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        關(guān)于相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)及其在藥物合成中的應(yīng)用分析

        2021-09-10 07:22:44蔣志永
        科學(xué)與生活 2021年13期
        關(guān)鍵詞:應(yīng)用

        蔣志永

        摘要:從上世紀(jì)60年代發(fā)展起來的相轉(zhuǎn)移催化(Phase Transfer Catalyst簡稱PTC)是一種新的有機(jī)合成法,其在氧化、還原、消除、取代等多種類型藥物反應(yīng)中取得良好的應(yīng)用效果,近些年來在各類藥物合成反應(yīng)中得到了廣泛的應(yīng)用。在非極性溶劑合成中應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)可凸顯其反應(yīng)速度快、反應(yīng)條件溫和、質(zhì)量高等幾大優(yōu)勢,正是因?yàn)槿绱耍摷夹g(shù)在近三十年的時(shí)間里實(shí)現(xiàn)了飛速的發(fā)展。本文筆者就相轉(zhuǎn)移催化的反應(yīng)原理及其在幾種藥物合成中的應(yīng)用進(jìn)行簡要分析。

        關(guān)鍵詞:相轉(zhuǎn)移催化技術(shù);藥物合成;反應(yīng)原理;應(yīng)用

        由于相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)擁有很多獨(dú)特的優(yōu)勢,所以在藥物合成制作中得到了廣泛的應(yīng)用,且整個(gè)應(yīng)用范圍朝著不斷擴(kuò)大的趨勢發(fā)展。三相相轉(zhuǎn)移催化、溫控相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)、微波輻射、超聲波以及過渡金屬催化等新技術(shù)在近幾年的發(fā)展過程中嘗試了各種結(jié)合應(yīng)用,讓很多以前無法實(shí)現(xiàn)的反應(yīng)都順利完成了。

        1 相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)原理

        1.1 液-液相轉(zhuǎn)移催化

        下面具體的闡述就圍繞苯硫酚與二溴乙烷的縮合反應(yīng)這個(gè)例子展開。

        二溴乙烷在一些非極性溶劑中的可溶性很高,比如苯、氯仿、甲苯等,不過在堿性環(huán)境環(huán)境下的苯硫酚表現(xiàn)為易溶于水,不溶于有機(jī)溶劑。如若將上述溶劑混合到苯硫酚的NaOH溶液中,兩種反應(yīng)物將分別處于有機(jī)相和水相之中,幾乎沒有機(jī)會(huì)接觸或者碰撞,所以很難推進(jìn)化學(xué)反應(yīng)[1]。以往的處理方法就是在醇鈉溶液中進(jìn)行,最主要的條件就是絕對(duì)忌水,但最終的收率只有80%,且需要很長的反應(yīng)時(shí)間,大概為24h。如果在濃度為20%的NaOH溶液與苯中添加四丁基溴化銨這種相轉(zhuǎn)移催化劑,能大大縮短反應(yīng)時(shí)間,不僅能在4h完成,還能取得95%左右的收率。

        相轉(zhuǎn)移催化劑其實(shí)類似于表面活性劑,不管是對(duì)有機(jī)溶劑還是水都表現(xiàn)出很好的溶解性,仔細(xì)分析其催化反應(yīng)過程可以發(fā)現(xiàn),就等同于溶劑萃取過程[2]。應(yīng)用于液-液相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)中最為頻繁的催化劑就是鹽類催化劑,這種催化劑中有兩種常用的物質(zhì),一是季餒鹽(以R3NR1·X-表示),二是季磷鹽(以R3NR1·X-表示),不過這兩種物質(zhì)由于自身含有較高的毒性,因此使用頻率不高。

        1.2 固-液相轉(zhuǎn)移催化

        在富含烯烴的苯溶液中混合KMnO4后,KMnO4會(huì)在沉降在容器底部,觀察苯溶液的顏色依然為無色,這說明烯烴并未被氧化,但如果適量的加入18-冠醚-6后,苯相將會(huì)即刻由無色變?yōu)樽霞t色,這也意味著KMnO4已經(jīng)進(jìn)入苯相,完成了烯烴的氧化。

        KMnO4在上述實(shí)例中被18-冠醚-6復(fù)合后,其中的K+離子就絡(luò)合于冠醚環(huán),而Mn04-則被直接裸露出來并轉(zhuǎn)移到有機(jī)相,至此也完成了烯烴的氧化反映[3]。這種利用絡(luò)合劑(complexant)的絡(luò)合功能讓反應(yīng)物中的活性離子快速進(jìn)入到有機(jī)相的催化反映就被稱之為固-液想轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)。

        應(yīng)用于固-液相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的絡(luò)合劑有很多中,相對(duì)而言使用頻率較高的有穴醚、冠醚、聚乙二醇類等,其中實(shí)際催化效果更好的是冠醚和穴醚,不過因?yàn)楹铣晌锞哂泻艽蟮亩拘?、且價(jià)格偏高、合成操作難度也大,在具體應(yīng)用中的限制條件太多,所以通常被用于實(shí)驗(yàn)室中當(dāng)做催化試劑,較少應(yīng)用于工業(yè)領(lǐng)域。聚乙二醇這種化工產(chǎn)品屬于大眾化一類,整個(gè)結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)出一種螺旋構(gòu),具有自由行的活動(dòng)鏈會(huì)形成類似于冠醚一樣的環(huán),最終大小也不受空穴限制,是目前最為理想的冠醚取代物。這一發(fā)現(xiàn)從1979年開始就直接被應(yīng)用到了工業(yè)生產(chǎn)中,也延續(xù)至今。

        1.3 三相催化反應(yīng)

        由于相轉(zhuǎn)移催化劑中一直在存在價(jià)值水平高與回收難度大的問題,近年來相關(guān)人員以有效解決這些問題為目的研發(fā)了一種全新的相轉(zhuǎn)移催化發(fā),即三相催化反應(yīng),具體來說就是在聚合物載體上將相轉(zhuǎn)移催化劑進(jìn)行連接,形成一種不溶于有機(jī)相也不溶于水的高分子固體物,既本稱作三相催化劑,也被稱作聚合物催化劑。這種方法在實(shí)際應(yīng)用中有一個(gè)非常明顯的特點(diǎn),干燥后的催化劑活性保持不變,可重復(fù)使用,還能做到定量回收,盡管這一領(lǐng)域的研究工作開展得較晚,但相當(dāng)快的發(fā)展速度下也積累了大量實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和理論基礎(chǔ)。對(duì)于固載PTC的選擇和應(yīng)用需要綜合考慮三個(gè)問題:

        第一,三相催化劑粒子的大小。粒子的活性與本身大小直接聯(lián)系,粒子越小其活性越大,不過過小的粒子又不容易過濾,后續(xù)處理難度大,所以最好選擇100目~150目的即可。

        第二,載體樹脂交聯(lián)度?;钚暂^好的通常都是交聯(lián)度偏小的樹脂,0.6%是最佳指標(biāo),一旦超出2%最終效果就會(huì)下降。

        第三,反應(yīng)的攪拌速度。合理控制攪拌速度能讓物質(zhì)傳遞速率保持在一個(gè)很好的水平,從而更好的發(fā)揮催化劑活性。

        二 PTC在藥物合成上的應(yīng)用

        2.1 克林霉素磷酸醋。作為克林霉素的一種衍生物,克林霉素磷酸醋在化學(xué)性質(zhì)上具有抗菌性強(qiáng)、水溶性高、副作用小且吸收速率高等優(yōu)勢,當(dāng)前在臨床醫(yī)學(xué)中有著較為廣泛的應(yīng)用[4]。此前有關(guān)學(xué)者圍繞克林霉素磷酸醋開展了合成試驗(yàn),使用了T13AI進(jìn)行催化磷酸化反應(yīng),由此獲得了高達(dá)86%的中間體。

        2.2 心絞痛藥雷諾嗓(ranolazine)。雷諾嗓心絞痛藥品其實(shí)就是一種脂肪酸氧化酶抑制劑,研制公司是美國的Syntex,雷諾嗓主要中間體是3-(2-甲氧苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷,在制作這一中間體的過程中一般都選用PEG400作為反應(yīng)的相轉(zhuǎn)移催化劑,一方面能大大提升操作便捷性,另一方面還能取得高達(dá)89%的收率。

        2.3 酮洛芬。酮洛芬的化學(xué)名是3-苯甲酞基-2-甲基苯乙酸,屬于一種鎮(zhèn)痛消炎類藥物。已有的很多合成報(bào)道中并非全部都屬于非均相反應(yīng),幾乎都存在操作繁瑣、反應(yīng)效率慢、收率低等問題。度米芬陽離子是一種表面活性劑,將其作為相轉(zhuǎn)移催化劑,以苯和NaOH分別作為有機(jī)相和水相最終合成酮洛芬,純度高達(dá)99.5%,收率在70%左右。

        2.4 抗菌增效劑嗅莫替林。嗅莫替林是一種主要作用與二氫葉酸的還原酶抑制劑,也是能夠替代甲氧芐氨嘧啶(TMP)的新型產(chǎn)品。使用金熔合成5-二甲氧基苯甲醛及其中間體4-嗅-3的環(huán)節(jié)中,就要選用PEC-400作為相轉(zhuǎn)移催化劑完成還原反應(yīng),相比之前根本不加入任何相轉(zhuǎn)移催化劑,最終的收率結(jié)果提升了30%左右。

        三、 結(jié)語

        總而言之,應(yīng)用了相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)的藥物合成反應(yīng)相比以往的做法在操作上更加簡便,且收率更高。將價(jià)格偏高的非質(zhì)子極性溶劑替換成普通非極性溶劑,將烴基鋰、NaH等高價(jià)格的原料用相對(duì)價(jià)廉的氫氧化鈉替代,這樣的做法不單單是有效改進(jìn)了生產(chǎn)廠家的工藝技術(shù),還讓整體生產(chǎn)成本得到合理控制,實(shí)現(xiàn)了更強(qiáng)的市場競爭力。

        參考文獻(xiàn):

        [1]馮書曉,齊凱言,王俊嶺,等.相轉(zhuǎn)移催化氧化酮羥化反應(yīng)合成兩種甾體藥物[J].化學(xué)研究與應(yīng)用,2020,v.32(02):92-97.

        [2]余文兵.相轉(zhuǎn)移催化技術(shù)及其在某新藥研發(fā)中的應(yīng)用[J].電子樂園,2019(10):0464-0464.

        [3]褚朝森,王曉麗,胡玉濤,等.超聲波相轉(zhuǎn)移催化合成苜蓿素[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2019,50(04):56-58.

        [4]丁亞男.反應(yīng)控制相轉(zhuǎn)移催化環(huán)戊烯氧化制備戊二醛的研究[D].2019.

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