李彬 金夢(mèng)娜 丁教教 李俊

糖尿病是當(dāng)今世界需要面對(duì)最常見也最嚴(yán)重的健康問題之一。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）的統(tǒng)計(jì)和預(yù)測(cè)，我國(guó)在2019年罹患糖尿病的人數(shù)為1.164億人，而在2045年將達(dá)到1.472億人，是全球糖尿病患病人數(shù)最多的國(guó)家。同時(shí)糖尿病也給全球帶來了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，全球約10%的衛(wèi)生支出用于糖尿病，而中國(guó)又是世界上糖尿病相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用支出最多的國(guó)家之一。目前2型糖尿病的治療方式欠佳且有不良反應(yīng)，所以應(yīng)該采取一些簡(jiǎn)單的預(yù)防措施，例如體育鍛煉和改變生活方式，以及使用膳食補(bǔ)充劑、食品添加劑或營(yíng)養(yǎng)品[1]。其中補(bǔ)充維生素D以降低血糖水平，提高胰島素靈敏度成為近年研究的熱點(diǎn)。有研究顯示，缺乏維生素D與2型糖尿病存在密切的聯(lián)系，過低的血清維生素D水平將增加2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)[2]。維生素D對(duì)2型糖尿病可能的作用機(jī)制為：活化維生素D直接增強(qiáng)胰島β細(xì)胞的分泌功能；增加胰島素向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的效率以提高胰島素靈敏度；抑制炎癥作用，減少細(xì)胞凋亡等[3]。但已發(fā)表的研究對(duì)維生素D補(bǔ)充能否有效預(yù)防或減緩2型糖尿病的發(fā)生存在爭(zhēng)議。本研究將對(duì)已發(fā)表的補(bǔ)充維生素D對(duì)糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，對(duì)補(bǔ)充維生素D對(duì)2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響作一系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Medline、Cochrane Library、EMbase數(shù)據(jù)庫，檢索補(bǔ)充維生素D對(duì)缺乏維生素D的非糖尿病人群的2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響的隨機(jī)對(duì)照研究，中文檢索詞包括：“維生素D”“糖尿病”；英文檢索詞包括：“vitamin D”“diabetes”。對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索，檢索時(shí)限為建庫至2020年3月。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照研究；（2）研究對(duì)象：根據(jù)美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)確定的非糖尿病人群[4]，為正常糖耐量或早期糖尿病人群，限制研究對(duì)象年齡為≥18歲；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組使用維生素D（可聯(lián)合鈣劑），對(duì)照組使用安慰劑；（4）結(jié)局指標(biāo)：2型糖尿病發(fā)病例數(shù)；（5）隨訪時(shí)間在6個(gè)月以上。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）內(nèi)容未涉及所需研究?jī)?nèi)容，僅描述維生素D對(duì)胰島功能的影響，未提及對(duì)2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響；（2）研究對(duì)象年齡＜18歲，或研究對(duì)象有影響維生素D代謝或血糖代謝的基礎(chǔ)疾病，如肝功能代謝障礙，腎功能衰竭，甲狀旁腺功能亢進(jìn)等；（3）結(jié)局指標(biāo)為其他類型糖尿病，如1型糖尿病，妊娠期糖尿病等；（4）非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)不合理。（5）重復(fù)報(bào)告、會(huì)議、摘要、文摘、講座、述評(píng)及綜述類文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取，然后交叉核對(duì)，如果意見不統(tǒng)一則由雙方討論并請(qǐng)第3位研究員協(xié)助解決。資料提取內(nèi)容包括：（1）文獻(xiàn)題目、作者姓名、發(fā)表年限和文獻(xiàn)來源等；（2）研究對(duì)象的人數(shù)、平均年齡、性別比例、基礎(chǔ)疾病、隨訪時(shí)間、隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法等；（3）研究對(duì)象補(bǔ)充維生素D或安慰劑前的基線數(shù)據(jù)；（4）研究對(duì)象的2型糖尿病發(fā)病例數(shù)及隨訪結(jié)束維生素D水平；（5）補(bǔ)充維生素D或安慰劑的劑量。如有研究分時(shí)間段評(píng)估結(jié)果則提取隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的相關(guān)數(shù)據(jù)。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)使用Jadad評(píng)分量表對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件。對(duì)納入的研究通過χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若得到的I2＜50%且P＞0.05則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，否則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。發(fā)表偏倚使用漏斗圖進(jìn)行評(píng)估，觀察漏斗圖的分布位置和對(duì)稱性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)計(jì) 按照預(yù)先制定的檢索策略共獲得相關(guān)文獻(xiàn)4 417篇，閱讀標(biāo)題及摘要后剔除無關(guān)文獻(xiàn)4 370篇。經(jīng)過篩選后對(duì)47篇文獻(xiàn)進(jìn)行整理，剔除重復(fù)文獻(xiàn)10篇，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)11篇，結(jié)局指標(biāo)不符8篇，數(shù)據(jù)不完整文獻(xiàn)8篇，最終共納入文獻(xiàn)10篇[6-15]，研究對(duì)象39 356例，補(bǔ)充維生素D的實(shí)驗(yàn)組共19 735例，服用安慰劑的對(duì)照組共19 621例。10項(xiàng)研究中最大樣本量為33 951例，最小82例。隨訪時(shí)間最長(zhǎng)84個(gè)月，最短6個(gè)月。文獻(xiàn)基本信息情況見表1。

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 將10篇納入的文獻(xiàn)根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)得到的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖1-2，可見偏倚風(fēng)險(xiǎn)低，全部研究均為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，其中7項(xiàng)研究實(shí)施了盲法，且均無選擇性報(bào)道。

圖1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖（+：低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；-：高偏倚風(fēng)險(xiǎn)；？：未知偏倚風(fēng)險(xiǎn)）

2.3 Meta分析結(jié)果 通過χ2檢驗(yàn)得到納入研究異質(zhì)性低（I2=10%，P＞0.05）。由于 I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并，合并效應(yīng)量后采用森林圖，見圖3。對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析顯示補(bǔ)充維生素D的試驗(yàn)組與使用安慰劑的對(duì)照組在2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.97，95%CI：0.91～1.04，P ＞0.05）。

圖3 維生素D組與安慰劑組糖尿病發(fā)病例數(shù)比較的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 用漏斗圖來評(píng)估納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示分布均勻，基本集中于漏斗底部，提示Meta分析存在偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較小，見圖4。

圖4 維生素D組與安慰劑組糖尿病發(fā)病例數(shù)比較的漏斗圖

2.5 亞組分析 對(duì)上述研究繼續(xù)進(jìn)行亞組分析，分別根據(jù)是否鈣攝入、隨訪時(shí)間、年齡、維生素D水平、維生素D劑量及Jadad評(píng)分進(jìn)行分組并進(jìn)行亞組分析。由于納入文獻(xiàn)一般認(rèn)為維生素D＜20 ng/ml為缺乏維生素D，維生素D＜30 ng/ml為維生素D不足，故本研究以上述水平設(shè)立維生素D水平亞組；而維生素D劑量根據(jù)美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院設(shè)立新標(biāo)準(zhǔn)為一般成年人建議攝入量為600 U/d以上，上限為4 000 U/d，缺乏維生素D人群可增至1 500～2 000 U/d，但不應(yīng)＞10 000 U/d[16]，故維生素D劑量組以600 U/d設(shè)立兩個(gè)亞組。亞組分析結(jié)果，可知鈣攝入、維生素D水平、隨訪時(shí)間、平均年齡與整體Meta分析結(jié)果一致。而維生素D劑量亞組可獲得不同結(jié)果，即補(bǔ)充足量維生素D可降低缺乏維生素D的非糖尿病人群2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.87，95%CI：0.76～0.98，P＜0.05），見圖 5。

圖5 維生素D組與安慰劑組2型糖尿病發(fā)病例數(shù)比較的亞組分析

3 討論

近30年來有大量的實(shí)驗(yàn)和研究顯示缺乏維生素D與2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的進(jìn)程密切相關(guān)，Norman等[17]的試驗(yàn)首先證實(shí)了缺乏維生素D的大鼠易發(fā)生胰島素分泌障礙，從而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。隨后相關(guān)試驗(yàn)在臨床展開，得出了與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一致的結(jié)論[18-20]。一些實(shí)驗(yàn)還進(jìn)一步得出了維生素D可以增強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能和提高外周組織胰島素靈敏度的結(jié)論[21-22]。有學(xué)者提出采用補(bǔ)充維生素D的方式來預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生，但是關(guān)于維生素D攝入量與糖尿病發(fā)生率的流行病學(xué)調(diào)查得出結(jié)論并不一致[8，23-24]。為更好地了解維生素D在2型糖尿病發(fā)病過程中的影響，本文綜合了相關(guān)研究的結(jié)果進(jìn)行Meta分析。本文共納入10篇文章共計(jì)39 356例，各試驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)且質(zhì)量高，并且發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)低，保證了研究結(jié)果的真實(shí)性及客觀性。本文同時(shí)進(jìn)行了亞組分析發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充足劑量維生素D可能降低非糖尿病人群2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，詳細(xì)分析數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，根據(jù)美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院推薦的不同人群維生素D推薦攝入量為標(biāo)準(zhǔn)[16]，De Boer等[8]的研究中實(shí)驗(yàn)組每日僅攝入400 U的維生素D是不足的，且該研究半數(shù)以上人群日攝入量不足400 U，隨訪結(jié)束維生素D水平僅為26.3 ng/ml，仍為維生素D不足水平，余9篇文章的相關(guān)研究給予補(bǔ)充足劑量維生素D，故亞組分析將余9篇文章相關(guān)數(shù)據(jù)匯總后得出與De Boer等[8]的研究不一樣的結(jié)論。

本Meta分析存在一定的局限性。首先納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用了不同劑量的維生素D補(bǔ)充方案，部分試驗(yàn)將維生素D與鈣劑聯(lián)合使用，有研究顯示攝入一定量的鈣劑可以降低血糖，降低糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[23]。所以維生素D與鈣劑協(xié)同使用可能會(huì)對(duì)糖尿病的發(fā)生產(chǎn)生額外的影響。另外，各研究患者的基礎(chǔ)疾病不一致，且維生素D基礎(chǔ)水平差別大。但異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性低，并且各研究均為設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照研究，因此上述因素對(duì)最終結(jié)局的影響有限。同時(shí)本文還進(jìn)行了亞組分析，并未發(fā)現(xiàn)鈣攝入及基礎(chǔ)維生素D水平對(duì)結(jié)局有大的影響。

綜上所述，針對(duì)缺乏維生素D的非糖尿病人群，給予補(bǔ)充足劑量的維生素D可能一定程度降低其2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但是否將補(bǔ)充維生素D作為2型糖尿病的二級(jí)預(yù)防措施需大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證。同時(shí)針對(duì)不同人群應(yīng)按相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)給予適量維生素D，以避免補(bǔ)充過量維生素D帶來的不良反應(yīng)。