劉 夢(mèng) 劉 軍 黃新梅

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200240)

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)指妊娠期間出現(xiàn)的葡萄糖耐量異常,是妊娠期常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝紊亂疾病之一。我國(guó)GDM的診斷主要依靠孕24～28周行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test,OGTT)[1]。GDM可嚴(yán)重危害母體及胎兒,引起各種臨床并發(fā)癥及不良事件。正常妊娠期,尤其是妊娠晚期,胎盤(pán)和胎膜含有大量使胎盤(pán)表面血液迅速發(fā)生凝固的組織凝血活酶,一方面可起到自身保護(hù)作用,另一方面也使纖溶活性大大增強(qiáng),纖維蛋白降解產(chǎn)物同時(shí)增加,從而使血液處于高凝狀態(tài)[2]。GDM患者較正常孕產(chǎn)婦存在明顯的血小板活化和纖維蛋白溶解活性增強(qiáng)[3-5]。目前尚缺乏關(guān)于妊娠期凝血功能動(dòng)態(tài)變化的報(bào)道。本研究采用回顧性分析方法,對(duì)GDM患者和正常孕產(chǎn)婦在孕12～16周和36～40周的凝血功能進(jìn)行檢測(cè)及分析,探討不同妊娠期GDM患者凝血功能各項(xiàng)指標(biāo)的變化及其臨床意義。

研究方法

研究對(duì)象 納入2017年2—9月在復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院分娩的16例GDM患者,年齡22～39歲,平均(28.67±5.02)歲,符合GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[1](孕24～28周OGTT明確)。排除孕前糖尿病、甲狀腺疾病、高血壓疾病、心血管疾病、血液系統(tǒng)疾病、長(zhǎng)期口服阿司匹林藥物以及肝腎功能不全的病例。按產(chǎn)檢不同時(shí)間分為孕12～16周(GDM1組)和36～40周(GDM2組)。同時(shí)設(shè)置正常對(duì)照組(C組),納入孕婦16例,年齡21～40歲,平均(30.75±5.48)歲,根據(jù)產(chǎn)檢時(shí)間分為孕12～16周(C1組)和孕36～40周(C2組)。進(jìn)行回顧性分析。

檢測(cè)指標(biāo) 在孕12～16周或36～40周,所有被檢者禁食12 h后,于次日晨8點(diǎn)采空腹靜脈血。取2.0 mL加入含有枸櫞酸鈉(109 mmol/L,抗凝劑∶全血=1∶9)的真空管內(nèi),混勻,分析檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time,TT)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB),所有樣本均在2 h內(nèi)完成檢測(cè)。采用凝固法檢測(cè)PT、APTT、TT、FIB,儀器為CS5100全自動(dòng)凝血分析儀(德國(guó)西門(mén)子公司)。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)計(jì)算:INR=(患者PT/正常PT)ISI,ISI是國(guó)際敏感指數(shù)。

研究結(jié)果 GDM組和C組一般臨床特征比較:GDM組基礎(chǔ)收縮壓(P=0.006)、舒張壓(P=0.027)、餐后1 h血糖(1 h blood glucose,1HBG)(P<0.001)、2 h血糖(2HBG)(P=0.004)、產(chǎn)后出血量(稱(chēng)重法測(cè)量)(P=0.032)均顯著高于C組,兩組在年齡、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、新生兒體重的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 正常對(duì)照組與GDM組相關(guān)資料的比較
Tab 1 Comparation of the baseline data between control and GDM group

GroupCase (n)Age (y)SBP(mmHg)DBP(mmHg)FBG(mmol/L)1HBG (mmol/L)2HBG (mmol/L)Amount ofbloodloss duringdelivery (mL)Neonatal weight (g)Control1628.67±5.00113.78±12.1072 (60-85)4.24±0.386.31±1.705.40±1.57436 (200-950)3 306±592GDM1630.75±5.48126.31±8.39(1)79 (70-90)(1)4.96±1.1010.73±2.15(1)8.26±2.48(1)276 (200-500)(1)3 521±377

SBP:Systolic blood pressure;DBP:Diastolic blood pressure;FBG:Fasting blood glucose;1HBG:1 h blood glucose;2HBG:2 h blood glucose.vs.control group,(1)P<0.05.

不同妊娠期GDM組和C組凝血功能指標(biāo)參數(shù)的比較:孕12～16周GDM組(GDM1組)的凝血功能指標(biāo)PT(P=0.011)、APTT(P<0.001)和INR(P=0.006)均顯著低于C1組,兩組TT和FIB的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;孕36～40周GDM2組FIB(P=0.007)顯著高于C2組(表2)。

GDM組和C組不同妊娠期凝血功能的比較:C2組PT(P=0.008)和APTT(P=0.049)均顯著低于C1組,GDM2組APTT(P=0.003)和FIB(P=0.006)均顯著高于GDM1組(P<0.05,表2)。

表2 正常對(duì)照組與GDM組凝血功能各參數(shù)指標(biāo)的比較
Tab 2 Comparation of the blood coagulation index between control group and GDM group

GroupPT (s)APTT (s)TT (s)FIB(g/L)INRC1 (n=16)11.71±0.4027.93±2.3617.08±0.733.40±0.731.02±0.03C2 (n=16)10.82±0.57(1)25.47±2.20(1)16.92±0.543.54±0.260.90±0.15GDM1 (n=16)11.09±0.44(1)23.75±1.53(1)17.12±0.713.59±0.490.96±0.04(1)GDM2 (n=16)11.09±0.4226.06±2.21(2)16.92±1.144.24±0.67(2)(3)0.96±0.04

vs. C1 group,(1)P<0.05;vs.GDM1 group,(2)P<0.05;vs.C2 group,(3)P<0.05.

凝血功能各參數(shù)指標(biāo)與孕24～28周OGTT血糖的Spearman相關(guān)性分析:孕36～40周時(shí)FIB 水平與1HBG呈顯著正相關(guān)(r=0.445,P=0.012)。

影響凝血功能參數(shù)危險(xiǎn)因素的多元線性逐步回歸分析:以孕36～40周凝血功能PT、APTT、TT、INR和FIB為因變量,以年齡、基礎(chǔ)收縮壓、基礎(chǔ)舒張壓、FBG、1HBG和2HBG為自變量,多元線性逐步回歸分析提示,1HBG是影響孕36～40周 FIB水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(B=0.163,SE=0.050,β=0.776,P=0.003),回歸方程:Y(FIB)=4.279+0.163X(1HBG)。

討論 妊娠是育齡期女性正常生理過(guò)程,機(jī)體會(huì)發(fā)生一系列的生理或病理性改變。由于妊娠婦女體內(nèi)雌激素水平的變化,導(dǎo)致血清雌、孕激素水平逐步升高,進(jìn)一步帶來(lái)妊娠過(guò)程中血容量以及凝血功能的變化[6]。研究顯示妊娠期血液處于高凝狀態(tài),凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ增加,僅凝血因子Ⅺ及ⅩⅢ降低。妊娠期血小板可有輕度減少。對(duì)于凝血功能指標(biāo),妊娠晚期PT、APTT可輕度縮短[7-8],表明血液處于高凝狀態(tài),而血漿纖維蛋白原含量比非孕婦增加約50%[8]。由于纖維蛋白原是肝臟合成的多功能非免疫性高分子糖蛋白,其增高一方面導(dǎo)致血液中的蛋白質(zhì)含量增高,血液黏稠度增加,另一方面可誘導(dǎo)紅細(xì)胞及血小板凝集,從而抑制纖溶反應(yīng),增加血液高凝狀態(tài)[4]。正是由于孕期血液處于高凝狀態(tài),產(chǎn)后胎盤(pán)剝離面血管內(nèi)迅速形成血栓,成為預(yù)防產(chǎn)后出血的重要機(jī)制[9]。

GDM可對(duì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞與抗凝系統(tǒng)造成損傷,激活血小板及血液的凝固系統(tǒng),使患者的血液處理高凝狀態(tài),從而增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[10]。GDM患者較健康孕婦存在明顯的血小板活化和纖維蛋白溶解活性增強(qiáng)以及血管內(nèi)皮損傷[3-5],從而進(jìn)一步增加血栓形成及血栓性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

在我國(guó)孕婦建卡時(shí)間一般為孕3～4個(gè)月,所以孕期的第一批數(shù)據(jù)主要來(lái)源于孕12～16周結(jié)果,故本研究主要搜集孕12～16周和孕36～40周的凝血功能數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示,GDM患者孕12～16周PT(P=0.011)、APTT(P=0.000)、INR(P=0.006)顯著低于C1組,孕晚期時(shí)FIB(P=0.007)升高[11],說(shuō)明孕12～16周GDM患者血液處于更高凝狀態(tài)[12],與Gumus等[13]報(bào)道相一致,而這種高凝狀態(tài)使得GDM患者的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。另一方面,正常孕產(chǎn)婦孕36～40周的PT(P=0.008)、APTT(P=0.049)顯著低于孕12～16周的水平,FIB則無(wú)明顯差異,表明凝血功能在懷孕期間處于動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程,孕晚期血液處于輕度高凝狀態(tài),從生理上更有利于減少分娩出血;而對(duì)于GDM孕婦,孕36～40周的APTT(P=0.003)、FIB(P=0.006)顯著高于孕12～16周的水平,提示GDM患者隨著病程進(jìn)展,孕晚期分娩出血及血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)均有所增加。

本研究還發(fā)現(xiàn),在所有相關(guān)危險(xiǎn)因素中,不同孕周的凝血功能與血糖水平密切相關(guān)。其中,1HBG是影響孕36～40周凝血功能指標(biāo)FIB最主要的危險(xiǎn)因素。石祖亮等[15]曾報(bào)道糖化血紅蛋白與凝血功能指標(biāo)中FIB呈正相關(guān);勞一平等[6]研究顯示胰島素抵抗可能是凝血功能障礙的重要原因之一。正由于GDM孕婦血液處于高凝狀態(tài),促進(jìn)了糖尿病進(jìn)展及各種并發(fā)癥的發(fā)生[16]。因此,早期血糖干預(yù)、早期血糖達(dá)標(biāo)對(duì)于減少GDM患者的凝血功能異?？赡芫哂兄匾饬x。

綜上所述,GDM患者孕晚期處于高凝狀態(tài),應(yīng)引起重視,并于早期積極預(yù)防和應(yīng)對(duì)。同時(shí),孕期血糖水平是影響孕晚期凝血功能的危險(xiǎn)因素,嚴(yán)格控制血糖(尤其是1HBG)可能有助于改善凝血功能,對(duì)減少GDM并發(fā)癥、減少產(chǎn)時(shí)及產(chǎn)后血栓形成有重要意義。