戴巧群+單海琴+任雨+吳寅+孫科家+葉小磊

[摘要] 目的 研究MMP1基因單核苷酸多態(tài)（-1607）1G/2G與環(huán)孢素誘導(dǎo)牙齦增生（CsA-GO）發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系。 方法 以聚合酶鏈反應(yīng)和限制性片段長度多態(tài)性（PCR-RFLP）分析方法，分別檢測42例環(huán)孢素誘導(dǎo)牙齦增生病人和118位正常對照者MMP1（-1607）1G/2G多態(tài)的基因型；以Logistic回歸模型計算不同基因型與環(huán)孢素誘導(dǎo)牙齦增生風(fēng)險的關(guān)系。 結(jié)果 環(huán)孢素誘導(dǎo)牙齦增生病例組的MMP1（-1607）3種基因型頻率分布與對照組無顯著差異（P=0.37）。攜帶MMP1（-1607）2G基因型者發(fā)生環(huán)孢素誘導(dǎo)牙齦增生的風(fēng)險比攜帶1G基因型者高1.38倍（95%CI=0.81～2.36，P=0.24），而1G基因型與環(huán)孢素誘導(dǎo)牙齦增生風(fēng)險無關(guān)。 結(jié)論 MMP1基因啟動子區(qū)（-1607）1G/2G單核苷酸多態(tài)性可能并非環(huán)孢素誘導(dǎo)牙齦增生的遺傳易感因素，攜帶2G基因型的患者發(fā)生CsA-GO的風(fēng)險有增高趨勢。

[關(guān)鍵詞] 牙齦增生；基質(zhì)金屬蛋白酶；基因多態(tài)性；遺傳易感性

[中圖分類號] R781.4 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）30-0152-04

環(huán)孢菌素（Cyclosporine，CsA）作為臨床常見的免疫抑制劑，主要應(yīng)用于器官移植后的抗宿主排異反應(yīng)，在臨床應(yīng)用過程中可誘發(fā)藥物性牙齦增生（drug-induced gingival overgrowth，DGO），由CsA誘導(dǎo)的牙齦增生（CsA-GO）在腎移植后患者中發(fā)病率可以高達30%～50%。牙齦增生后不僅可以影響患者口腔的咀嚼以及美觀，而且為口腔微生物的生長提供了較佳的環(huán)境，可以增加免疫功能抑制患者系統(tǒng)感染的風(fēng)險，導(dǎo)致嚴重并發(fā)癥的發(fā)生[1]。對使用CsA患者進行牙齦增生易感性研究，可以減少易感患者發(fā)生牙齦增生的可能性，為免疫抑制劑的使用提供指導(dǎo)。

正常牙齦由上皮層和固有層構(gòu)成，前者屬于上皮組織，附著于牙釉質(zhì)或牙骨質(zhì)的表面，后者主要為結(jié)締組織，包括細胞和細胞外基質(zhì)兩部分，胞外基質(zhì)中含有大量的膠原纖維，約占細胞外基質(zhì)的60%。牙齦組織中的膠原I主要來源于牙齦成纖維細胞，基質(zhì)金屬蛋白酶-1是負責(zé)I型膠原降解的主要蛋白水解酶，正常情況下，膠原I合成和降解處于平衡狀態(tài)。以往不少研究認為，CsA-GO發(fā)生可能與牙齦組織膠原代謝失衡有關(guān)，即合成-降解失衡[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，在環(huán)孢素作用下基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP1）活性下調(diào)，牙齦結(jié)締組織I型膠原降解受抑制，產(chǎn)生的膠原因無法降解而堆積[3，4]。對MMP1基因活性調(diào)節(jié)位點的研究顯示，在該基因啟動子區(qū)域上游1607位點1G/2G的多態(tài)性可以直接影響MMP-1的轉(zhuǎn)錄活性和蛋白表達水平[5]，并與多種疾病的易感性存在相關(guān)性，如結(jié)直腸癌[6]、子宮內(nèi)膜異位癥[7]等。而在口腔領(lǐng)域，Santos等發(fā)現(xiàn)種植體失敗患者2G型的比例明顯高于對照組[8，9]。國內(nèi)外不少研究發(fā)現(xiàn)[10，11]，該位點多態(tài)性與口腔鱗癌的易感性密切相關(guān)。以上研究說明，MMP1的活性影響到I型膠原代謝。目前，國內(nèi)外尚未有關(guān)于MMP1多態(tài)性與環(huán)孢素誘導(dǎo)的牙齦增生的研究報道，因此，本研究著重探討MMP1上游啟動子區(qū)域-1607位點多態(tài)性與環(huán)孢素誘導(dǎo)的牙齦增生的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取我院2011年1月～2013年12月期間服用CsA達到6個月以上的腎移植患者160例，其中男125例，女35例，年齡18～60歲，術(shù)后最長時間6年，近3個月來未經(jīng)任何牙周治療，根據(jù)是否存在牙齦增生分為牙齦增生組42例和未誘發(fā)牙齦增生組（對照組）118例，牙齦增生程度評估在Angelopoulos和Goaz等人方法基礎(chǔ)上有所調(diào)整，即0=無牙齦增生，1分=輕度牙齦增生；牙齦邊緣增厚，齦袋內(nèi)有小葉狀顆粒增生，增生的牙齦覆蓋少于1/3牙冠；2分=中度牙齦增生；增生牙齦覆蓋至牙冠中部；3分=重度牙齦增生；2/3以上牙冠被增生牙齦覆蓋或全附著齦均有增生[12]。評估研究對象發(fā)現(xiàn)，在牙齦增生組中為（1.96±0.61），在對照組中為（0.02±0.01），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。血液中環(huán)孢素濃度在增生組中為（333.0±111.8）μg/mL，對照組中為（288.8±80.1）μg/mL，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 DNA提取

抽取患者前臂靜脈血2 mL，以枸櫞酸鈉抗凝，采用北京天根TIANamp 血液基因組DNA提取試劑盒（DP318），提取外周血中白細胞DNA，方法參考試劑盒說明書。

1.3 基因多態(tài)性檢測

MMP1基因分型：采用聚合酶鏈反應(yīng)限制性片段長度多態(tài)性（PCR-RFLP）方法對MMP1基因上游-1607區(qū)域進行擴增。MMP1（-1607）1G/2G引物設(shè)計以及方法按文獻報道進行[9]。擴增含該多態(tài)位點的PCR引物序列為上游引物5′-TGAGGAAATTGTAGTTAAATCCTTAGAAAG -3′和下游引物5′-TGAGGAAATTGTAGTTAAATCCTTAGAAAGTCTT -3′。PCR反應(yīng)體系設(shè)置如下。北京百泰克2×Power Taq PCR MasterMix 12.5 μL（含相關(guān)的PCR Buffer以及Taq聚合酶），上下游引物各0.2 μL，DNA模板1 μL，其余用水補齊反應(yīng)體積到25 μL；PCR條件為：95℃變性2 min，然后94℃30 s，53℃30 s，72℃50 s進行30個循環(huán)后，72℃延伸6 min。由于在上游引物21位中引入錯配堿基CC，因此產(chǎn)物能用于BslI的酶切，大小為130bp。取15μL PCR產(chǎn)物與限制性核酸內(nèi)切酶BslI（New England BioLabs）于37℃孵育3 h。酶切產(chǎn)物于3.0%瓊脂糖凝膠電泳分離。經(jīng)過酶切后，1G/1G基因型產(chǎn)生的片段大小為130bp；2G/2G產(chǎn)生27bp和103bp；雜合子則產(chǎn)生大小分別為130bp、103bp和27bp 的3個片段。每一批PCR反應(yīng)均以蒸餾水替代DNA模板作為陰性對照，并設(shè)置雜合子患者為內(nèi)對照，用于判斷每次酶切反應(yīng)是否徹底，并隨機抽取10%的DNA標(biāo)本對PCR產(chǎn)物進行測序分析以判斷方法的正確性。endprint

1.4數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析

得到患者以及對照組不同分型基因頻率后，分析是否符合Hardy-Weinberg平衡定律。同時采用SPSS 10.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，用χ2檢驗比較各基因型頻率在病例組與對照組之間的差異。用比值比（oddsratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示攜帶某個基因型發(fā)生環(huán)孢素誘導(dǎo)牙齦增生的風(fēng)險度。OR值以非條件Logistic回歸計算，并經(jīng)性別、年齡狀況校正。

2 結(jié)果

見表1。在42個牙齦增生組中，MMP1（-1607）1G/1G、1G/2G和2G/2G這3種基因型的分布頻率分別為9.5%、40.5%和50.0%，在118個正常對照中，1G/1G、1G/2G和2G/2G的分布頻率分別為16.1%、41.5%和42.4%， 2個不同分組基因頻率分布經(jīng)Hardy-Weinberg平衡定律（H-W test）檢測，顯示均符合H-W 分布（P>0.05）。Pearson卡方檢驗表明，這三種基因型在牙齦增生和對照組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.99，P=0.37）。Logistic回歸分析結(jié)果表明，以MMP1（-1607）1G/1G基因型攜帶者為參照，攜帶2G基因型者罹患牙齦增生患者的OR風(fēng)險為攜帶1G基因的1.38倍（95%CI 0.81～2.36），因此，攜帶2G基因的患者發(fā)生CsA-GO的風(fēng)險增加，但由于CI下限為0.81并未超過1，還不足以認為2G為易感的風(fēng)險因素。

3 討論

CsA-GO的發(fā)生常與牙齦下結(jié)締組織中胞外基質(zhì)的堆積有關(guān)，其構(gòu)成以I型膠原為主，另外也存在3型膠原以及蛋白多糖等的積聚。牙齦組織中的膠原降解主要通過基質(zhì)金屬蛋白酶-1和-3實現(xiàn)?；|(zhì)金屬蛋白酶家族（MMPs）是一組鋅離子或鈣離子依賴酶，以無活性的酶原形式分泌后可通過纖溶酶、胰蛋白酶或其他因子刺激后，剪接活化并降解1種或者多種細胞外基質(zhì)成分，在細胞外基質(zhì)代謝調(diào)節(jié)中起重要作用。CsA-GO的發(fā)生常與膠原代謝紊亂相關(guān)，其中MMPs活性以及表達受到較多研究的關(guān)注。Rutter等[13]在MMP1基因啟動子區(qū)上游1607位發(fā)現(xiàn)一個插入/缺失多態(tài)性，多出鳥嘌呤，使得位點區(qū)域序列變?yōu)?'-GGA-3'，該型就是2G型，而只有1個鳥嘌呤的為1G型。該位點SNP普遍存在，正常個體中3種基因型比例分別為1G/1G 30%、1G/2G 30%、2G/2G 3%～40%，在癌細胞中2G/2G型的比例可提高到63.5%，與較強的基質(zhì)降解并促進癌細胞轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。其中2G等位基因形成一個轉(zhuǎn)錄因子ETS的核心結(jié)合序列，研究顯示ETS-1可以提高MMP-1啟動子活性達到10倍[14]，同時也發(fā)現(xiàn)ETS可以通過動態(tài)調(diào)節(jié)MMP1和TIMP1酶系統(tǒng)的平衡而影響膠原的沉積，進而參與到化療藥物誘導(dǎo)的腎病ECM的重塑過程[15，16]。另一方面，1G等位基因則使得MMP1轉(zhuǎn)錄顯著降低。

由于MMP1基因啟動子多態(tài)性使得MMP1的表達在不同人中存在較大的差異，因此不同的人對CsA所誘導(dǎo)的牙齦增生也存在易感性的差異。而且CsA可以抑制來自牙齦成纖維細胞中MMP-1的活性，且呈現(xiàn)濃度依賴性[3]。因此，CsA可以使得MMP1的表達和活性在不同人中存在一定程度的下降，進而引起膠原無法被有效降解，引起堆積增加。本研究顯示，牙齦增生以及未增生組中MMP1上游（-1607）基因多態(tài)性基因之間的分布無顯著差異，提示我們這一位點的多態(tài)性可能和CsA-GO發(fā)病無顯著關(guān)系，進一步的Logistic回歸分析顯示，攜帶1G基因型的患者發(fā)生CsA-GO的風(fēng)險為攜帶2G基因型患者的0.73倍，95%CI為0.42～1.24，因此說明該位點并非發(fā)生CsA-GO的危險因素。

MMP1啟動子多態(tài)性與口腔疾病的報道主要集中于與牙周炎發(fā)展的相關(guān)性，但是研究結(jié)果存在爭議，部分研究認為，含有2G/2G的患者發(fā)展為重度慢性牙周炎的風(fēng)險遠高于1G等位基因的患者。也有一些研究顯示MMP1啟動子區(qū)域-1607位點多態(tài)性并非慢性牙周炎的風(fēng)險因素，在不同分組中不存在統(tǒng)計學(xué)差異[17]。這些結(jié)果提示由于不同研究的種族差異、實驗樣本容量的差異以及試驗方法的不同，使得SNP與口腔疾病如牙周炎發(fā)展中的作用研究還處于探討階段。由于牙齦膠原代謝還和MMP家族中MMP3的活性有關(guān)，而MMP3和MMP1都定位于11q22.3上，兩者的分布頻率和連鎖不平衡性可能也影響到口腔疾病的易感性。

總之，本研究首次在CsA-GO患者中探討了MMP1基因啟動子區(qū)域位點多態(tài)性與疾病發(fā)展的相關(guān)性。根據(jù)現(xiàn)有樣本結(jié)果分析顯示，MMP1基因啟動子區(qū)的功能性單核苷酸多態(tài)（-1607） 1G/2G與環(huán)孢素誘導(dǎo)牙齦增生的發(fā)生無顯著相關(guān)，但是攜帶2G等位基因的患者發(fā)生CsA-GO的風(fēng)險增加。由于本研究的樣本量相對較小，還需要進一步擴大研究對象，并且收集更多的臨床預(yù)后資料，以探討該基因其他位點多態(tài)性以及相關(guān)基因如MMP3多態(tài)性對環(huán)孢素誘導(dǎo)牙齦增生易感性的相關(guān)性。

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