黃世杰　何明靜　孫祥琳　韋俊　周茜　陳力嘉

【摘 要】目的：自噬是再循環(huán)受損細(xì)胞器和內(nèi)源細(xì)胞大分子和降解的過(guò)程。動(dòng)脈粥樣硬化引起血管腔的狹窄或阻塞，或（和）由于動(dòng)脈的功能變化（痙攣）引起缺血/缺氧或壞死。隨著細(xì)胞自噬分子機(jī)制的研究進(jìn)展的了解，自噬與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制的潛在作用被發(fā)現(xiàn)。因此，探討自噬作用的發(fā)生、發(fā)展及其調(diào)節(jié)因素、調(diào)節(jié)通路與動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性，為心腦血管疾病的預(yù)防及治療提供新的治療策略和靶點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】自噬;動(dòng)脈粥樣硬化;作用

【中圖分類號(hào)】R285【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-3783（2020）01-03--01

自噬是在環(huán)境壓力下如氧化應(yīng)激、組織缺氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏，細(xì)胞內(nèi)一些細(xì)胞質(zhì)成分和異常細(xì)胞器、蛋白質(zhì)和病原體被自噬包裹，自我消化和降解以被再循環(huán)，從而維持正常的代謝功能和細(xì)胞的存活的過(guò)程。而過(guò)度自噬可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。有大量證據(jù)表明，自噬與許多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，包括心血管疾病、免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病和惡性腫瘤等[1]。動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）是動(dòng)脈壁內(nèi)膜的慢性炎癥致血管壁上的粥樣硬化斑塊，是缺血性心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，現(xiàn)今發(fā)病率越來(lái)越高。近年來(lái)，已發(fā)現(xiàn)自噬與As密切相關(guān)，自噬參與并調(diào)節(jié)As的發(fā)生發(fā)展[2]。

一、自噬可抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與發(fā)展

目前人們對(duì)于自噬在As中的作用所知甚少，現(xiàn)有的研究資料較一致認(rèn)為適度的自噬對(duì)As具有保護(hù)作用，通過(guò)自噬降解細(xì)胞內(nèi)受損的結(jié)構(gòu)，使其能夠適應(yīng)氧化應(yīng)激、炎癥、缺氧等環(huán)境，防止細(xì)胞凋亡和壞死。

Razani等[3]認(rèn)為自噬可抑制As斑塊進(jìn)展，敲除自噬相關(guān)基因（autophagy associated gene，ATG）ATG5和Beclin1后，顯著增加斑塊中的炎癥因子。翟純剛等[4]研究表明，用蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）抑制劑曲西立濱或哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑雷帕霉素干預(yù)，可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的自噬死亡，明顯減少炎癥反應(yīng)，進(jìn)而穩(wěn)定As損傷的斑塊，PI3K / Akt / mTOR信號(hào)通路在其中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用。Zhao等[5]證實(shí)，單核細(xì)胞中適度自噬可以降低As斑塊的易損性，并起到穩(wěn)定易損斑塊和破裂斑塊的作用。Liao等研究將氧化低密度脂蛋白受體基因敲除小鼠的自噬相關(guān)基因ATC5沉默，從而造成了As斑塊中巨噬細(xì)胞的自噬能力降低、凋亡增加，使其無(wú)法正常清除壞死細(xì)胞，加重了斑塊內(nèi)組織的壞死，促進(jìn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生。這些研究表明，基礎(chǔ)自噬水平對(duì)As有益，能維持細(xì)胞質(zhì)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)并有利于斑塊的穩(wěn)定性。

二、干預(yù)自噬的調(diào)控對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的意義

在As形成過(guò)程中，自噬的發(fā)現(xiàn)為其提供了新的治療靶點(diǎn)。依現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)，大多數(shù)情況下，自噬在As的預(yù)防和治療中起著積極的作用。用藥物干預(yù)損傷過(guò)程中自噬的作用機(jī)制，從而減緩或阻止As的發(fā)展，起到防治的作用。Martin等[6]研究表明，使用mTOR抑制劑或TLR7配體制成的藥物可以選擇性地誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞基礎(chǔ)水平的自噬，以減少斑塊中巨噬細(xì)胞的數(shù)量，達(dá)到穩(wěn)定粥樣斑塊的作用，現(xiàn)已被用作治療As的實(shí)驗(yàn)藥物。Libby等[7]的研究發(fā)現(xiàn)自噬趨化藥物在As斑塊形成的早期階段誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬，也可以穩(wěn)定傾向破裂或易于破裂的斑塊。Ouimet等在小鼠As模型中證實(shí)了mTOR抑制劑可以降低主動(dòng)脈弓中的膽固醇水平，從而防止或延遲As的發(fā)展。然而，在心血管和腦血管疾病等疾病的臨床治療中，目前沒(méi)有關(guān)于自噬趨化藥物的報(bào)道。所有這些初步研究結(jié)果表明，將自噬藥物用于臨床防治As或其他疾病之前，需要進(jìn)行更進(jìn)一步和更深入的研究。

三、總結(jié)和展望

近年來(lái)，越來(lái)越多的人的關(guān)注自噬與As相關(guān)的研究。因此，加強(qiáng)自噬作用的研究，探索自噬作用的發(fā)生、發(fā)展及其調(diào)節(jié)因素、調(diào)節(jié)通路，掌握自噬作用與細(xì)胞凋亡、壞死的相互關(guān)系，有助于研究者自噬與As的相關(guān)性，為As的預(yù)防及治療提供新的治療策略和靶點(diǎn)。

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