亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        內(nèi)皮抑素抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展

        2017-12-19 13:10:45王瑩姜媛媛王冰李國軍
        科學(xué)與財(cái)富 2017年33期
        關(guān)鍵詞:基質(zhì)金屬蛋白酶

        王瑩+姜媛媛+王冰+李國軍

        摘 要: 內(nèi)皮抑素是目前發(fā)現(xiàn)活性的最強(qiáng)的內(nèi)源性抗血管生成因子,對血管發(fā)生具有明顯的抑制作用。其結(jié)構(gòu)表面有一由11個(gè)精氨酸殘基組成的堿性區(qū)域,為肝素結(jié)合位點(diǎn),這解釋了內(nèi)皮抑素對肝素的高親和力特性可能是通過該區(qū)域與血管生成因子競爭結(jié)合肝素,起到抑制血管生成作用。本文主要針對內(nèi)皮抑素抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行綜述。

        關(guān)鍵詞: 內(nèi)皮抑素;基質(zhì)金屬蛋白酶;裸鼠

        1997年Reilly等從體外培養(yǎng)的鼠血管內(nèi)皮瘤(EOMA)細(xì)胞培養(yǎng)液中提取出相對分子質(zhì)量為20000~22000的蛋白質(zhì),該蛋白可抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長,進(jìn)而抑制新血管的生長,并被命名為內(nèi)皮抑素,分子量為20kd,為膠原18分子羧基末端部分,共184個(gè)氨基酸[1]。進(jìn)一步晶體結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn):內(nèi)皮抑素結(jié)構(gòu)表面有一由11個(gè)精氨酸殘基組成的堿性區(qū)域,為肝素結(jié)合位點(diǎn),這解釋了內(nèi)皮抑素對肝素的高親和力特性可能是通過該區(qū)域與血管生成因子競爭結(jié)合肝素,起到抑制血管生成作用。

        1內(nèi)皮抑素抑制血管發(fā)生的機(jī)制

        內(nèi)皮抑素能夠直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,使內(nèi)皮細(xì)胞的增殖受阻于G1期,減少內(nèi)皮細(xì)胞在S期的比率,引起細(xì)胞周期停滯,而對非血管內(nèi)皮細(xì)胞系細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等則無增殖抑制作用[2]。其作用機(jī)制至少有以下幾點(diǎn):

        1.1促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡

        其可能的機(jī)制為:

        1)增加了內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)蛋白酶-3的活性,使細(xì)胞核內(nèi)DNA發(fā)生降解。

        2)抑制抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL表達(dá)。

        3)與原肌凝蛋白發(fā)生作用,破壞微絲的完整性而抑制內(nèi)皮細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。

        1.2抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移

        1)內(nèi)皮抑素具有很強(qiáng)的肝素親合性,內(nèi)皮抑素與VEGF的受體KDR相互作用,阻斷VEGF的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。大量研究表明,VEGF是誘導(dǎo)新生血管形成的重要因子,內(nèi)皮抑素可與VEGF受體KDR/Flk-1直接相互作用,下調(diào)KDR/Flk-1表達(dá),使VEGF與其受體結(jié)合減少,抑制VEGF介導(dǎo)ERK、p38MAPK和p125FAK酪氨酸磷酸化,從而抑制VEGF誘導(dǎo)的新血管形成。

        2)可溶性內(nèi)皮抑素可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的整合素依賴性功能,內(nèi)皮抑素作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面上的整合素α5β1和跨膜錨定蛋白Caveolin-1,啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)依賴?yán)野彼崃姿峄男盘?hào)傳導(dǎo),導(dǎo)致Caveolin-1相關(guān)的Src家族酪氨酸激酶的激活和肌動(dòng)蛋白張力纖維的減少,阻斷整合素與細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)合黏附,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞黏附和遷移的改變,破壞細(xì)胞間的粘附作用而抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移。

        3)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)參與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解,在細(xì)胞的遷移過程中起重要作用,內(nèi)皮抑素能與MMP前體蛋白結(jié)合形成穩(wěn)定復(fù)合體,阻斷MMP的激活和催化活性,減少細(xì)胞外基質(zhì)蛋白水解,從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。

        4)內(nèi)皮抑素還可與原肌球蛋白結(jié)合,破壞微絲結(jié)構(gòu)的完整性,使細(xì)胞運(yùn)動(dòng)功能喪失,抑制細(xì)胞遷移,還可通過P53等途徑抑制腫瘤生長。內(nèi)皮抑素可競爭結(jié)合細(xì)胞膜上和細(xì)胞外基質(zhì)中的許多物質(zhì),所以打亂了細(xì)胞間及細(xì)胞與基質(zhì)間正常的粘附作用,使內(nèi)皮細(xì)胞不能正常生長,血管不能形成。

        2 內(nèi)皮抑素的抗腫瘤活性研究

        內(nèi)皮抑素的分子結(jié)構(gòu)揭示是一個(gè)高度折疊的分子構(gòu)象,而內(nèi)皮抑素N末端的無規(guī)卷曲結(jié)構(gòu)提示:它的功能活性區(qū)可能最小化在N端的這幾十個(gè)氨基酸中。為了探索內(nèi)皮抑素的活性區(qū),將內(nèi)皮抑素分為幾個(gè)區(qū)域分別進(jìn)行研究。選取人內(nèi)皮抑素的8個(gè)肽段對注入人腫瘤細(xì)胞系BxPC-3嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷(SCID)小鼠進(jìn)行抗腫瘤活性研究,同時(shí)研究鼠內(nèi)皮抑素對鼠路易氏肺癌(LLC)的生長抑制作用,結(jié)果表明內(nèi)皮抑素的活性區(qū)位于N末端的27個(gè)氨基酸 [3]。

        2.1 裸鼠抗腫瘤實(shí)驗(yàn)

        目前內(nèi)皮抑素的抗腫瘤活性已被大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)。利用裸鼠建立Lewis肺癌、T241纖維肉瘤、EOMA血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤、B16F10黑色素細(xì)胞瘤的模型,應(yīng)用大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)生成的重組鼠內(nèi)皮抑素局部注射治療腫瘤,每天20mg/kg,結(jié)果完全抑制了腫瘤的生長,病理組織照片證實(shí)腫瘤血管數(shù)目明顯減少,腫瘤細(xì)胞大量壞死凋亡。有學(xué)者用內(nèi)皮抑素治療小鼠B16F10黑色素細(xì)胞瘤,腫瘤消退便停止治療,待腫瘤恢復(fù)至原大小時(shí),再用內(nèi)皮抑素原先劑量治療,發(fā)現(xiàn)仍然可以抑制腫瘤生長。此試驗(yàn)第一次證明了內(nèi)皮抑素不引起腫瘤耐藥性且沒有任何毒副作用。體外將endostatin cDNA 轉(zhuǎn)染鼠K1735黑色素瘤細(xì)胞,建立動(dòng)物模型25天后,轉(zhuǎn)染后的腫瘤細(xì)胞形成的腫瘤比未轉(zhuǎn)染的對照組腫瘤細(xì)胞形成的腫瘤體積小20%,且有效抑制了病灶的轉(zhuǎn)移,該實(shí)驗(yàn)證明了在腫瘤細(xì)胞中轉(zhuǎn)染內(nèi)皮抑素基因,能有效地抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[4]。Yamanaka R[5]用塞姆利基森林病毒載體內(nèi)皮抑素基因治療腦惡性腫瘤,證實(shí)內(nèi)皮抑素可以減少腫瘤血管數(shù)量,增加腫瘤細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用,抑制腫瘤生長,防止腫瘤轉(zhuǎn)移。

        2.2 內(nèi)皮抑素與放、化療結(jié)合

        除此之外,內(nèi)皮抑素與放療、化療等傳統(tǒng)腫瘤治療模式結(jié)合,可以達(dá)到更有效的抗腫瘤作用。有學(xué)者聯(lián)合使用內(nèi)皮抑素和CTX治療B淋巴細(xì)胞淋巴瘤裸鼠模型,分別于第三、五、七天經(jīng)腹腔給于CTX 75mg/kg,腫瘤縮小,于第十五至十九天經(jīng)皮下分別給于內(nèi)皮抑素50ug/d和PBS,結(jié)果腫瘤比對照組明顯縮小。學(xué)者們利用裸鼠建立人結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移模型,分別自腹腔注射5-氟尿嘧啶(I組)、內(nèi)皮抑素(Ⅱ組)、以及5-氟尿嘧啶與內(nèi)皮抑素二藥聯(lián)合(III組)治療肝轉(zhuǎn)移,以注射生理鹽水為對照組。結(jié)果表明對照組及Ⅰ組肝轉(zhuǎn)移明顯高于Ⅱ組和III組。5-氟尿嘧啶與內(nèi)皮抑素二藥聯(lián)合治療能夠明顯抑制肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。Hanna NN[6]等用內(nèi)皮抑素和放療結(jié)合,聯(lián)合使用比單獨(dú)使用效果顯著。

        通過大量動(dòng)物模型的試驗(yàn)性治療,發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮抑素有明顯的抗腫瘤效應(yīng),而且不產(chǎn)生耐藥性,未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。

        參考文獻(xiàn)

        [1]謝文垚, 姜達(dá), 楊志勇,等. 重組人血管內(nèi)皮抑制素治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志, 2016, 43(5):360-363.

        [2]Hanai J, Gloy J, Karumanchi SA, et a1. Endostatin is a potential inhibitor of Wnt signaling[J]. J Cell Biol, 2002, 158(3):529-539.

        [3]周建美, 魯琪, 沈喻. 分子靶向治療藥物治療老年非小細(xì)胞肺癌臨床研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué), 2016, 28(2):279-280.

        [4]張娜, 王文彤, 陶遵威. 非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療的最新研究進(jìn)展[J]. 天津藥學(xué), 2015, 27(1):44-46.

        [5]Yamanaka R, Tanaka R. Gene therapy of brain tumor with endostatin[J]. Drugs Today(Barc). 2004, 40(11):931-934.

        [6]Hanna NN, Seetharam S, Mauceri HJ, et al. Antitumor interaction of short-course endostatin and ionizing radiation[J]. Cancer J, 2000, 6(5):287-293.endprint

        猜你喜歡
        基質(zhì)金屬蛋白酶
        基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑在非小細(xì)胞肺癌患者中的表達(dá)及臨床意義
        冠心病患者血清ICTP水平變化及其臨床意義
        血清中期因子、血小板因子4和黏蛋白1含量檢測對乳腺癌患者病情評(píng)估的價(jià)值
        戊酸雌二醇聯(lián)合醋酸甲羥孕酮預(yù)防人流術(shù)后宮腔粘連的效果研究
        金雀異黃素對膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎大鼠發(fā)病的預(yù)防作用
        膝骨性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)液中MMP—7、MMP—9、TIMP—1、TNF—α的表達(dá)及意義
        腦膜瘤患者圍手術(shù)期腦脊液中MMP—2、MMP—9、HGF水平的動(dòng)態(tài)變化及其臨床意義
        膜型基質(zhì)金屬蛋白酶—1表達(dá)對肝細(xì)胞癌血管生成擬態(tài)形成的影響
        骨橋蛋白促進(jìn)SKOV3卵巢癌細(xì)胞增殖、遷移及侵襲能力
        基質(zhì)金屬蛋白酶—1基因啟動(dòng)子區(qū)(—1607)基因多態(tài)性與腎移植后環(huán)孢素誘導(dǎo)牙齦增生的相關(guān)性
        亚洲丁香婷婷久久一区二区| 久久精品国产亚洲av蜜臀久久| 一区二区在线观看日本视频| 无套内谢老熟女| 亚洲精品字幕在线观看| 国产目拍亚洲精品一区二区| 日本91一区二区不卡| 国产日产精品_国产精品毛片| 无码骚夜夜精品| 色综合久久久久综合999| 少妇高潮呻吟求饶视频网站| 国产精品亚洲а∨无码播放| 国产自偷自偷免费一区| 日韩一二三四精品免费| 日本高清一区二区在线播放| 四虎国产成人永久精品免费| 亚洲依依成人亚洲社区| 国产中文久久精品| 国产精品女主播在线播放| 人妻丰满熟妇岳av无码区hd| 中文字幕+乱码+中文字幕无忧| 午夜无码国产18禁| 久久丝袜熟女av一区二区| 人与禽性视频77777| 亚洲国产精品线路久久| 中文字幕这里都是精品| 国产乱人伦av在线麻豆a| 国产精品久久久久久52avav| 亚洲成人av一区二区三区| 亚洲精品中文字幕不卡| 欧美变态另类刺激| 亚洲天堂在线播放| 青青草视全福视频在线| 激情综合婷婷色五月蜜桃| 扒开双腿疯狂进出爽爽爽视频| 亚洲国产精品综合福利专区| 国产一区二区三区啊啊| 欧美放荡的少妇| 国产免费播放一区二区| 丰满巨臀人妻中文字幕| 国内揄拍国内精品少妇|