陳 蕓 尚 達 郝傳明 朱彤瑩

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎病科 上海 200040)

原發(fā)性高草酸尿癥(primary hyperoxaluria,PH)是一種罕見的先天性乙醛酸鹽和草酸鹽代謝異常性疾病,其特征是草酸鹽產(chǎn)生過量,導(dǎo)致草酸鹽在各器官沉積[1],疾病后期易導(dǎo)致終末期腎臟疾病。目前發(fā)現(xiàn)3種PH亞型:Ⅰ型最常見,約占PH病例的80%,Ⅱ型和Ⅲ型各占10%。國內(nèi)鮮有關(guān)于Ⅱ型PH病例的報道,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院現(xiàn)確診1例PH,患者反復(fù)尿路感染30余年,伴雙腎多發(fā)結(jié)石,肌酐進行性升高,確診時已進展至慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)Ⅳ期,現(xiàn)報告如下。

病例資料 男性患者,41歲,2011年10月在無明顯誘因下出現(xiàn)尿頻尿急,嚴重時約20～30次/天,每次約50 mL,色混濁,無發(fā)熱,無尿痛,遂于我院就診。尿常規(guī):白細胞1 890/μL,紅細胞36/μL,蛋白(++);B超提示雙腎多發(fā)結(jié)石,右腎萎縮;血肌酐113 μmol/L;腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR):右腎21.8 mL/min,左腎61.7 mL/min;完善免疫相關(guān)檢查:抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(anti-cyclic peptide containing citrulline,抗-CCP抗體)、抗心磷脂抗體、抗核抗體、類風濕因子等結(jié)果均為陰性;尿培養(yǎng)提示念珠菌,診斷為“CKD Ⅲ期,復(fù)雜性尿路感染,雙腎多發(fā)結(jié)石”,予氟康唑300 mg/qd靜滴聯(lián)合氟胞嘧啶1 g/tid口服抗真菌治療,聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦4.5 g/q12 h抗感染,后尿頻尿急癥狀改善,尿白細胞及蛋白尿轉(zhuǎn)陰。出院后患者繼續(xù)口服氟康唑400 mg/qd、氟胞嘧啶1 g/tid抗真菌感染,療程5周,暫停2周,囑患者重復(fù)該方案,后患者自行于外院隨訪治療?；颊咦栽V此后尿頻、尿急反復(fù)發(fā)作,癥狀明顯時查尿常規(guī)可見滿視野白細胞,外院抗感染治療后降至50/μL左右。自2014年10月起,患者尿白細胞長期持續(xù)在600/μL,年底遂于外院行左腎體內(nèi)碎石術(shù),術(shù)后尿路感染癥狀仍時常復(fù)發(fā),無明顯改善。

2016年4月,患者因“右腎萎縮,反復(fù)尿路感染伴結(jié)石”于外院行腹腔鏡下右腎切除術(shù),術(shù)后予卡泊芬凈抗感染治療。術(shù)后1個月,患者尿頻、尿急癥狀再次發(fā)作,繼續(xù)抗感染治療后好轉(zhuǎn),停藥1個月左右復(fù)發(fā),反復(fù)住院治療。2016年5月復(fù)查肌酐191 μmol/L,9月肌酐升至254 μmol/L。患者自我院就診出院后規(guī)律治療、預(yù)防用藥(口服氟康唑400 mg+氟胞嘧啶1 g/tid)并隨訪,但緩解后均短期內(nèi)復(fù)發(fā)。

The genetic diagnosis showed the base deletion of TG onGRHPR(c.862_863delTG).

圖1 患者GRHPR基因診斷結(jié)果
Fig 1 The results of gene diagnosis forGRHPRof the patient

確診后患者尿路感染仍間斷發(fā)作,均在高草酸尿癥基本支持治療(大量飲水、服用枸櫞酸鉀)基礎(chǔ)上予以對應(yīng)抗感染治療,發(fā)作周期較前延長(2～3個月)。但由于存在PH的原始病因,治療效果仍較局限。

既往史及家族史:患者自訴3歲起時有尿路感染發(fā)作并確診雙腎結(jié)石,于外院抗感染對癥治療,但未予重視,具體用藥不詳;1991年曾行右腎切開取石術(shù);1992年行左輸尿管切開取石術(shù);2014年12月行左側(cè)輸尿管軟鏡激光碎石術(shù);2016年4月行腹腔鏡下右腎切除術(shù),均為外院手術(shù)。患者否認家族遺傳病史,其父母為表兄妹近親婚配,育有一女,體健。

討論

發(fā)病機制及臨床表現(xiàn) PH是一種常染色體隱性遺傳疾病,目前已知3種亞型:Ⅰ型由AGXT基因介導(dǎo),基因突變導(dǎo)致其編碼調(diào)控的肝臟特異性過氧化物酶體丙氨酸-乙醛酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine-glyoxylate aminotransferase,AGT)缺乏;Ⅱ型系由于GRHPR基因突變,導(dǎo)致GRHPR表達缺陷;Ⅲ型則主要由編碼肝臟特異性線粒體4-羥基-2-酮戊二酸醛縮酶的HOGA1基因突變導(dǎo)致[2]。其中,引起Ⅱ型的GRHPR基因定位于染色體9p11,至今已發(fā)現(xiàn)關(guān)于該基因的30個突變[3],最常見的是外顯子2中單個堿基對的缺失(c.103delG),約占40%。

3種亞型不同的基因突變均導(dǎo)致相關(guān)酶的表達缺陷,使得乙醛酸鹽代謝障礙,機體產(chǎn)生大量草酸鹽。由于草酸鹽主要以草酸鈣的形式通過腎臟排泄,過飽和的草酸鈣晶體易在腎間質(zhì)和腎小管細胞沉積,引起腎實質(zhì)炎癥和纖維化,最終導(dǎo)致終末期腎病[4];而結(jié)石引起的感染和梗阻也會進一步導(dǎo)致腎臟損害。隨著腎功能下降,腎臟對草酸鹽的排泄能力不斷降低,過飽和的草酸鹽則在各組織中沉積,引起系統(tǒng)性疾病。

PH臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變,因分型、基因型、患者年齡和診斷時疾病的嚴重程度而異。3種亞型中以Ⅰ型最為嚴重,大部分患者在幼兒時即出現(xiàn)癥狀并在確診后15年內(nèi)發(fā)展至終末期腎病[5];Ⅲ型癥狀最輕,常隱匿或僅限于結(jié)石形成,盡管患者仍存在高尿酸血癥,但少有慢性腎衰竭發(fā)生,迄今為止無系統(tǒng)受累病例[6];相比于Ⅰ型,Ⅱ型PH草酸鹽排泄量相對較少,癥狀相對較輕,腎鈣質(zhì)沉著癥的發(fā)生率低,隨著時間的推移腎功能進展也相對緩慢。因而Ⅱ型PH的早期診斷及干預(yù)對防止腎功能損傷至關(guān)重要,臨床表現(xiàn)主要與復(fù)發(fā)性尿路結(jié)石有關(guān),包括肉眼血尿、腎絞痛、尿路感染、尿路梗阻等[7]。

病例分析 本例患者臨床上表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的復(fù)雜性尿路感染,因尿路感染不良感受就診,病程30余年,確診時腎功能不全已進展至CKD Ⅳ期。國內(nèi)目前僅報道1例Ⅱ型PH類似病例[8]:6歲起病,12歲腎功能即發(fā)展至尿毒癥期,入院行透析治療時確診,其腎功能不全進展快,除導(dǎo)致PH2的GRHPR基因位點的突變,還合并有PKHD1基因的雜合突變,該基因可致常染色體隱性遺傳的多囊腎病。相比之下,同樣是幼年起病,本例患者從發(fā)現(xiàn)臨床癥狀至疾病確診總病程近40年,早期無嚴重不適,近期尿路感染頻繁發(fā)作,肌酐進行性上升,提示病情進展,病程中腎功能進展相對緩慢。經(jīng)基因分析提示本病例為單一GRHPR基因點突變,因而疾病癥狀、進展更為典型。

以下原因均易導(dǎo)致PH的誤診、漏診:臨床上PH病例(尤其Ⅱ型、Ⅲ型)極為少見,臨床醫(yī)師對疾病的認識和實踐較少;PH患者臨床表現(xiàn)局限,以泌尿系統(tǒng)結(jié)石最為直觀,易誤導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員僅對“癥狀”治療,忽略根本病因;早期診斷方法有限。本例患者首次因“復(fù)雜性尿路感染”來我院就診而未能予以準確診斷,一方面是由于醫(yī)務(wù)人員對于該病經(jīng)驗不足,另一方面則由于未能充分了解其30余年病史的特殊性,未深入探究病因,且患者在2011年首次于我院治療前雖曾行取石術(shù),但當時未能提供結(jié)石成分分析結(jié)果,忽略了結(jié)石成分對診斷的重要性,病程中主要針對尿路感染癥狀予以治療,忽略了病因診斷,導(dǎo)致治療欠規(guī)范。

診斷和治療 PH(尤其是Ⅱ型)在臨床上罕見,但由于患者體內(nèi)草酸鹽產(chǎn)生過剩,草酸鹽成分的結(jié)石在臨床上具有高度診斷價值,通過明確結(jié)石性質(zhì)來鑒別普通機械性結(jié)石經(jīng)濟且有效。對于尿鈣、尿酸排泄正常而尿沉渣中存在草酸鹽結(jié)晶,反復(fù)發(fā)作雙腎多發(fā)性結(jié)石或者復(fù)雜性尿路感染的年輕患者,應(yīng)考慮PH可能。對于此類患者,在臨床上基因遺傳學(xué)分析尚不普及的情況下,應(yīng)盡早明確結(jié)石性質(zhì)以輔助診斷;一旦基因診斷明確,應(yīng)同時評估潛在受累器官(腎臟、心臟、甲狀腺)的功能和草酸鹽沉積量。目前臨床醫(yī)師對PH的警惕性仍不夠高,易誤診、漏診,進而影響預(yù)后。

目前對Ⅱ型PH的治療主要包括基礎(chǔ)支持、透析以及器官移植,近期也有學(xué)者提出相關(guān)的分子療法,包括酶替換和藥物分子療法等[9]?；局С种委熥畛Ｓ?具體措施包括大量飲水、使用鈣劑及中性正磷酸鹽等,目的在于減少草酸鹽的過飽和;在器官移植之前,可行血液透析和腹膜透析,以控制血草酸鹽在30～45 μmol/L[10];不同于Ⅰ型PH,對于進展為終末期腎病的Ⅱ型PH患者,主要推薦單獨腎臟移植,目前沒有證據(jù)表明肝移植能夠糾正Ⅱ型PH患者乙醛酸鹽代謝的先天性異常[11],但是一些患者在接受腎移植后依然發(fā)生草酸鹽相關(guān)的移植腎失功[12],具體機制還有待研究。

PH作為一種罕見的遺傳性疾病,由于起病隱匿,其診斷和治療常常被延誤。盡早診斷并予以相應(yīng)治療對患者的腎功能維持和預(yù)后有重要意義。該病例提示對于反復(fù)發(fā)作的復(fù)雜性尿路感染伴泌尿系統(tǒng)結(jié)石患者應(yīng)考慮到PH的可能。盡早的結(jié)石成分分析對于普通機械性結(jié)石與高草酸尿癥的鑒別至關(guān)重要,尤其是幼年起病患者,應(yīng)盡早明確結(jié)石性質(zhì)輔助診斷,在腎功能進行性下降前予以積極干預(yù);對于有高遺傳疾病患病率風險的人群(本例患者父母近親婚配),應(yīng)更加注重篩查,而最終確診和分型則仍需要基因檢測以明確。對于PH患者,治療泌尿系統(tǒng)多發(fā)性結(jié)石應(yīng)慎行腎切除手術(shù),盲目的腎臟切除治療可能進一步加重另一側(cè)腎臟的草酸鹽排泄負擔,從而導(dǎo)致腎功能不全進展加快。