殷悅 李潼 楊青 薛 萍 竇文婕 馬喬新

[摘要]作為最常用的注射用軟組織填充劑，透明質(zhì)酸可通過代替丟失的組織體積并填充、撐平粗糙的皺紋，以幫助恢復(fù)年輕的外貌。但在大量的臨床實踐中，難免會遇到注射相關(guān)的不良反應(yīng)，甚至是血管栓塞等嚴重并發(fā)癥。掌握透明質(zhì)酸注射填充的不良反應(yīng)及處理方法，在臨床操作中具有重要的意義，本文將常見的不良反應(yīng)及處理方法逐一進行總結(jié)，包括注射反應(yīng)、丁達爾現(xiàn)象、結(jié)節(jié)和隆起、充填物遷移、感染、過敏反應(yīng)、炎性肉芽腫和血管栓塞，并重點闡述了透明質(zhì)酸酶在多種不良反應(yīng)中的應(yīng)用和血管栓塞的防治方法。

[關(guān)鍵詞]透明質(zhì)酸;注射填充;不良反應(yīng);透明質(zhì)酸酶;血管栓塞

[中圖分類號]R622 ? ?[文獻標(biāo)志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2020）01-0049-06

The Adverse Effects and Managements of Hyaluronic Acid-based Filler Injections

YIN Yue， LI Tong， YANG Qing， XUE Ping，DOU Wen-jie，MA Qiao-xin，F(xiàn)AN Xing

（Department of Plastic Surgery， the First Affiliated Hospital of Air Force Medical University， Xian 710032，Shaanxi，China）

Abstract： As the most commonly used injectable soft tissue fillers， hyaluronic acid-based fillers can be used to restore a semblance of youth through the replacement of lost tissue volume and the filling and effacement of coarse wrinkles. Therefore， in a lot of clinical practice， injection-related adverse effects are inevitable， even some severe complications such as vascular thrombosis. It is of great significance to grasp the adverse effects and managements of HA-based filler injections， which were reviewed in this paper， including reactions to injection， Tyndall Effect， nodules and bulges， migration of fillers， infections， anaphylactic reactions， inflammatory granuloma and vascular thrombosis. We highlighted the application of hyaluronidase in several adverse effects and the prevention and management of vascular thrombosis.

Key words： hyaluronic acid; filler injection; adverse effect; hyaluronidase; vascular thrombosis

透明質(zhì)酸是一種天然糖胺聚糖，為真皮細胞外基質(zhì)的主要成分。作為一種暫時的軟組織填充劑，透明質(zhì)酸可單獨使用或與其他美容操作聯(lián)合使用，以進行除皺和修復(fù)由衰老、脂肪萎縮或其他原因造成的組織體積丟失，同時治療后還可提供一種自然的外觀和觸感。這些特點加上發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險相對較低，使得含有透明質(zhì)酸的填充劑已成為世界上最常用的注射用軟組織填充劑。透明質(zhì)酸填充注射最常見的不良反應(yīng)均為短暫且輕微的，扇形注射、快速注射（>0.3ml/min）及大體積注射可增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[1]。盡管多數(shù)不良反應(yīng)均為一過性或可逆的，但不可忽視嚴重并發(fā)癥如過敏性休克、血管栓塞的發(fā)生，注射醫(yī)師應(yīng)牢記并發(fā)癥的急救和處理方法，一旦發(fā)生，應(yīng)及時處理，以最大限度地避免癥狀惡化及減少后遺癥[2]。

1 ?注射反應(yīng)

注射填充后局部皮膚的非過敏性反應(yīng)非常常見，幾乎每個接受注射者都會經(jīng)歷，包括疼痛、瘀斑、水腫及紅斑等，但一般會在數(shù)日內(nèi)消退而不需要特殊處理[3]（見圖1）。有研究顯示，透明質(zhì)酸較膠原蛋白會引起更多的腫脹和瘀斑，是因為其與肝素有相似的結(jié)構(gòu)，具有一定的抗凝效應(yīng)[4-5]。

這類反應(yīng)一般可通過術(shù)前表皮麻醉、注射后冰敷、按壓緩解，如在注射過程中發(fā)現(xiàn)針眼處出血較多，應(yīng)延長按壓時間，止血后再行注射，以避免瘀青擴大。注射醫(yī)師應(yīng)熟悉血管解剖，操作時盡量避開可能穿刺到的動脈以及從皮膚表面可見的靜脈，也可使用細針或鈍針以減少出血。

2 ?丁達爾現(xiàn)象

當(dāng)一束光線透過膠體，從入射光的垂直方向可以觀察到膠體里出現(xiàn)的一條光亮的“通路”，這種現(xiàn)象叫丁達爾現(xiàn)象，也叫丁達爾效應(yīng)（Tyndall effect）。這條光亮的“通路”是由于膠體粒子對光線散射形成的，在物理學(xué)上丁達爾效應(yīng)是區(qū)分膠體和溶液的一種常用方法。在接受透明質(zhì)酸注射填充的部位，如果注射了過量的填充劑且層次偏淺，尤其在皮膚菲薄的部位，則容易發(fā)生丁達爾現(xiàn)象，外觀呈淡藍、紫色等色澤改變[6-9]，影響容貌，多于注射后數(shù)日內(nèi)出現(xiàn)，可持續(xù)至透明質(zhì)酸吸收（見圖2）。有些患者會合并出現(xiàn)注射部位隆起的現(xiàn)象，而使得外觀的改變更加明顯，這將大大降低患者的滿意度。

為避免此現(xiàn)象發(fā)生，注射時應(yīng)嚴格掌握透明質(zhì)酸的劑量，不可過度矯正，同時要注意注射層次，尤其在皮膚菲薄處如眶下區(qū)，要特別注意，填充層次不可過淺。一旦發(fā)生丁達爾現(xiàn)象，可局部注射透明質(zhì)酸酶降解，如癥狀較輕或?qū)θ菝灿绊戄^小，也可進行局部熱敷、近紅外光、射頻等物理治療，加速其自然吸收。

3 ?結(jié)節(jié)和隆起

結(jié)節(jié)和隆起一般由填充劑注射過多引起，可以是總量過多，更多的是局部淺層組織內(nèi)注射劑量過多，導(dǎo)致了皮膚表面不平整、隆起或組織內(nèi)部形成結(jié)節(jié)[10]。如果注射層次過淺，加之醫(yī)師經(jīng)驗不足，很容易發(fā)生此類情況，同時由于面部肌肉運動擠壓，也可將填充物推擠導(dǎo)致堆積形成條索狀或結(jié)節(jié)狀隆起（見圖3）。皮膚淺層的透明質(zhì)酸堆積往往難以消退，有時可能伴有自體組織增生，少數(shù)患者可能在接受注射的數(shù)年后仍能在皮下觸摸到明顯的結(jié)節(jié)，嚴重影響外觀，需要手術(shù)取出[11]。

透明質(zhì)酸質(zhì)地較粘稠，容易在局部堆積，因此，注射時應(yīng)遵循“寧少勿多”的原則，尤其在皮膚淺層，可采用“多點少量”法，以避免透明質(zhì)酸在局部過多聚集。初學(xué)者應(yīng)避免在填充難度較大的部位，如眶周、眉間進行注射，同時盡量選用較粗針頭，如將30G針頭更換為27G針頭，避免由推注壓力過大造成的填充劑節(jié)段性排出。注射后應(yīng)充分按摩注射部位，使填充物均勻分布，如果在注射過程中發(fā)現(xiàn)劑量過大，應(yīng)立即進行按摩，如效果不佳可在術(shù)后進行熱敷、射頻等物理治療以加快透明質(zhì)酸的彌散和吸收。

對于經(jīng)上述方法處理效果不佳且嚴重影響外觀的結(jié)節(jié)和隆起，可用透明質(zhì)酸酶局部注射降解[6-7，12-17]。透明質(zhì)酸酶的最佳使用劑量尚不明確，文獻報道的劑量從每個注射部位5U到75U不等。在一項隨機試驗中，10U透明質(zhì)酸酶可有效分解注射入前臂皮膚的透明質(zhì)酸[17]。注射后應(yīng)按摩局部促進酶在組織中擴散，一般在注射后30min左右可看到包塊縮小或軟化。留觀1h以后，如發(fā)現(xiàn)溶解不足可及時追加。由于注射后1～2d可發(fā)生持續(xù)溶解效應(yīng)，因此，針對一些明顯凹陷部位填充后出現(xiàn)的局限性結(jié)節(jié)，建議即刻溶解結(jié)節(jié)效果達到90%即可，以避免填充效果滿意的部位受到酶的浸潤導(dǎo)致過度溶解，而重新出現(xiàn)凹陷。

4 ?充填物遷移

面部透明質(zhì)酸注射后發(fā)生遷移一般多由肌肉運動擠壓推擠造成，尤其多見于鼻唇溝、口唇、顳部等活動頻繁的部位，而注射在組織疏松部位的透明質(zhì)酸更容易發(fā)生遷移，注射在真皮內(nèi)或深筋膜層則不易遷移。減少單個部位同一層次的填充劑量也是減少移位的重要方法（見圖4）。

對于部分患者，為減少透明質(zhì)酸移位，可根據(jù)具體情況在注射前1周，對面部活動頻繁的肌肉如鼻肌、皺眉肌、降眉間肌、提上唇鼻翼肌等行肉毒桿菌毒素注射，以減少肌肉運動，減輕對充填物的推擠[18-21]。注射時應(yīng)盡量分層注射，每個點少量注射，以降低透明質(zhì)酸的活動度，同時應(yīng)避免在組織疏松處大量填充。注射完成后應(yīng)囑患者數(shù)日內(nèi)減少注射區(qū)的面部活動，必要時可貼膠布固定1～2d。對于已發(fā)生的充填物遷移，處理方法同注射過量。

5 ?感染

注射填充后發(fā)生感染可由病原體直接侵入人體造成，細菌感染最為常見，也可能發(fā)生病毒感染，而真菌感染較為罕見。有些細菌如表皮葡萄球菌會產(chǎn)生一種聚合物形成生物膜，將菌體包裹在內(nèi)，逃避機體免疫系統(tǒng)和藥物的攻擊，造成持續(xù)性感染[22]。而在臨床中，這種感染的細菌培養(yǎng)往往呈陰性，很容易誤診為過敏反應(yīng)，錯誤地使用激素治療導(dǎo)致感染可持續(xù)數(shù)月之久[23]。甚至有極少數(shù)患者會在注射數(shù)周后才發(fā)生感染，極易誤診，需認真鑒別[24]。

造成感染的原因可能為注射過程中沒有嚴格執(zhí)行無菌操作，細菌直接從注射部位侵入皮膚（見圖5），也可能為透明質(zhì)酸栓塞血管導(dǎo)致皮膚血供障礙，使組織失活，產(chǎn)生繼發(fā)感染。還有一些患者在不正規(guī)的美容場所接受了來源不明或受到污染的藥品注射，發(fā)生了皮膚軟組織感染（見圖6）。

注：A～B.就診當(dāng)日，給予規(guī)范抗感染治療后局部透明質(zhì)酸酶注射;C～D.透明質(zhì)酸酶注射后1周（女，27歲，非正規(guī)醫(yī)療機構(gòu)接受鼻部“透明質(zhì)酸”填充后2d出現(xiàn)鼻部腫脹，壓痛。外院青霉素靜滴1周未見好轉(zhuǎn)，鼻根部出現(xiàn)膿點、破潰）

避免注射后感染，須遵循在正規(guī)醫(yī)療整形美容機構(gòu)，由有資質(zhì)的醫(yī)師注射來源可靠的正規(guī)藥品的原則，在注射過程中醫(yī)師應(yīng)嚴格執(zhí)行無菌操作。發(fā)生感染后應(yīng)及時對癥處理，如為細菌感染，應(yīng)局部外用抗生素軟膏，必要時口服或靜脈應(yīng)用頭孢類廣譜抗生素足療程治療，或根據(jù)藥敏試驗選擇敏感抗生素，嚴重時需行膿腫切開引流。如發(fā)生病毒感染，也需進行抗病毒治療，必要時使用抗生素預(yù)防繼發(fā)細菌感染，對于口唇皰疹，可刺破水泡，外涂抗病毒軟膏。由血管栓塞造成的繼發(fā)感染，除及時處理血管栓塞外，應(yīng)局部外用抗生素軟膏，嚴重時可全身用藥。

需要注意的是，在感染急性期，禁止使用透明質(zhì)酸酶局部注射，因為透明質(zhì)酸酶可導(dǎo)致感染的擴散。在行膿腫抽吸引流時，尤其在面部三角區(qū)，應(yīng)避免用力擠壓，以防膿液擴散或通過破損血管進入血液，造成感染范圍擴大。

6 ?過敏反應(yīng)

由于透明質(zhì)酸為人體組織中固有成分，具有良好的組織相容性，一般不會發(fā)生過敏反應(yīng)，偶有發(fā)生，多為輕度或局部反應(yīng)，表現(xiàn)為注射部位不同程度和形態(tài)的皮疹、水腫等，可伴瘙癢等癥狀（見圖7）。但仍需注意極少數(shù)患者可能出現(xiàn)嚴重的過敏性休克，危及生命，必須及時搶救。

對于局部過敏反應(yīng)，可外用激素或免疫抑制劑對癥處理，嚴重時可全身用藥，如上述方法均效果不佳，可考慮局部注射激素治療。雖然過敏性休克極為罕見，但注射場所內(nèi)仍需常備腎上腺素、激素、氣管切開包及氧氣等急救物品，一旦發(fā)生，立刻實施搶救。

注：A.女，28歲，在筆者科室行雙側(cè)顳部、淚溝、蘋果肌、上瞼透明質(zhì)酸注射填充后3d，出現(xiàn)雙上瞼水腫，面中部粟丘疹，自覺瘙癢，訴注射后當(dāng)天有進食大量辛辣刺激食物史。給予口服氯雷他定片，皮疹處外用他克莫司軟膏治療;B.4周后再次行鼻部、頰部、口角紋、頦部同品牌同批次透明質(zhì)酸產(chǎn)品注射填充，忌食辛辣刺激食物5d，未發(fā)生過敏反應(yīng)

7 ?炎性肉芽腫

肉芽腫是一種遲發(fā)性超敏反應(yīng)所致的炎癥，是由T細胞為主、巨噬細胞或肥大細胞參與的免疫反應(yīng)，可導(dǎo)致組織增生而引起局限性結(jié)節(jié)。透明質(zhì)酸作為一種異物，進入人體后可刺激周圍結(jié)締組織發(fā)生一系列免疫反應(yīng)，導(dǎo)致膠原沉積、對填充物的吞噬作用以及真皮層內(nèi)含有組織細胞和多核巨細胞的肉芽腫形成。炎性肉芽腫多發(fā)生于透明質(zhì)酸注射后5～15個月，少數(shù)患者甚至數(shù)年后才出現(xiàn)，表現(xiàn)為單個或多個皮下硬結(jié)，有時可呈面部彌散性水腫和紅斑[25]（見圖8）。

透明質(zhì)酸極少引發(fā)肉芽腫性反應(yīng)，有研究顯示僅0.02%的治療會發(fā)生此類反應(yīng)，且發(fā)生的風(fēng)險可能因產(chǎn)品類型而不同[26]，目前也沒有針對性較強的預(yù)防方法，可在注射前仔細詢問病史，有無感染、過敏或免疫力低下、對透明質(zhì)酸類藥品的過敏史等，盡量避免對處于高敏狀態(tài)的患者進行透明質(zhì)酸注射。發(fā)生炎性肉芽腫后，初期可口服糖皮質(zhì)激素，療效不佳者可行局部激素注射治療，應(yīng)將藥物注射在結(jié)節(jié)內(nèi)，推注時應(yīng)感到明顯阻力，待阻力減小時停止推注，待結(jié)節(jié)縮小，壓痛、紅斑等減輕后可繼續(xù)在皮損內(nèi)注射透明質(zhì)酸酶，以期使結(jié)節(jié)完全消失[27-28]。

8 ?血管栓塞

血管栓塞是透明質(zhì)酸注射的嚴重不良反應(yīng)，面部淺層動脈栓塞較為常見，如由滑車上動脈供血的眉間區(qū)、由角動脈供血的鼻翼區(qū)，可發(fā)生皮膚壞死[29-31]，也可發(fā)生眼動脈、顱內(nèi)動脈的栓塞，導(dǎo)致組織壞死、失明、偏癱甚至危及生命[32]。在注射過程中，如發(fā)生淺層動脈栓塞，多數(shù)情況下患者會感到劇烈的尖銳疼痛，受累區(qū)域皮膚地圖狀發(fā)白，或延遲性鈍痛，受累皮膚呈藍紫色，典型的轉(zhuǎn)歸為皮膚的紅腫、化膿、焦痂，最終遺留瘢痕。

血管栓塞重在預(yù)防，首先注射醫(yī)師應(yīng)加強解剖知識的學(xué)習(xí)，熟練掌握面部血管分布及走形，提高注射技術(shù)。注射時應(yīng)避免用力推注以及在一個位點注射過多透明質(zhì)酸，用可推動的最小力量推注所需要的最小劑量，減少透明質(zhì)酸被擠入血管的幾率。在針頭的選擇上，進行眶周、顳部、鼻部等高危區(qū)域注射時應(yīng)盡量選用鈍針，減少刺破血管的幾率，如使用銳針應(yīng)避免反復(fù)穿刺。同時，應(yīng)避免使用過細的針頭，如30G針頭，因為用含有填充劑的細針頭做回抽是無效的，有實驗表明用含有透明質(zhì)酸的27G針頭回抽，如果針頭處于血管內(nèi)，可以看到針頭處回血。每位接受填充注射的患者在治療完畢后應(yīng)至少留院觀察30min，尤其對于老年、末梢循環(huán)差、外傷及有手術(shù)史的高?；颊?，應(yīng)更加小心，注射后嚴密隨訪數(shù)日[27]。有些醫(yī)師會在局麻藥中加入副腎上腺素，使局部血管收縮，減小針頭刺入血管的幾率，但筆者并不建議這樣做，尤其對于經(jīng)驗不足者，因為副腎上腺素可造成局部血管收縮皮膚發(fā)白，使得醫(yī)師很難判斷這種皮膚發(fā)白是副腎上腺素造成的還是血管栓塞所致，從而延誤了對血管栓塞的治療時機。

在注射過程中一旦發(fā)現(xiàn)或懷疑有血管栓塞，應(yīng)立即停止注射，可盡量抽出部分填充物，并立即以透明質(zhì)酸酶在受累區(qū)域內(nèi)注射降解，局部進行熱敷和按摩，局部使用硝酸甘油制劑擴血管[29，33，34]，阿司匹林300mg嚼服，地塞米松20mg靜推[35]，必要時可用低分子肝素抗凝治療[36]，如有視力異?；蛏窠?jīng)系統(tǒng)癥狀，立即吸氧緊急轉(zhuǎn)送眼科或神經(jīng)內(nèi)科救治。在后續(xù)治療中，應(yīng)繼續(xù)使用擴血管、抗凝的藥物，有條件時進行高壓氧治療，受累皮膚外用抗生素軟膏預(yù)防或治療已發(fā)生的感染，局部外用促進組織愈合生長的藥物，如：表皮生長因子（見圖9）。受累皮膚如遺留瘢痕，可用二氧化碳點陣激光等對瘢痕有治療效果的光電設(shè)備進行治療。對于有其他系統(tǒng)受累的患者，應(yīng)繼續(xù)相關(guān)專科治療。

9 ?小結(jié)

盡管透明質(zhì)酸填充注射的不良反應(yīng)多數(shù)是可逆的，但醫(yī)師應(yīng)注重專業(yè)知識的學(xué)習(xí)，不斷提高自身的注射技術(shù)，規(guī)范操作，牢記各種不良反應(yīng)的處理方法，并時刻保持警惕，避免嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。在實施注射前，應(yīng)與患者保持良好有效的溝通，充分講解可能發(fā)生的不良反應(yīng)及處理方法，取得患者的配合，并積極詢問病史，對患者進行全面評估，盡可能排除高危或不適合接受填充注射的患者。在注射的過程中也應(yīng)與患者保持必要的交流，以便在第一時間發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，及時處理，避免癥狀的擴大和惡化。

透明質(zhì)酸酶在多種并發(fā)癥的治療中均有應(yīng)用，需要特別注意的是，在血管栓塞發(fā)生后，應(yīng)盡早使用，并在受累區(qū)域內(nèi)多點注射，可以有效改善患者的預(yù)后，而在24h之后注射透明質(zhì)酸酶則不能起到改善預(yù)后的效果[34]。透明質(zhì)酸酶耐受性良好，極少發(fā)生局部注射反應(yīng)，且蕁麻疹、血管性水腫或全身性過敏反應(yīng)也很罕見[37]，可在注射前行點刺試驗以評估速發(fā)型超敏反應(yīng)的風(fēng)險[38]。但是，在出現(xiàn)了血管栓塞的情況下，還是要盡早盡快為患者注射透明質(zhì)酸酶來控制栓塞的惡化和并發(fā)癥的產(chǎn)生，并做好過敏反應(yīng)的應(yīng)急處理。

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[收稿日期]2019-02-26

本文引用格式：殷悅，李潼，楊青，等.透明質(zhì)酸注射填充的不良反應(yīng)及處理[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2020，29（1）：49-54.