能夠恢復(fù)大多數(shù)患者的肝功能指標(biāo),然而其單獨(dú)應(yīng)用效果并未達(dá)到人們理想的水平。水飛薊賓可發(fā)揮抗脂質(zhì)氧化作用,同時(shí)還能加快細(xì)胞DNA和結(jié)構(gòu)蛋白的合成,具有保護(hù)肝細(xì)胞作用[12,13]。以往研究表明,在多烯磷脂酰膽堿治療的同時(shí)予以水飛薊賓膠囊能夠獲得更好的肝功能保護(hù)效果[14]。本研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)治療,觀察組血清ALT、AST和GGT水平均較對(duì)照組顯著降低,與上述研究結(jié)果相符,提示水飛薊賓膠囊聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿可發(fā)揮較佳的肝功能修復(fù)作用。水飛薊賓可以穩(wěn)定肝細(xì)胞膜,并對(duì)肝細(xì)胞酶系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用,有效清除肝細(xì)胞內(nèi)多余的氧自由基,增強(qiáng)肝臟解毒功能[15]。水飛薊賓能夠清除異煙肼相關(guān)代謝產(chǎn)物增加的氧自由基,抑制利福平誘導(dǎo)P450酶生成過(guò)程或在異煙肼治療過(guò)程中有毒代謝產(chǎn)物的形成,利用“膜效應(yīng)”抑制利福平藥物結(jié)合P450酶受體,下調(diào)P450酶的表達(dá),降低異煙肼代謝速率,有效減少患者體內(nèi)肝毒性代謝產(chǎn)物,達(dá)到減少對(duì)肝組織毒副作用的目的。水飛薊賓膠囊與多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合應(yīng)用,在保護(hù)肝功能方面可起到協(xié)同作用。以往研究指出,抗結(jié)核藥物所致的肝損傷患者肝細(xì)胞損傷和體內(nèi)炎癥反應(yīng)激活引起細(xì)胞因子大量分泌有關(guān)[16,17]。在DILI發(fā)生時(shí),肝臟殘留藥物能夠引起特異性免疫應(yīng)答,激發(fā)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致單核細(xì)胞合成促炎因子增多,比如TNF-α、IL-6和IL-1β等[18-20]。本研究治療后觀察組血清IL-6、IL-1β和TNF-α水平均較對(duì)照組顯著降低,提示該聯(lián)合用藥方案能夠有效減輕機(jī)體的炎癥狀態(tài),可能與水飛薊賓能阻止Wnt/β-catenin通路激活,降低炎癥介質(zhì)釋放的作用有關(guān)[21]。也有報(bào)道稱,肝臟局部產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)屬于抗結(jié)核藥物引起肝損傷時(shí)主要的病理學(xué)變化。隨著抗結(jié)核藥物大量聚集于肝細(xì)胞中,線粒體功能受到損害,導(dǎo)致氧化呼吸鏈電子出現(xiàn)傳遞障礙,形成氧化性劇烈活性氧,最終損害肝細(xì)胞[22,23]。人體抗氧化系統(tǒng)主要包括GSH和SOD等物質(zhì),其中 GSH可以清除體內(nèi)過(guò)多的氧自由基,至于SOD,則可維持氧化還原狀態(tài)[24]。研究認(rèn)為,氧自由基能夠?qū)Χ嗖伙柡椭舅岙a(chǎn)生刺激作用,形成MDA代謝物,通過(guò)檢測(cè)血清MDA水平,能夠反映機(jī)體的氧化應(yīng)激狀態(tài)[25]。當(dāng)發(fā)生DILI時(shí),大量的氧自由基能夠消耗各種抗氧化物質(zhì),比如GSH和SOD等,促使多不飽和脂肪酸出現(xiàn)過(guò)氧化反應(yīng),提高M(jìn)DA水平。本研究顯示,治療后觀察組血清MDA水平較對(duì)照組顯著降低,而血清SOD和GSH水平顯著升高,表明水飛薊賓膠囊聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿能夠更好地調(diào)控氧化應(yīng)激反應(yīng),減輕氧化應(yīng)激損傷。多烯磷脂酰膽堿可以保護(hù)對(duì)磷脂存在依賴性的相應(yīng)酶系統(tǒng),減輕脂質(zhì)過(guò)氧化[26]。水飛薊賓膠囊為由水飛薊賓和磷脂酰膽堿制作而成的復(fù)合物,能夠提高水飛薊賓成分的脂溶性,使得藥物生物利用率顯著升高,發(fā)揮良好的抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用。因此,兩藥聯(lián)合使用可起到更顯著的抗氧化應(yīng)激功效。

綜上所述,對(duì)抗結(jié)核藥物所致的DILI患者應(yīng)用水飛薊賓膠囊聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療能夠有效減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng),發(fā)揮良好的抗氧化作用,促進(jìn)肝功能恢復(fù),具有積極的臨床應(yīng)用價(jià)值。