楊錠洪 林長(zhǎng)裕 黃曉龍

[摘要]目的 探討培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑化療在晚期肺腺癌患者治療中的應(yīng)用效果。方法 選取2014年2月～2015年2月我院腫瘤內(nèi)科收治的60例晚期肺腺癌患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組各30例。對(duì)照組采用吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑化療，治療組采用培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑化療，比較兩組患者的治療總有效率、治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況，門診或電話隨訪4～24個(gè)月，記錄兩組患者的總生存時(shí)間。結(jié)果 治療組患者的治療總有效率為63.33%，高于對(duì)照組的36.67%（P<0.05）;治療組患者治療后的血清癌胚抗原（CEA）、糖分解烯醇酶（NSE）、糖鏈抗原50（CA50）、糖類抗原199（CA199）水平均低于對(duì)照組（P<0.05）;治療組患者脫發(fā)、皮疹、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎功能損傷、惡心嘔吐的發(fā)生率均低于對(duì)照組（P<0.05）;治療組患者的總生存時(shí)間為（18.56±4.67）個(gè)月，長(zhǎng)于對(duì)照組的（14.29±4.72）個(gè)月（P<0.05）。結(jié)論 培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑化療治療晚期肺腺癌的效果顯著，可以有效改善血清腫瘤標(biāo)志物水平，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

[關(guān)鍵詞]肺腺癌化療;培美曲塞;吉西他濱;奈達(dá)鉑

[中圖分類號(hào)] R979.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）6（b）-0061-04

[Abstract] Objective To explore the application effects of Pemetrexed combined with Nedaplatin chemotherapy in the treatment of patients with advanced lung adenocarcinoma. Methods A total of 60 patients with advanced lung adenocarcinoma treated in department of medical oncology of our hospital from February 2014 to February 2015 were selected as the subjects， and randomly divided into treatment group and control group， with 30 cases in each group. The control group was treated with Gemcitabine combined with Nedaplatin chemotherapy， and the treatment group was given Pemetrexed combined with Nedaplatin chemotherapy. The effective rate of treatment， serum tumor marker levels before and after treatment and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Patients were given 4 to 24 months of outpatient or telephone follow-up， and the overall survival time was recorded of the two groups. Results The total effective rate of treatment in treatment group （63.33%） was higher than that in control group （36.67%） （P<0.05）. The levels of serum carcinoembryonic antigen （CEA）， neuron-specific enolase （NSE）， carbohydrate antigen 50 （CA50） and carbohydrate antigen （CA199） in treatment group were lower than those in control group after treatment （P<0.05）. The incidence rates of alopecia， rash， leukopenia， neutropenia， thrombocytopenia， liver and kidney function damage and nausea and vomiting in treatment group were lower than those in control group （P<0.05）. The overall survival time in treatment group was （18.56±4.67） months， which was longer than that in control group （[14.29±4.72] months） （P<0.05）. Conclusion Pemetrexed combined with Nedaplatin chemotherapy has significant efficacy in the treatment of advanced lung adenocarcinoma， and it can effectively improve serum tumor markers levels and prolong survival time.

[Key words] Lung adenocarcinoma chemotherapy; Pemetrexed; Gemcitabine; Nedaplatin

肺腺癌病灶多數(shù)起始于支氣管黏膜上皮，發(fā)病者以女性與非吸煙者多見，發(fā)病年齡一般較低[1]。此病初期癥狀并不明顯，多數(shù)患者X線檢查發(fā)現(xiàn)肺部占位性病變時(shí)已發(fā)展為癌癥晚期，錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)[2]。培美曲塞是一種抑制癌癥細(xì)胞復(fù)制的抗葉酸藥劑，適用于非小細(xì)胞肺癌，奈達(dá)鉑是一種毒副作用低的高效廣譜抗癌化療藥物，研究顯示兩藥聯(lián)合使用可延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間，且不易產(chǎn)生耐藥性[3]。本研究選取我院收治的60例晚期肺腺癌患者作為研究對(duì)象，分別給予培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑化療以及吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑化療，比較兩種治療方案的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2014年2月～2015年2月我院腫瘤內(nèi)科收治的60例晚期肺腺癌患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組各30例。治療組中，男8例，女22例;年齡39～65歲，平均（47.62±5.61）歲;肺癌分期：ⅢB期13例，Ⅳ期17例。對(duì)照組中，男10例，女20例;年齡42～67歲，平均（50.27±6.32）歲;肺癌分期：ⅢB期14例，Ⅳ期16例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有納入患者均經(jīng)胸部X片或胸部CT發(fā)現(xiàn)肺部占位性病灶，經(jīng)病理活檢發(fā)現(xiàn)肺腺癌細(xì)胞存在，腫瘤病灶可測(cè)量，符合國(guó)際抗癌聯(lián)盟肺癌TNM分期[4]中ⅢB～Ⅳ期的診斷標(biāo)準(zhǔn);②治療前各項(xiàng)血液生化檢查、尿檢、心電圖檢查結(jié)果正常;③未進(jìn)行手術(shù)治療，均為初次使用化療方案，預(yù)計(jì)存活時(shí)間≥3個(gè)月;④患者及家屬了解本次研究，愿意接受隨訪并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎功能衰竭者，凝血功能障礙者;②年齡<18歲或>80歲，曾做過(guò)肺癌手術(shù)，或化療后復(fù)發(fā)者;③妊娠期或哺乳期女性;④近30 d內(nèi)已使用其他抗癌藥物治療者;⑤不同意本治療方案，對(duì)本次治療所用藥物過(guò)敏者。

1.2方法

兩組治療開始前1 d均靜脈推注8 mg鹽酸昂丹司瓊注射液（齊魯制藥有限公司，批號(hào)：3010011E2，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970065，規(guī)格：4 mg/2 ml）預(yù)防化療后胃腸道反應(yīng)，每個(gè)治療周期開始前復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。治療組采用培美曲塞（注射用培美曲塞二鈉，江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：20140112DV，國(guó)藥準(zhǔn)字H20064295，規(guī)格：50 mg/瓶）聯(lián)合奈達(dá)鉑（注射用奈達(dá)鉑，齊魯制藥有限公司，批號(hào)：D140011，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050563，規(guī)格：10 mg/瓶）化療，用藥前1 d，用藥后第2、3天口服地塞米松（醋酸地塞米松片，遂成藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：140421，國(guó)藥準(zhǔn)字H41021038，規(guī)格：0.75 mg/片）3 mg，2次/d。用藥前1周肌內(nèi)注射維生素B12（維生素B12注射液，山東新華制藥股份有限公司，批號(hào)：20140225，國(guó)藥準(zhǔn)字H37020727，規(guī)格：0.25 mg/ml）10 mg，治療期間每間隔9周注射1次。用藥前5 d口服葉酸片（常州制藥廠有限公司，批號(hào)：14010411，國(guó)藥準(zhǔn)字H32023302，規(guī)格：5 mg/片）10 mg，1次/d，至化療結(jié)束后21 d停藥。培美曲塞給藥劑量500 mg/m2，0.9%氯化鈉注射液20 ml充分溶解后再用0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml，第1天靜脈滴注，3周為1個(gè)周期，給藥時(shí)間不超過(guò)10 min，間隔30 min后輸注奈達(dá)鉑。奈達(dá)鉑給藥劑量為80～100 mg/m2，0.9%的氯化鈉注射液溶解后稀釋至500 ml，第1、8天靜脈滴注，3周為1個(gè)周期，給藥時(shí)間不超過(guò)1 h。

對(duì)照組采用吉西他濱（注射用鹽酸吉西他濱，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：131210，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030104，規(guī)格：20 mg/瓶）聯(lián)合奈達(dá)鉑化療，吉西他濱給藥藥劑量為1000 mg/m2，每200 mg吉西他濱用5 ml 0.9%氯化鈉注射液充分溶解后再以0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml，第1、8天靜脈滴注，3周為1個(gè)周期，每次給藥時(shí)間不超過(guò)30 min。奈達(dá)鉑以0.9%的氯化鈉注射液溶解后稀釋至500 ml，第1、8天靜脈滴注，3周為1個(gè)周期。兩組至少治療2個(gè)周期。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①每2個(gè)治療周期結(jié)束后復(fù)查肺部CT，通過(guò)測(cè)量病灶直徑情況評(píng)估治療效果，療效標(biāo)準(zhǔn)參照RECIST實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]：全部靶病灶消失為完全緩解（CR）;靶病灶最長(zhǎng)直徑之和減少30%以上為部分緩解（PR）;靶病灶最長(zhǎng)直徑之和與治療結(jié)束后檢測(cè)到的最小靶病灶最長(zhǎng)直徑之和相比增加不少于20%，或是發(fā)現(xiàn)多個(gè)新的病灶為進(jìn)展（PD）;靶病灶最長(zhǎng)直徑之和變化介于PR與PD程度之間為穩(wěn)定（SD）。治療總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血清腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè)：患者空腹?fàn)顟B(tài)下外周靜脈采血3 ml，離心機(jī)分離血清，采用德國(guó)羅氏Elecsys2010血清監(jiān)測(cè)儀與德國(guó)羅氏CA-19-9測(cè)定劑檢測(cè)血清癌胚抗原（CEA）、糖分解烯醇酶（NSE）、糖鏈抗原50（CA50）、糖類抗原199（CA199）水平，CEA正常值參考范圍<5.0 ng/ml，NSE正常值參考范圍<12.5 U/ml，CA50正常值參考范圍<20 μg/L，CA199正常值參考范圍<40 kU/L。③不良反應(yīng)參考NCI毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]，將化療后出現(xiàn)脫發(fā)、皮疹、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎功能損傷、惡心嘔吐等不良反應(yīng)分為0～4級(jí)，評(píng)分0級(jí)為正常，1級(jí)為輕度不良反應(yīng)，2級(jí)為中度不良反應(yīng)，3級(jí)為嚴(yán)重不良反應(yīng)，4級(jí)為危及生命不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率=2～4級(jí)例數(shù)/總例數(shù)×100%。④所有患者進(jìn)行門診或電話隨訪，末次隨訪時(shí)間為2017年5月30日，隨訪4～24個(gè)月，隨訪期間無(wú)法聯(lián)系患者默認(rèn)為死亡。記錄兩組患者總生存時(shí)間，總生存時(shí)間自化療開始至隨訪截止時(shí)間或死亡時(shí)間。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療總有效率的比較

2.2兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

兩組治療前的CEA、NSE、CA50、CA199水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者的CEA、NSE、CA50、CA199水平均低于治療前，治療組的各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

2.4兩組患者總生存時(shí)間的比較

3討論

肺腺癌在我國(guó)發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，癥狀出現(xiàn)或體檢發(fā)現(xiàn)時(shí)多已發(fā)展為ⅢB～Ⅳ期，鉑類藥物療聯(lián)合抗腫瘤藥治療是晚期非手術(shù)肺腺癌患者最常用的治療方案[7]。奈達(dá)鉑通過(guò)與腫瘤細(xì)胞核苷反應(yīng)以及與DNA結(jié)合起到抗腫瘤作用，是臨床一線抗腫瘤化療藥物[8]。培美曲塞通過(guò)破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)合成葉酸中所需要的多種酶抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，可以延長(zhǎng)藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期，藥物不良反應(yīng)有骨髓抑制、皮膚過(guò)敏以及胃腸道反應(yīng)[9]。吉西他濱通過(guò)在腫瘤細(xì)胞中摻入DNA，抑制細(xì)胞內(nèi)核苷酸還原酶合成起到自我增效作用，藥物不良反應(yīng)有骨髓抑制、腎毒性、皮膚過(guò)敏、水腫以及胃腸道反應(yīng)[10]。相關(guān)研究顯示，培美曲塞藥物毒副反應(yīng)、短期療效以及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物水平改善較吉西他濱更有優(yōu)勢(shì)[11]。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者的治療總有效率（63.33%）明顯高于對(duì)照組（36.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑化療的療效優(yōu)于吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑化療。培美曲塞在人體內(nèi)的藥物半衰期為3.5 h，與血漿白蛋白的結(jié)合率高達(dá)80%以上，吉西他濱在人體內(nèi)藥物半衰期為1～3 h，與血漿白蛋白結(jié)合率較低。兩者藥物動(dòng)力學(xué)比較，培美曲塞優(yōu)勢(shì)明顯，對(duì)靶病灶改善效果更佳?？殿５萚12]的研究中，培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑化療能夠改善患者耐受能力并提高臨床療效，與本研究結(jié)果一致。本研究中，治療組患者的各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組（P<0.05），提示培美曲塞藥物不良反應(yīng)較吉西他濱輕。培美曲塞用藥前及治療過(guò)程中預(yù)防性使用葉酸與維生素B12，可降低骨髓抑制與減少藥物毒性反應(yīng)，因此治療組白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)生率均低于對(duì)照組（P<0.05）。預(yù)防性使用地塞米松可減輕皮膚反應(yīng)，因此治療組脫發(fā)、皮疹的發(fā)生率均低于對(duì)照組（P<0.05）。培美曲塞可引起輕度胃腸道系統(tǒng)反應(yīng)，吉西他濱可引起中度胃腸道系統(tǒng)反應(yīng)，因此治療組患者惡心嘔吐的發(fā)生率低于對(duì)照組（P<0.05）。培美曲塞代謝方式為70%以上原藥從尿液中排出，對(duì)肝腎功能損傷較低，吉西他濱具有腎毒性，約半數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)蛋白尿與血尿。盧素瓊等[13]研究認(rèn)為培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑療效高、毒副作用輕，與本研究基本一致。

治療組患者血清腫瘤標(biāo)志物中的CEA、NSE、CA50、CA199均低于對(duì)照組（P<0.05），提示培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑化療可有效改善患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平。培美曲塞的全身清除率為高于吉西他濱，可增強(qiáng)藥物在體內(nèi)的藥效，因此對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物水平的改善作用更佳。李友濤等[14]研究顯示，經(jīng)過(guò)培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物化療后，患者體內(nèi)血清腫瘤標(biāo)志物水平明顯降低。治療組患者的總生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組（P<0.05），提示培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑化療可延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。通過(guò)總體療效以及不良反應(yīng)發(fā)生情況分析，提示培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑化療對(duì)患者造成的痛苦較輕、療效更好，晚期肺癌的主要死亡原因是患者免疫力低下發(fā)生癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移以及肺部感染，因此化療過(guò)程中對(duì)機(jī)體傷害越低，患者后期生存時(shí)間越長(zhǎng)。盧奕宇等[15]的研究表明培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑化療低毒高效，可延長(zhǎng)患者生存期。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合奈達(dá)鉑化療毒副作用小，不良反應(yīng)輕，可有效減輕患者痛苦，改善血清腫瘤標(biāo)志物水平，延長(zhǎng)患者化療后的生存時(shí)間。

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（收稿日期：2018-12-13? 本文編輯：閆? 佩）