閆珊珊 耿惠

【摘要】基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是自然界的一類蛋白酶，主要作用為維持膠原基質(zhì)的完整性。參與多種生理和病理過程，生理狀態(tài)下主要作用為降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和分化，并在細(xì)胞凋亡、血管生成、組織修復(fù)和免疫反應(yīng);病理狀態(tài)下可能與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、心血管疾病和炎癥疾病等息息相關(guān)。在本篇綜述中，大致總結(jié)了基質(zhì)金屬蛋白酶的分類、結(jié)構(gòu)和生理病理功能，為進(jìn)一步的研究MMPs提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】基質(zhì)金屬蛋白酶;細(xì)胞外基質(zhì);腫瘤轉(zhuǎn)移

【中圖分類號(hào)】R722.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.02.290

19世紀(jì)60年代，有學(xué)者第一次提出來基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的概念[1]。從那時(shí)起，基質(zhì)金屬蛋白酶的研究領(lǐng)域經(jīng)歷了廣泛而深刻的研究。到現(xiàn)在為止，人基質(zhì)金屬蛋白酶家族包含28個(gè)鋅依賴性內(nèi)肽酶成員，屬于梅津菌素超家族[2]。MMPs是大量分泌的蛋白質(zhì)，根據(jù)酶序列排列對(duì)MMPs進(jìn)行分類[3-5]。MMPs的基本蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)由前肽、催化域和類血球蛋白結(jié)構(gòu)域組成[6]。前肽結(jié)構(gòu)域長(zhǎng)約80個(gè)氨基酸，負(fù)責(zé)將MMPs維持在非活性狀態(tài)[7-8]。催化結(jié)構(gòu)域由170個(gè)氨基酸組成。C末端的類血粘蛋白結(jié)構(gòu)域含有近200個(gè)氨基酸，并通過一個(gè)富含脯氨酸的柔性鉸鏈區(qū)連接到許多基質(zhì)金屬蛋白酶的催化結(jié)構(gòu)域上[4]。

MMPs活性的轉(zhuǎn)錄調(diào)控包括MMPs基因表達(dá)、轉(zhuǎn)錄穩(wěn)定性、啟動(dòng)子多態(tài)性和表觀遺傳改變[9]?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）作為膠原酶的作用仍然是其最重要的生理功能。在正常生理?xiàng)l件下，對(duì)維持組織的異質(zhì)性至關(guān)重要，還可能影響細(xì)胞表面的生物活性分子，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞和信號(hào)通路[10]。病理狀態(tài)下，MMPs 參與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、缺氧性疾病的病理過程[11]。

基質(zhì)金屬蛋白酶參與許多生物學(xué)過程，是心血管疾病、急性炎癥反應(yīng)、肌肉損傷和癌癥的重要生物標(biāo)志物。隨著研究的深入，基質(zhì)金屬蛋白酶家族每個(gè)成員都表現(xiàn)出其特有的生物學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制及對(duì)參與到機(jī)體的發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)方面。我們現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步目的就是為了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，因每個(gè)個(gè)體的異質(zhì)性，所以MMPs在不同情況下可能會(huì)產(chǎn)生不一樣的化學(xué)反應(yīng)。因此，基質(zhì)金屬蛋白酶的研究還尚在路上。

參考文獻(xiàn)：

[1]GROSS， J. & LAPIERE， C. M. Collagenolytic activity in amphibian tissues： a tissue culture assay. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S A. 1962;48：1014–22.

[2]Vandenbroucke， R. E. & Libert， C. Is there new hope for therapeutic matrixmetalloproteinase inhibition？ Nat. Rev. Drug Discov.2014（13）： 904–927.

[3]Hadler-Olsen， E.， Winberg， J.-O. & Uhlin-Hansen， L. Matrix metalloproteinases in cancer： their value as diagnostic and prognostic markers and therapeutic targets. Tumour Biol.2013（34）：2041–2051.

[4]Brinckerhoff， C. E. & Matrisian， L. M. Matrix metalloproteinases： a tail of a frog that became a prince. Nat. Rev. Mol. Cell Biol.2002（3）： 207–214.

[5]Fanjul-Fernández， M.， Folgueras， A. R.， Cabrera， S. & López-Otín， C. Matrix metalloproteinases： evolution， gene regulation and functional analysis in mouse models. Biochim. Biophys. Acta 1803，2010：3–19.

[6]Bourboulia， D. & Stetler-Stevenson， W. G. Matrix metalloproteinases （MMPs） and tissue inhibitors of metalloproteinases （TIMPs）： Positive and negative regulators in tumor cell adhesion. Semin. Cancer Biol.2010;20： 161–168.

[7]Van Wart， H. E. & Birkedal-Hansen， H. The cysteine switch： a principle of regulation of metalloproteinase activity with potential applicability to the entire matrix metalloproteinase gene family. Proc. Natl. Acad. Sci. 1990;87：5578–5582.

[8]Hu， J.， Van den Steen， P. E.， Sang， Q. X. & Opdenakker， G. Matrix metalloproteinase inhibitors as therapy for inflammatory and vascular diseases. Nat Rev Drug Discov 6.2007：480–498.

[9]Yu， X. F. & Han， Z. C. Matrix metalloproteinases in bone marrow： roles of gelatinases in physiological hematopoiesis and hematopoietic malignancies. Histol. Histopathol. 2006;21：519–531.

[10]Garcia-Irigoyen O， Latasa MU， Carotti S， et al. Matrix metalloproteinase 10 contributes to hepatocarcinogenesis in a novel crosstalk with the stromal derived factor 1/C-X-Cchemokine receptor 4 axis[J]. Hepatology.2015;62（1）：166–178.

[11]Mauris J， Woodward AM， Cao Z， Panjwani N， Argueso P. M.Molecular basis for MMP-9induction and disruption of epithelial cell-cell contacts by galectin-3. [J] Cell Sci.2014;127（14）：3141–3148.

通訊作者：耿惠，青海大學(xué)附屬醫(yī)院。