李晶晶 曹衛(wèi)紅

[摘要]皮膚組織相關(guān)干細(xì)胞的增殖與分化受多種細(xì)胞信號通路的網(wǎng)絡(luò)化調(diào)節(jié)，其關(guān)鍵性的信號通路尚未明確。Hippo信號通路最早發(fā)現(xiàn)于果蠅體內(nèi)，在哺乳動物中Hippo信號通路主要調(diào)控組織細(xì)胞的增殖、分化及器官發(fā)育和再生。近年來也有研究提示，Hippo信號通路在皮膚組織的修復(fù)與再生以及某些皮膚相關(guān)性疾病方面也發(fā)揮重要作用。尤其是在腫瘤細(xì)胞的增殖與分化方面起著重要的調(diào)控作用，本文就Hippo信號通路與皮膚組織細(xì)胞修復(fù)的研究進(jìn)展綜述如下。

[關(guān)鍵詞]Hippo信號通路;組織損傷;YAP;修復(fù);再生

[中圖分類號]R622 ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A ? ?[文章編號]1008-6455（2020）01-0162-04

Advances in Hippo Signaling Pathway and Skin Tissue Cell Repair

LI Jing-jing，CAO Wei-hong

（Department of ?Plastic Surgery，Zhejiang Provincial ?Taizhou Hospital，Linhai 317000，Zhejiang，China）

Abstract： The proliferation and differentiation of skin tissue-related stem cells are regulated by a variety of cellular signaling pathways， among which the key signaling pathways are not yet clear. Hippo signaling pathway was first found in Drosophila melanogaster. In mammals， Hippo signaling pathway mainly regulates the proliferation and differentiation of tissue cells and organ development and regeneration. Recent studies suggest that Hippo signaling pathway also plays an important role in skin tissue repair and regeneration and some skin-related diseases， especially in regulation of the proliferation and differentiation on cancer cells.

Key words： Hippo signaling pathway; tissue damage; yap;repair;regeneration

表皮干細(xì)胞及毛囊干細(xì)胞的增殖與分化是決定皮膚組織損傷修復(fù)的關(guān)鍵因素[1-4]，這些干細(xì)胞可進(jìn)一步分化為表皮基底層細(xì)胞及各種表皮細(xì)胞，并形成汗腺、皮脂腺等皮膚附屬器官。而這一過程中又受到調(diào)控干細(xì)胞增殖與分化的多種細(xì)胞信號途徑的調(diào)控，近年來的研究表明Hippo信號通路在細(xì)胞的增殖與分化中有重要的調(diào)控作用。為此，本文就Hippo信號通路與皮膚組織修復(fù)的相關(guān)研究進(jìn)行整理分析，現(xiàn)綜述如下。

1 ?Hippo信號通路與組織細(xì)胞增殖分化

組織器官的發(fā)育是細(xì)胞增殖與分化的結(jié)果，在這一過程中wts（Warts）、sav（Salvador）及hpo是陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的幾個關(guān)鍵基因，它們在組織器官發(fā)育方面共同發(fā)揮調(diào)控作用，此即Hippo信號通路[5-7]。在哺乳動物細(xì)胞中，轉(zhuǎn)錄輔助因子YAP/TAZ被認(rèn)為是Hippo信號通路中信號傳遞的關(guān)鍵調(diào)控因子[8-9]，圍繞YAP/TAZ的相關(guān)研究表明MST1/2、SAV1、LAST1/2、MOB1構(gòu)成了Hippo信號通路的核心激酶鏈[10-11]。Hippo信號通路屬于Ste20蛋白激酶家族，借助其下游的關(guān)鍵調(diào)控因子即轉(zhuǎn)錄激活因子TAZ/YAP，它幫助促進(jìn)組織器官中干細(xì)胞的增殖與分化，使得組織器官不斷發(fā)育，諸如心臟、肝臟及腎臟還有皮膚組織等[12]。Hippo信號通路運(yùn)作的基本機(jī)理為通過對細(xì)胞骨架蛋白形成刺激，使得細(xì)胞的分布和細(xì)胞間的密度產(chǎn)生改變，即促進(jìn)細(xì)胞的增殖分化;再者Hippo信號通路的活躍也可能導(dǎo)致細(xì)胞產(chǎn)生癌變，因?yàn)檩o助因子YAP在此過程中受到活化，進(jìn)而使得細(xì)胞增殖速率加快，凋亡速率減緩，產(chǎn)生腫瘤[13-14]。Hippo信號通路是一條激酶鏈，但它并不是完全獨(dú)立存在的，有相關(guān)研究結(jié)果表明，在Hippo信號通路傳導(dǎo)路徑中，經(jīng)典Wnt/β-Catenin通路、生長因子超家族TGF-β等都與其有密切聯(lián)系[15]。

經(jīng)典的Wnt信號通路主要依賴于β-鏈蛋白（ β-Catenin）途徑[16-17]，其發(fā)揮作用主要基于β-Catenin 是穩(wěn)定于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)還是發(fā)生核移位[18]，一旦入核后，就可以激活轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子/淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子（TCF/LEF），并促進(jìn)下游基因的轉(zhuǎn)錄。TGF-β超家族其中包括轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-βs，TGF-βs）、激活素、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）及其他相關(guān)蛋白等。其中TGF-βs與細(xì)胞增殖、分化及調(diào)控干細(xì)胞等功能密切相關(guān)。有研究表明，Hippo通路與TGF-β通路之間存在關(guān)聯(lián)，并且這種關(guān)聯(lián)不僅存在于腫瘤中，還存在于胚胎干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞中。

2 ?YAP在皮膚組織損傷修復(fù)中的作用

通過Hippo信號通路的傳導(dǎo)，YAP得到活化后能對組織干細(xì)胞的細(xì)胞增殖與分化速率產(chǎn)生調(diào)控作用，包括表皮、毛囊處的干細(xì)胞[18]。研究表明，YAP相關(guān)蛋白的表達(dá)水平在這兩處組織間有一定差距，其在表皮濾泡附近的表達(dá)水平明顯要高于毛囊外毛根鞘處。YAP在皮膚組織中的分布和表皮基底細(xì)胞的角蛋白分布大體相同，研究人員通過調(diào)節(jié)小鼠角質(zhì)形成細(xì)胞中YAP的表達(dá)，并以正常野生鼠作為對照組，發(fā)現(xiàn)YAP過表達(dá)的突變鼠的角質(zhì)形成細(xì)胞增生速率高于野生鼠，且皮膚損傷時傷口的愈合速度較快，這是過表達(dá)的YAP激活了β連環(huán)蛋白的結(jié)果，而角質(zhì)形成細(xì)胞中剔除了YAP的突變鼠的細(xì)胞增生速率明顯減緩，其表皮不斷萎縮，且傷口愈合速度很慢，由此可見YAP相關(guān)蛋白對于促進(jìn)傷口愈合有著重要作用。我國研究人員研究觀察兔耳瘢痕的結(jié)果表明，YAP蛋白的表達(dá)對促進(jìn)傷口的愈合有一定功效。兔耳瘢痕表皮細(xì)胞的YAP表達(dá)主要集中在細(xì)胞質(zhì)中，兔耳真皮成纖維細(xì)胞的YAP表達(dá)在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中都有分布，但在瘢痕細(xì)胞增生期間，YAP表達(dá)更多地集中于成纖維細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，且YAP蛋白的表達(dá)量與傷口的創(chuàng)面大小有相關(guān)性，創(chuàng)面越大，YAP蛋白的表達(dá)越多，隨著傷口的不斷愈合，YAP蛋白的表達(dá)量也出現(xiàn)由多至少的變化。由此可知，YAP蛋白參與并促進(jìn)了傷口愈合，此外還有與YAP蛋白旁系同源的TAZ蛋白也對傷口愈合起一定作用，TAZ蛋白主要分布于真皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，YAP蛋白則分布于表皮細(xì)胞、毛囊細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，在皮膚組織出現(xiàn)傷口時，角質(zhì)形成細(xì)胞中的YAP蛋白及TAZ蛋白均呈現(xiàn)活躍表達(dá)的情況，使得細(xì)胞的增殖及再生能力提高，隨著瘢痕愈合的演進(jìn)，YAP蛋白及TAZ蛋白的分布開始產(chǎn)生變化。TAZ蛋白在瘢痕愈合的第1天開始在真皮細(xì)胞的細(xì)胞核中形成分布，在2～7d內(nèi)，YAP蛋白也出現(xiàn)于真皮細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)，此時真皮細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)存在有YAP及TAZ兩種蛋白，它們在細(xì)胞核中的不斷表達(dá)促進(jìn)了傷口的快速愈合。YAP蛋白及TAZ蛋白還具有其他作用：根據(jù)上述的突變鼠實(shí)驗(yàn)可知，角質(zhì)形成細(xì)胞中敲除YAP、TAZ蛋白的傷口愈合速度有所延遲，且轉(zhuǎn)錄生長因子β1的表達(dá)也有所減少，此外，在TGFβ1信號通路的構(gòu)成中也有YAP和TAZ蛋白的參與。在Hippo信號通路的傳導(dǎo)中，受到真皮細(xì)胞極性調(diào)控蛋白的作用影響，YAP會在基底柱狀細(xì)胞增殖過程中從細(xì)胞核向細(xì)胞質(zhì)移動，而鱗狀上皮細(xì)胞對于YAP蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)則是通過其他機(jī)制來進(jìn)行的。在細(xì)胞核中的非磷酸化YAP通過與TEAD轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合讓目標(biāo)基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而起到促進(jìn)細(xì)胞增殖分化的作用，此外，細(xì)胞中YAP蛋白的敲除則會導(dǎo)致細(xì)胞增殖的速率放慢，最終導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡，這也從側(cè)面反映了YAP對細(xì)胞增殖的作用。YAP蛋白的表達(dá)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的分布、細(xì)胞間的密度，改變細(xì)胞的增殖與分化速率，并對表皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)具有一定影響，細(xì)胞內(nèi)缺乏YAP蛋白的表達(dá)則不利于維持表皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，綜上所述，YAP在皮膚組織受損修復(fù)方面具有促進(jìn)傷口的愈合、瘢痕增生及實(shí)現(xiàn)皮膚再生等作用[19]。

3 ?YAP在皮膚疾病中的研究

根據(jù)多項(xiàng)臨床上的病例研究表明，很多皮膚病的發(fā)生都和YAP有直接的關(guān)系，其中包括皮膚角質(zhì)化的現(xiàn)象以及棘層增厚等問題。由此，開展了多方面的分析，普遍認(rèn)為YAP能夠引起細(xì)胞增生，導(dǎo)致癌癥發(fā)生[20-21]。

3.1 YAP與皮膚腫瘤：研究表明，YAP在鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)較高，高出了同類其他疾病的含量;同時，在分化鱗狀細(xì)胞癌中的高低狀態(tài)中，YAP的表達(dá)也不同，較高的是在中低化的狀態(tài)中;為了進(jìn)一步研究YAP對鱗癌細(xì)胞的調(diào)節(jié)機(jī)制[22-23]，開展了一系列的研究實(shí)驗(yàn)，以此來發(fā)現(xiàn)其在皮膚腫瘤中的作用表達(dá);其中一項(xiàng)研究為在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中消除YAP，消除之后通過觀察，其癌細(xì)胞出現(xiàn)了不僅生長緩慢而且在個別階段還停止了增生。并且減少了細(xì)胞調(diào)節(jié)因子的數(shù)量。從而可以表明，為了促進(jìn)其遷移轉(zhuǎn)錄的能力，在G1/S期促進(jìn)了癌細(xì)胞增殖，并對癌變進(jìn)行了抑制;另外還可以通過AREG的表達(dá)對信號通路EGFR/RAS活化，以便帶動ERK、PI3K/AKT通路的活化，從而促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生了一系列轉(zhuǎn)變。此外，在各種皮膚病癥的分析中還發(fā)現(xiàn)了一種高蛋白的表達(dá)，為S100A7，此蛋白可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖，具有和YAP蛋白類似的特性，還可實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞分化的抑制;為了深入分析其表征，通過在A431鱗癌細(xì)胞中研究發(fā)現(xiàn)，TEAD1、YAP相互作用還可以起到對S100A7抑制，兩者既有相似性，又具有一定的反向關(guān)系;通過以上的研究分析可知，為了維持細(xì)胞生長、對細(xì)胞死亡抑制，S100A7發(fā)揮了YAP蛋白的替代作用。在不同的皮膚病癥中YAP蛋白表現(xiàn)了不同的表達(dá)量，其中在基底細(xì)胞癌中具有高增量;除此之外還包括具有一定調(diào)節(jié)作用的兩個靶因子CCN1、CCN2;這兩種靶因子分別具有不同的功能;其中對角質(zhì)細(xì)胞具有決定作用的為CCN1;對細(xì)胞外基質(zhì)微環(huán)境有影響的是CCN2，通過相關(guān)的實(shí)驗(yàn)研究表明，在去除了YAP蛋白的皮膚細(xì)胞中，使用CCN1能夠促進(jìn)此細(xì)胞的增長，由此表明，YAP蛋白的調(diào)節(jié)和CCN1、CCN2存在一定的關(guān)系。在皮膚黑素瘤中，YAP蛋白也有明顯的表達(dá)增量;其分布的特性基本涵蓋了全部的黑色素的腫瘤細(xì)胞，只有一少部分位于表面的痣細(xì)胞，對于黑素瘤YAP蛋白具有較強(qiáng)的適應(yīng)性，能快速融合到細(xì)胞中，因此其表達(dá)量顯著高于在正常條件下的數(shù)量，而色素痣細(xì)胞的表達(dá)受YAP蛋白的影響較小;一旦在黑素瘤中形成了YAP的過表達(dá)，一般都無法對患者治愈。在這種狀態(tài)下，極大增強(qiáng)了對腫瘤細(xì)胞的復(fù)制能力，加強(qiáng)了其擴(kuò)散的速度，如果在黑素瘤細(xì)胞中去除YAP蛋白，就可以起到對腫瘤細(xì)胞抑制的作用，擴(kuò)展能力也會降低。YAP蛋白的表達(dá)率在黑素瘤中的表達(dá)不僅受到其浸潤性的影響，還和其預(yù)后有關(guān)聯(lián)，其中毛母質(zhì)瘤生長受到了YAP蛋白的促進(jìn)，從其結(jié)構(gòu)上以及產(chǎn)生上分析，毛母質(zhì)瘤不會形成惡性腫瘤。經(jīng)過大量的臨床研究發(fā)現(xiàn)，YAP蛋白在毛母質(zhì)瘤中的表達(dá)隨著瘤體的增大而增加，同時也隨著增殖能力的降低而減少。

3.2 其他：研究表明，YAP蛋白在大皰性疾病中表達(dá)異常。ɑ-catenin蛋白在細(xì)胞膜中的表達(dá)會隨著YAP蛋白的過表達(dá)而降低;從而在皮膚表面形成水皰。因此，受到Y(jié)AP蛋白的影響會在大皰性疾病的表皮松解發(fā)病過程中有重要作用。除了以上提及的YAP對皮膚組織修復(fù)的表達(dá)外，在促進(jìn)成人T細(xì)胞白血病的生長中，信號通路Hippo中的YAP蛋白也發(fā)揮了積極作用[24]，其中Warts（WTS）基因?qū)鸺?xì)胞的過度增殖及多種發(fā)育缺陷癥狀。另外，有研究團(tuán)隊(duì)證明，缺失Hippo（hpo）和Mats基因也會導(dǎo)致組織過度生長并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡延遲。有關(guān)ATL的研究一方面對Tax病毒蛋白的形成進(jìn)行了論述;另一方面，YAP蛋白功能受到NF-KB/P65的激勵，建立了分子機(jī)制。該研宄不僅豐富了成人T細(xì)胞白血病形成原因，也從另外的角度來分析成人T細(xì)胞白血病的治療方式，提供了不同的方案;在對細(xì)胞增殖的控制上YAP的作用比較明顯，而且各種基因要素（c-myc、survivin）不僅和患者的預(yù)后有關(guān)，也和CML的快速變化有關(guān);不過，由于CML的病理特殊性，無法細(xì)致的分析YAP蛋白的表達(dá)影響。

4 ?小結(jié)

自從在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn)Hippo通路以來，就廣泛應(yīng)用于對信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，其主要目的是用來控制細(xì)胞的增殖率，維持內(nèi)部的平衡，并對細(xì)胞的接觸線抑制進(jìn)行調(diào)節(jié)，還可以對器官的體積進(jìn)行控制。在通路的轉(zhuǎn)錄因子中，YAP發(fā)揮了重要作用，除自身外，還能夠和多種轉(zhuǎn)錄因子互相融合，形成新的因子，以便對下游多種基因的表達(dá)實(shí)施有效調(diào)控。在細(xì)胞間的相互作用中，YAP蛋白和位于上游的通路都發(fā)揮了決定性的功能。為此針對YAP蛋白，進(jìn)行了多方位的病理研究，主要是以腫瘤為主，另外，在對各種癌癥疾病的研究中也表現(xiàn)出了表達(dá)的高數(shù)值，還有在一些特殊性的病癥中也發(fā)現(xiàn)了YAP蛋白的高表達(dá)[25-28];這些現(xiàn)象都充分說明YAP蛋白所起的重要作用，同時隨著YAP蛋白表達(dá)量的增加，也造成了病情的惡化和治愈難度的提升，YAP蛋白在一些皮膚疾病（如：銀屑病、魚鱗病、慢性濕疹、尋常疣等）以及皮膚組織修復(fù)過程也呈高表達(dá)或表達(dá)異常狀態(tài)，提示YAP蛋白在皮膚組織修復(fù)過程中有重要作用。同時相關(guān)研究也提示，在信號通路中，Hippo不是單獨(dú)存在的，是和其他通路形成了互相關(guān)聯(lián)的關(guān)系[29-30]，具有一定的復(fù)雜性，還需提高研究的深度。目前，雖然開發(fā)了一些新藥用于抑制YAP蛋白，但是還不完善，有副作用的產(chǎn)生，不過，也為以后的提升提供了解決的思路，具有一定的作用。

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[收稿日期]2019-06-27

本文引用格式：李晶晶，曹衛(wèi)紅.Hippo信號通路與皮膚組織細(xì)胞修復(fù)研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2020，29（1）：162-165.