干霞

[摘要] 目的 探討戊酸雌二醇聯(lián)合醋酸甲羥孕酮預(yù)防人流術(shù)后宮腔粘連的效果。 方法 選擇2012年1月～2015年12月來(lái)我院進(jìn)行負(fù)壓吸宮術(shù)的患者200例，按照患者意愿分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。對(duì)照組患者術(shù)后不接受口服雌激素和孕激素治療；試驗(yàn)組患者術(shù)后立即口服戊酸雌二醇，并于后半周期加服醋酸甲羥孕酮。評(píng)價(jià)兩組患者治療后3個(gè)月的治療效果，測(cè)定治療后兩組患者血清六項(xiàng)性激素水平。檢測(cè)兩組患者治療前后子宮內(nèi)膜組織中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）表達(dá)量。 結(jié)果 試驗(yàn)組的治療有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。兩組患者治療后血清六項(xiàng)激素指標(biāo)之間均無(wú)顯著差異（P>0.05）。治療后兩組患者宮頸組織中TGF-β1表達(dá)量顯著下降且MMP-9表達(dá)量顯著升高（P<0.05），但試驗(yàn)組患者兩項(xiàng)指標(biāo)變化更加明顯（P<0.05）。 結(jié)論 戊酸雌二醇和醋酸甲羥孕酮預(yù)防人流術(shù)后宮腔粘連效果明顯，對(duì)機(jī)體激素水平影響小，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 戊酸雌二醇；醋酸甲羥孕酮；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子；基質(zhì)金屬蛋白酶

[中圖分類(lèi)號(hào)] R713.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）36-0074-03

[Abstract] Objective To investigate the effect of estradiol valerate combined with medroxyprogesterone acetate in preventing intrauterine adhesions after abortion. Methods A total of 200 patients who underwent Negative pressure uterine aspiration surgery in our hospital from January 2012 to December 2015 were enrolled and divided into control group and experimental group according to the patient's intention. Patients in the control group did not receive oral estrogen and progesterone after surgery. The patients in the experimental group were treated with estradiol valerate immediately after the operation and served with medroxyprogesterone acetate in the latter half of the period. The therapeutic effect of the two groups was evaluated at three months after the treatment. Six serum hormone levels in patients of the two groups after treatment were measured. The expressions of transforming growth factor in tissue（TGF-β1） and matrix metalloproteinase（MMP-9） in the endometrium of the two groups before and after treatment were detected. Results The effective rate of the treatment group was significantly higher than that of the control group（P<0.05）. There was no significant difference in serum six hormone indicators between the two groups after treatment（P>0.05）. The expression of TGF-β1 in cervical tissue was significantly decreased and the expression of MMP-9 was significantly increased in the two groups after treatment（P<0.05）. But the experimental group had two indicators which changed more significantly（P<0.05）. Conclusion Estradiol valerate and medroxyprogesterone acetate are obviously efficacy to prevent postoperative intrauterine adhesions， and have little impact on hormone levels，which are worthy of clinical promotion

[Key words] Estradiol valerate；Medroxyprogesterone acetate；Transforming growth factor；Matrix metalloproteinases

宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）是一種發(fā)生在子宮內(nèi)膜損傷后的纖維化病變。通常發(fā)生在女性接受宮腔內(nèi)手術(shù)或女性出現(xiàn)宮腔感染和子宮內(nèi)膜感染等疾病之后[1]。臨床對(duì)于IUA的診斷方式和治療方法有一定的認(rèn)識(shí)，但是對(duì)于IUA的分子生物學(xué)機(jī)制目前尚無(wú)定論。目前研究可以確定的是，IUA的出現(xiàn)與機(jī)體發(fā)生的纖維化過(guò)程密切相關(guān)[2，3]。手術(shù)治療和激素治療是目前治療IUA的重要手段。激素藥物多選用雌激素和孕激素。有報(bào)道認(rèn)為[4]，宮腔粘連手術(shù)治療后患者繼續(xù)接受激素治療有助于提高手術(shù)療效。本研究旨在探討戊酸雌二醇聯(lián)合醋酸甲羥孕酮預(yù)防人流術(shù)后宮腔粘連的效果，并分析激素治療可能的機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料選擇

分析資料來(lái)源于2012年1月～2015年12月來(lái)我院進(jìn)行負(fù)壓吸宮術(shù)治療的宮腔粘連患者，按照嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后得到符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床資料200例。隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，各100例。其中，對(duì)照組患者年齡24～47歲，平均（35.8±4.6）歲，平均體重（53.4±5.7）kg，接受人流術(shù)后出現(xiàn)月經(jīng)量減少34例、停經(jīng)57例、繼發(fā)不孕9例；試驗(yàn)組患者年齡25～45歲，平均（36.7±5.4）歲；平均體重（53.8±5.4）kg，接受人流術(shù)后出現(xiàn)月經(jīng)量減少31例、停經(jīng)59例、繼發(fā)不孕10例。兩組患者的基本資料經(jīng)檢驗(yàn)差異均無(wú)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究所有納入患者均簽署知情同意書(shū)，整個(gè)研究過(guò)程在相關(guān)倫理委員會(huì)監(jiān)督下完成。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）近半年內(nèi)未服用過(guò)激素類(lèi)藥物；（2）負(fù)壓吸宮術(shù)后患者的子宮內(nèi)膜處于增生期；（3）近半年內(nèi)未使用過(guò)宮內(nèi)節(jié)育器。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）存在心肝腦腎等其他主要臟器疾病患者；（2）精神疾病患者；（3）治療依從性差，不能配合按時(shí)服藥患者。

1.3治療方法

兩組患者確診后1個(gè)月內(nèi)擇期接受由同一組婦科醫(yī)師按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范進(jìn)行的負(fù)壓吸宮術(shù)。

對(duì)照組患者負(fù)壓吸宮術(shù)后不接受激素治療。試驗(yàn)組患者負(fù)壓吸宮術(shù)后接受口服激素治療，具體操作方式如下：連續(xù)服用戊酸雌二醇（法國(guó) Bayer Vital GmbH，生產(chǎn)批號(hào)110932）21 d，每日1次，每次4 mg；在此21 d的最后7 d加服醋酸甲羥孕酮（上海信誼太平藥業(yè)公司，產(chǎn)品批號(hào)150601），每日1次，每次10 mg。21 d結(jié)束后停藥7 d。以此30 d 為一個(gè)服藥周期，共進(jìn)行3個(gè)周期的激素治療。

180 d 后，兩組患者均進(jìn)行宮腔鏡檢查，并取部分子宮內(nèi)膜組織。

1.4 觀察指標(biāo)

本研究主要觀察以下幾個(gè)指標(biāo)：（1）評(píng)估治療后180 d 的治療效果。本研究采用的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下[5]：顯效：宮腔形成良好、月經(jīng)周期和經(jīng)量恢復(fù)正常；有效：宮腔形成良好、月經(jīng)量較術(shù)前顯著增加，但少于正常量；無(wú)效：宮腔發(fā)生粘連、月經(jīng)情況較術(shù)前無(wú)改善。治療有效率=（顯效+有效）/總?cè)藬?shù)×100%。（2）測(cè)定治療后兩組患者血清六項(xiàng)性激素水平。測(cè)定治療后患者血清中黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌激素（E2）、孕酮（P）、催乳素（PRL）及睪酮（T）水平，檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附法。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)本研究治療前后各項(xiàng)指標(biāo)之間的差異進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

試驗(yàn)組與對(duì)照組患者治療效果比較，試驗(yàn)組的治療有效率顯著高于對(duì)照組患者（χ2=7.942，P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者血清激素水平比較

治療后兩組患者血清六項(xiàng)性激素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后TGF-β1和MMP-9表達(dá)量比較

兩組患者治療前后宮頸組織中TGF-β1和MMP-9表達(dá)量比較，治療前兩組患者組織中TGF-β1和MMP-9表達(dá)量無(wú)顯著差異（P>0.05），治療后兩組患者宮頸組織中TGF-β1表達(dá)量顯著下降且MMP-9表達(dá)量顯著升高（P<0.05）。但試驗(yàn)組患者兩項(xiàng)指標(biāo)變化更加明顯（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

IUA患者子宮生理功能缺失，出現(xiàn)內(nèi)膜不同程度的變薄、瘢痕化和纖維化，內(nèi)膜增生不足、分泌不足，且子宮前后壁之間相互粘連導(dǎo)致子宮容積變小[6-7]。IUA患者的外在臨床表現(xiàn)包括不孕、經(jīng)量減少、痛經(jīng)和流產(chǎn)等。臨床常見(jiàn)的IUA病因包括宮腔手術(shù)的不當(dāng)操作、宮腔感染和放射性物質(zhì)影響[8]。近年來(lái)，隨著婦女各種子宮疾病的高發(fā)和子宮介入治療方式的增加，IUA的發(fā)病率也逐年上升。關(guān)于IUA發(fā)病的分子生物學(xué)機(jī)制研究還在進(jìn)行之中，目前較為流行的學(xué)說(shuō)認(rèn)為IUA的出現(xiàn)與纖維細(xì)胞的活躍增生有關(guān)[9，10]。正常健康的子宮前后壁緊貼，且子宮肌層的表面覆蓋著完整的兩層內(nèi)膜，其中一層為功能層，一層為具有增殖和修復(fù)功能的基底層。功能層在機(jī)體月經(jīng)期間自然剝離，而后基底層分化出新的功能層，子宮不會(huì)發(fā)生粘連。當(dāng)子宮內(nèi)膜出現(xiàn)損傷時(shí)，尤其是基底層的損傷，導(dǎo)致膠原纖維在短期內(nèi)會(huì)過(guò)度增生，內(nèi)膜生長(zhǎng)受到抑制，當(dāng)膠原纖維的增生超過(guò)生理限度時(shí)就會(huì)出現(xiàn)瘢痕，進(jìn)而導(dǎo)致粘連發(fā)生[11，12]。

在本研究中，試驗(yàn)組患者在接受負(fù)壓吸宮術(shù)治療后進(jìn)一步口服戊酸雌二醇和醋酸甲羥孕酮，這是兩種激素類(lèi)藥物，其中，戊酸雌二醇是一種提取自大豆等植物中的天然雌激素，胃腸道反應(yīng)輕，患者的治療依從性好；醋酸甲羥孕酮可作用于子宮內(nèi)膜，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增殖分泌[13，14]。手術(shù)后3個(gè)月，試驗(yàn)組患者的治療有效率顯著高于對(duì)照組患者，且進(jìn)一步分析兩組患者治療后的激素水平可以看出，口服戊酸雌二醇和醋酸甲羥孕酮對(duì)患者體內(nèi)激素水平?jīng)]有顯著影響。

有研究表明，戊酸雌二醇和醋酸甲羥孕酮提高患者治療有效率的機(jī)制與患者體內(nèi)TGF-β1和MMP-9的水平有關(guān)。TGF-β1是機(jī)體內(nèi)生理作用很強(qiáng)的致細(xì)胞纖維化因子，其對(duì)于細(xì)胞外基質(zhì)的形成起到至關(guān)重要的作用[15，16]。TGF-β1通過(guò)刺激間質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的形成，增加膠原蛋白和纖維蛋白的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的纖維化。MMP-9是一種水解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶，MMP-9可以水解細(xì)胞外基質(zhì)中的多種成分，如膠原、蛋白多糖和纖維蛋白等。MMP-9在人體多種組織細(xì)胞中均有分布，直接影響細(xì)胞外基質(zhì)的代謝，參與創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程[17，18]。戊酸雌二醇和醋酸甲羥孕酮提高患者治療有效率極有可能是通過(guò)調(diào)節(jié)體內(nèi)的TGF-β1和MMP-9水平實(shí)現(xiàn)的。TGF-β1水平下降，子宮內(nèi)膜組織纖維化程度降低，MMP-9水平的升高可以幫助水解子宮組織中過(guò)多的細(xì)胞外基質(zhì)，改善子宮粘連[19，20]。

綜上所述，戊酸雌二醇和醋酸甲羥孕酮預(yù)防人流術(shù)后宮腔粘連效果明顯，對(duì)機(jī)體激素水平影響小，值得臨床推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Bhandari S，Ganguly I，Agarwal P，et al. Effect of myomectomy on endometrial cavity：A prospective study of 51 cases[J]. J Hum Reprod Sci， 2016，9（2）：107-111.

[2] Chen Y，Chang Y，Yao S. Role of angiogenesis in endometrial repair of patients with severe intrauterine adhesion[J]. Int J Clin Exp Pathol， 2013，6（7）：1343-1350.

[3] Albu A，Anca A，Horhoianu V，et al. Predictive factors for intrauterine growth restriction[J]. J Med Life，2014，7（2）：165-171.

[4] 容麗媚，黃鐘燕，杜潔冰，等. 宮腔鏡診治子宮粘連115例的臨床體會(huì)[J]. 廣西醫(yī)學(xué)，2012，34（10）：1428-1429， 1433.

[5] 康紅. 宮腔粘連治療效果的臨床對(duì)照研究[J]. 長(zhǎng)江大學(xué)學(xué)報(bào)（自科版），2016，13（24）：33-35.

[6] 余超秀. 宮腔鏡診治宮腔粘連65例臨床療效觀察[J]. 重慶醫(yī)學(xué)，2011，40（27）：2754-2754，2757.

[7] 康美花. 宮腔粘連的臨床研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2011，17（9）：1350-1353.

[8] 戚亞琴，王素敏. 宮腔粘連發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2016，22（5）：932-935.

[9] 崔秀麗，王彩霞，呂鋒青，等. 宮腔粘連的防治[J]. 基層醫(yī)學(xué)論壇，2012，16（17）：2224-2225.

[10] 蒙思林，袁瑞. 重度宮腔粘連術(shù)后預(yù)防再粘連的方法研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2016，32（13）：2004-2006.

[11] 華瑩，陳文兵，章凡，等. 吸刮宮術(shù)后子宮粘連37例臨床分析[J]. 中國(guó)婦幼保健，2008，23（31）：4407-4408.

[12] 成九梅，段華，夏恩蘭，等. 宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達(dá)的研究[J]. 中國(guó)婦幼保健，2007，22（18）：2574-2575.

[13] 李瓊，郭遂群，柳大烈，等. 基質(zhì)金屬蛋白酶9和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1，2在子宮剖宮產(chǎn)疤痕中的表達(dá)和相關(guān)性[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，32（9）：1336-1340.

[14] 高紅艷，劉芳，謝軍，等. TGF-β1及MMP-9在宮腔粘連內(nèi)膜組織中的表達(dá)與意義[J]. 中國(guó)婦幼保健，2014， 29（24）：3971-3974.

[15] 張蔚苓，常淑華. 補(bǔ)腎活血周期治療對(duì)宮腔粘連患者血清及子宮內(nèi)膜TIMP-1表達(dá)的影響[J]. 中國(guó)中醫(yī)藥科技，2016，23（3）：262-264.

[16] 羅小雨，彭菊蘭，吳璇華，等. TGF-β和TIMP-1在宮腔粘連患者血清中的表達(dá)[J]. 寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013， 35（10）：1143-1145.

[17] 黃燕清，管玉濤，伍嘉寶，等. 子宮內(nèi)膜異位癥盆腔粘連程度與腹腔液中基質(zhì)金屬蛋白酶水平的關(guān)系[J]. 中國(guó)婦幼保健，2016，31（9）：1806-1809.

[18] Schiessl B，Mylonas I，Hantschmann P，et al. Expression of Endothelial NO Synthase， Inducible NO Synthase， and Estrogen Receptors Alpha and Beta in Placental Tissue of Normal，Preeclamptic，and Intrauterine Growth-restricted Pregnancies[J]. J Histochem and Cytochem， 2005，53（12）：1441-1449.

[19] Broek RPGT，Kokkrant N，Verhoeve HR，et al. Efficacy of polyethylene glycol adhesion barrier after gynecological laparoscopic surgery：Results of a randomized controlled pilot study[J]. Gynecol Surg， 2012，9（1）：29-35.

[20] 高紅艷. TGF-β1/Smad2、3信號(hào)通路和MMP-9與宮腔粘連的相關(guān)性研究[D]. 南方醫(yī)科大學(xué)，2015.

（收稿日期：2016-08-25）