潘鋒

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有140萬人被診斷為乳腺癌，死亡約50萬人。2015年我國新發(fā)乳腺癌病例高達(dá)27.2萬人，死亡7.1萬人，乳腺癌不僅嚴(yán)重威脅患者生命健康，同時也給社會和家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。早期乳腺癌患者中有30%至40%可發(fā)展為晚期乳腺癌，且5年生存率僅為20%，乳腺癌仍是難治性惡性腫瘤之一。在4月12日北京舉行的“2019 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）乳腺癌年會”上，中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會副主任委員、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大外科主任兼乳腺外科主任邵志敏教授，以《乳腺癌精準(zhǔn)診療的發(fā)展與臨床應(yīng)用》為題，介紹了近年來乳腺癌精準(zhǔn)診療基礎(chǔ)研究成果和臨床實踐進(jìn)展。邵志敏教授表示，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代如何改善難治性乳腺癌療效還面臨諸多挑戰(zhàn)，以分子分型下為基礎(chǔ)的乳腺癌精準(zhǔn)診療是未來的發(fā)展方向。

高水平的國際性貢獻(xiàn)

邵志敏教授介紹說，2014年起我國開始布局精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，目前已在國家醫(yī)學(xué)發(fā)展規(guī)劃中占有重要地位。2014年6月，第一批二代測序基因診斷產(chǎn)品獲批上市;2015年2月，國家精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家委員會成立;2015年3月，第二批二代測序基因診斷產(chǎn)品獲批上市;2016年3月，精準(zhǔn)醫(yī)療首次進(jìn)入全國政協(xié)提案，同年還發(fā)布了首批基因檢測技術(shù)應(yīng)用示范中心名單;2017年6月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）加入國際人用藥物注冊技術(shù)要求協(xié)會（ICH）;2017年3月，《中華病理學(xué)雜志》發(fā)表《臨床分子病理實驗室二代基因測序檢測專家共識》，10月，國家發(fā)改委批復(fù)同意第二批基因檢測技術(shù)應(yīng)用示范中心建設(shè)方案;2018年7月，《中華醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表《二代測序技術(shù)在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診斷中的應(yīng)用專家共識》。近些年，在政策和技術(shù)的支持下，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在多個實體腫瘤的基礎(chǔ)研究和臨床治療實踐中不斷取得進(jìn)展。乳腺癌診療模式也從傳統(tǒng)的經(jīng)驗性治療，向以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的規(guī)范化治療、多學(xué)科綜合治療和個體化治療方向發(fā)展，腔面型乳腺癌（ER/ PR陽性）抗激素內(nèi)分泌治療，HER2陽性乳腺癌抗HER2靶向治療都取得了成功。

邵志敏教授介紹，近年來，我國科學(xué)家在乳腺癌精準(zhǔn)診療研究和探索中做出了許多高水平的國際性貢獻(xiàn)。這些研究為精確解讀乳腺癌基因突變，以及后續(xù)針對這些基因突變靶點的藥物研發(fā)、臨床試驗等提供了更多的數(shù)據(jù)和證據(jù)支持，對進(jìn)一步推動乳腺癌精準(zhǔn)診療具有重要的臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用價值。

邵志敏教授介紹說，2018年4月，國際權(quán)威科學(xué)雜志《自然·通訊》在線發(fā)表了他領(lǐng)導(dǎo)的課題組完成的“乳腺癌中高頻驅(qū)動性突變”相關(guān)研究成果，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者在PI3K/AKT信號通路上存在著高頻驅(qū)動性致癌基因突變。研究人員基于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺癌手術(shù)樣本，針對該信號通路上的PIK3CA、PIK3R1、PTEN、AKT等七個基因的突變進(jìn)行了基因外顯子組測序，測序結(jié)果顯示中國乳腺癌患者的基因突變頻率不同，PIK3CA突變頻率為44%，PIK3R1為17%，這兩個基因同時存在突變的情況占9%，此外AKT3突變頻率為15%，PTEN為12%。該研究歷時5年，在國際上首次全面系統(tǒng)地總結(jié)和繪制出了PI3K/AKT通路在中國乳腺癌人群中的基因突變譜，并對該通路中基因“功能性突變”進(jìn)行了系統(tǒng)化解讀與鑒定，不僅展現(xiàn)了中國乳腺癌患者的基因突變特征，而且還首次公布了新發(fā)現(xiàn)的一批中國乳腺癌患者特有基因突變，為乳腺癌精準(zhǔn)治療提供了依據(jù)。

接下來，邵志敏教授又分別介紹了近年來我國科學(xué)家在乳腺癌研究方面取得的新進(jìn)展。

同濟(jì)大學(xué)高華教授課題組2016年在《細(xì)胞》雜志（CELL）上發(fā)表了有關(guān)“乳腺癌轉(zhuǎn)移驅(qū)動基因”的研究論文，發(fā)現(xiàn)促進(jìn)乳腺癌向多個器官轉(zhuǎn)移的基因TM4SF1有可能成為治療腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的重要靶點。根據(jù)TM4SF1基因表達(dá)強弱，可以預(yù)測乳腺癌發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

2017年5月《美國臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol）在線發(fā)表中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授主導(dǎo)的PyrotinibⅠ期臨床試驗，該研究針對曲妥珠單抗治療失敗的晚期乳腺癌患者，探討了抗腫瘤新藥Pyrotinib治療的安全性和抗腫瘤活性。這項研究是一項有關(guān)循環(huán)腫瘤DNA與抗HER2靶向治療研究，研究發(fā)現(xiàn)Pyrotinib可以不可逆地抑制ErbB受體表達(dá)，并可有效抑制HER2表達(dá)細(xì)胞的增殖。未接受過曲妥珠單抗治療的患者總反應(yīng)率為83.3%，接受過曲妥珠單抗治療的患者總反應(yīng)率為33.3%。初步研究數(shù)據(jù)表明，循環(huán)腫瘤細(xì)胞中的PIK3CA和TP53突變可以預(yù)測Pyrotinib治療的有效性。

2018年10月，《細(xì)胞》雜志發(fā)表中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院宋爾衛(wèi)教授課題組“乳腺癌與免疫檢查點抑制劑”的相關(guān)研究，研究人員發(fā)現(xiàn)抗體依賴的細(xì)胞吞噬（ADCP）可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制，免疫檢查點抑制劑可以促進(jìn)靶向治療效果。該研究為免疫檢查點抑制劑與抗HER2靶向治療的聯(lián)合治療方案提供了支持證據(jù)。

“上述研究提示，通過對某些靶點或基因的干預(yù)，將有可能為乳腺癌患者帶來治療獲益。”邵志敏教授說。

分子分型指導(dǎo)三陰性乳腺癌治療

邵志敏教授介紹，乳腺癌可分為腔面A（LuminalA）、腔面B（LuminalB）、HER2陽性和三陰性四大亞型，其中腔面型乳腺癌占全部乳腺癌的60%到70%。三陰性乳腺癌是指乳腺癌雌激素受體、孕激素受體和HER2三個主要治療靶點均為陰性。與其他三種乳腺癌亞型相比，三陰性乳腺癌預(yù)后差，易早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性強，無明確治療靶點，目前只能依靠化療且治療效果不佳。治療三陰性乳腺癌是當(dāng)前腫瘤治療學(xué)領(lǐng)域的一個世界性難題。

2019年3月，《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）發(fā)表了由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院等四個科研團(tuán)隊歷時5年聯(lián)合攻關(guān)完成的“三陰性乳腺癌分子分型”研究成果。邵志敏教授介紹，通過對465例三陰性乳腺癌標(biāo)本的研究，我國科學(xué)家繪制出了全球最大的三陰性乳腺癌隊列多組學(xué)圖譜，通過不同組學(xué)層面數(shù)據(jù)的聚類，最終證實表達(dá)譜四分型為最優(yōu)分型方法，四分型將三陰性乳腺癌分為腔面雄激素受體型（LAR）、免疫調(diào)節(jié)型（IM）、基底樣及免疫抑制型（BLIS）和間充質(zhì)干細(xì)胞型（MES），四分型為進(jìn)一步尋找三陰性乳腺癌特異治療靶點指明了方向，也使針對三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)靶向治療成為可能。同時，研究人員揭示了三陰性乳腺癌各亞型對應(yīng)的分子靶標(biāo)，建立了以分子分型為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)治療策略。

邵志敏教授介紹，LAR亞型三陰性乳腺癌的臨床特征是預(yù)后中等，與大汗腺分化相關(guān)的雄激素受體陽性。LAR的HER2突變率9%到20%，明顯高于其他亞型且處于激活狀態(tài)，提示抗HER2靶向治療敏感。LAR亞型中細(xì)胞周期的激活模式與其他亞型不同，提示細(xì)胞周期相關(guān)靶向治療如CDK4/6抑制劑治療敏感。LAR的治療策略是抗雄激素內(nèi)分泌治療、抗HER2治療和CDK4/6抑制劑靶向治療。

IM亞型三陰性乳腺癌的臨床特征是預(yù)后最好，基因突變TP53mut占77%。IM有三個特點，一是高免疫原性，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞多，抗原呈遞能力強;二是免疫激活，免疫相關(guān)細(xì)胞富集，免疫激活因子高表達(dá);三是免疫檢查點分子高表達(dá)，PD1/PD-L1、CTLA-4等都是潛在靶點，拮抗免疫檢查點抑制劑治療敏感。

BLIS亞型三陰性乳腺癌的臨床特征是預(yù)后差，存在高頻BRCA1或BRCA2胚系突變以及基因組不穩(wěn)定性，染色體高度不穩(wěn)定?？砂凑胀粗亟M修復(fù)缺陷評分進(jìn)一步分類，高同源重組修復(fù)缺陷亞組鉑類及PARP抑制劑治療敏感。

MES亞型三陰性乳腺癌的臨床特征是預(yù)后最差，乳腺癌相關(guān)干細(xì)胞重要通路如STAT3通路顯著激活，提示可應(yīng)用靶向腫瘤干細(xì)胞相關(guān)治療或抗STAT3靶向治療。

邵志敏教授說，三陰性乳腺癌免疫組化分型可指導(dǎo)臨床應(yīng)用，利用AR、CD8、FOXC1三個免疫組化指標(biāo)構(gòu)建的三陰性乳腺癌免疫組化分型與表達(dá)譜分型高度吻合，符合度達(dá)到75%。

難治性乳腺癌治療策略

邵志敏教授說，雖然乳腺癌治療近年來取得了顯著的進(jìn)步，但乳腺癌治療仍面臨許多難題。如腔面型乳腺癌雖然內(nèi)分泌治療顯著改善了預(yù)后，但存在內(nèi)分泌耐藥和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)問題;HER2陽性乳腺癌也同樣存在靶向治療耐藥問題，進(jìn)而導(dǎo)致部分患者治療失敗;三陰性乳腺癌由于腫瘤異質(zhì)性高和缺乏治療藥靶，目前仍以化療為主，且“盲目”化療容易產(chǎn)生耐藥而無效，3年后復(fù)發(fā)率達(dá)到40%至50%，三陰性乳腺癌一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則幾乎不可治愈。以上三種情況被稱為難治性乳腺癌，在臨床上更需要依賴精準(zhǔn)治療。

邵志敏教授介紹，ER陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥可分為原發(fā)耐藥和繼發(fā)耐藥，約有三分之一的患者在內(nèi)分泌治療2到5年內(nèi)出現(xiàn)耐藥?！禔BC指南》將原發(fā)耐藥定義為輔助內(nèi)分泌治療2年內(nèi)復(fù)發(fā)，將繼發(fā)耐藥定義為輔助內(nèi)分泌治療超過2年且結(jié)束1年內(nèi)復(fù)發(fā)?！禢CCN指南》將耐藥定義為輔助內(nèi)分泌治療期間或結(jié)束1年內(nèi)復(fù)發(fā)。有學(xué)者認(rèn)為，對于晚期HR陽性乳腺癌患者內(nèi)分泌治療敏感者，輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束后1年以上出現(xiàn)事件定義為耐藥;晚期HR陽性的乳腺癌患者內(nèi)分泌治療耐藥者，輔助內(nèi)分泌治療中或結(jié)束后1年內(nèi)出現(xiàn)事件定義為耐藥。

邵志敏教授說，內(nèi)分泌耐藥主要有6個方面可能的機(jī)制，包括PI3K/AKT等通路功能異常，ER及調(diào)節(jié)分子改變，HER2基因擴(kuò)增，酪氨酸激酶受體激活，F(xiàn)GFRs表達(dá)增高和PDGFR表達(dá)升高等。針對內(nèi)分泌耐藥的應(yīng)對策略是，發(fā)現(xiàn)可能耐藥機(jī)制及特異靶標(biāo)，針對不同患者尋找其特異的耐藥機(jī)制，進(jìn)行個體化治療，研發(fā)針對特定靶標(biāo)的有效治療方案。高通量篩選PI3K/AKT/mTOR通路關(guān)鍵基因功能突變，鑒定中國人群 PIK3CA/ PIK3R1“功能性突變”都有助精準(zhǔn)預(yù)測內(nèi)分泌治療敏感性，提示藥靶，指導(dǎo)選擇正確的治療策略。

邵志敏教授介紹，HER2陽性乳腺癌約占全部乳腺癌的25%，抗HER2靶向治療顯著改善患者預(yù)后，但同樣存在抗HER2曲妥珠單抗靶向治療耐藥問題。研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗耐藥機(jī)制主要有：HER2基因突變，ADCC作用失效，胞膜表達(dá)其他受體或蛋白，PI3K/AKT/mTOR通路異常激活，細(xì)胞周期及凋亡調(diào)控異常等。乳腺癌原發(fā)灶HER2基因突變率為2.24%，HER2基因突變有耐藥突變和激活突變，HER2基因突變檢測有助預(yù)測靶向治療敏感性。HER2陽性乳腺癌K753E突變將致曲妥珠單抗和拉帕替尼耐藥，如果在抗HER2治療后發(fā)現(xiàn)這一耐藥突變就應(yīng)及時換藥變更治療方案。HER2激活突變L768S和V773L僅存在于HER2陰性乳腺癌中，可激活HER2下游信號通路，促進(jìn)腫瘤增殖，對曲妥珠單抗和拉帕替尼治療敏感。邵志敏教授舉例介紹，一位51歲的女性初治Ⅳ期乳腺癌患者，多發(fā)轉(zhuǎn)移，HER2陰性Luminal B型，經(jīng)過多線化療、內(nèi)分泌治療和放療疾病仍然進(jìn)展，基因檢測存在HER2激活突變，使用曲妥珠單抗聯(lián)合依維莫司治療患者獲得部分緩解。

在探索中前行

邵志敏教授介紹，今年美國乳腺外科醫(yī)師協(xié)會（ASBrS）發(fā)布的共識有三個值得關(guān)注的內(nèi)容，一是呼吁所有乳腺癌患者均應(yīng)接受多基因檢測;二是應(yīng)向符合NCCN準(zhǔn)則的無乳腺癌病史的患者提供基因檢測，以評估其是否有遺傳性癌癥風(fēng)險;三是此類基因檢測因包括BRCA1/BRCA2和 PALB2，以及適合臨床情況和家族史的其他基因檢測。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院近年來在乳腺癌基因檢測和精準(zhǔn)治療臨床應(yīng)用方面開展了積極探索。2015年復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院與上海產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院/國家人類基因組南方研究中心簽訂“創(chuàng)新伙伴計劃”，開展全面戰(zhàn)略合作。2016年成立“腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床轉(zhuǎn)化聯(lián)合實驗室”，2018年籌建“精準(zhǔn)腫瘤中心”，啟動乳腺癌多基因篩查和臨床診療指導(dǎo)與應(yīng)用。

邵志敏教授介紹，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院與上海產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院聯(lián)合開發(fā)的“復(fù)旦乳腺癌多基因檢測方案”中，基因列表覆蓋乳腺癌高頻突變基因，突變基因和拷貝數(shù)變異數(shù)超過500個，基因集包含了PI3K、WNT等多個腫瘤信號通路，測序覆蓋了基因的外顯子、拼接區(qū)、10 bp的內(nèi)含子區(qū)，可發(fā)現(xiàn)突變譜系、突變負(fù)荷、高頻基因、亞型差異、靶向位點等突變特征;同時在illumina? X10平臺上對組織DNA進(jìn)行1000X的深度靶向測序，對白細(xì)胞DNA進(jìn)行400X的靶向測序。目前已完成乳腺癌多基因檢測832例，包括422例手術(shù)患者，349例新輔助患者和61例初治Ⅳ期乳腺癌患者。通過對777例有效樣本的多基因突變測序數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，中國乳腺癌多基因突變譜有自己的特征，總體突變率最高的基因依次為TP53、PI3KCA、NF1、 GATA3和 ARID1A，與國外FUSCC和MSKCC數(shù)據(jù)庫相比，突變頻率差異基因有25個。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院啟動了針對難治性三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療臨床研究——Future研究。Future臨床研究的設(shè)計是，局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗，取新鮮組織病理標(biāo)本，進(jìn)行組織多基因精準(zhǔn)Panel 和病理免疫組化檢測，根據(jù)不同靶點精準(zhǔn)地將患者分成7個不同的靶向臂，從而對三陰性乳腺癌“分類而治”，真正改變?nèi)幮匀橄侔┲委煵呗裕岣忒熜?。邵志敏教授最后表示，乳腺癌精?zhǔn)診療策略包含了隊列構(gòu)建、組學(xué)檢查、分子靶標(biāo)鑒定和個體化治療，未來發(fā)展方向是分子分型下的靶點挖掘并指導(dǎo)精準(zhǔn)治療，乳腺癌精準(zhǔn)治療的理想狀態(tài)是按照驅(qū)動性致癌基因改變事件進(jìn)行靶向治療，且隨著疾病進(jìn)程改變而修正治療方案。

專家簡介

邵志敏，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大外科主任兼乳腺外科主任，復(fù)旦大學(xué)腫瘤研究所和乳腺癌研究所所長。中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會名譽主任委員，中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會副主任委員。