何俗非，王 邈，孟凡英*

(1.天津中醫(yī)藥大學現代中藥省部共建協同創(chuàng)新中心 天津301617；2.天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院 天津301617)

中藥國際化戰(zhàn)略至今已有 20年歷程，我國尚沒有一個中藥品種能夠占據國際市場。據統(tǒng)計，目前在歐盟國家獲批上市的植物藥品種共計 1577個，其中我國擁有 2個[1]。這是由多重因素所導致的：一方面，由于存在市場準入和專利沖突等特點，中藥產品走出去不但要滿足來自行政管理部門的規(guī)范要求，又要面臨知識產權保護的壓力，而一旦核心技術構成專利侵權，就會對該品種甚至整個企業(yè)的國際化注冊進程造成嚴重打擊。另一方面，中藥出口類型以中藥材和植物提取物原料為主[2]，收益低，中成藥市場份額偏小[3]，造成了國產中藥產品國際市場反而不如國外中藥品種的局面。專利代表行業(yè)產業(yè)的技術創(chuàng)新匯聚，但專利的國際申請難度遠大于國內申請，高額的申請費用和維護費用也是企業(yè)望而卻步的主要障礙。這些因素都影響了中藥國際化進程[4-5]。

天津市中藥產業(yè)擁有良好的基礎，中藥工業(yè)總產值于2014年已超過制藥行業(yè)工業(yè)總產值的 50%，是天津市戰(zhàn)略性新興產業(yè)的重要組成部分。其特點是優(yōu)勢品種聚集度高，產業(yè)科技創(chuàng)新環(huán)境較好，競爭優(yōu)勢較高[6]。部分中藥海外注冊品種如天士力集團的柴胡滴丸、芪參益氣滴丸、藿香正氣滴丸等 6個品種已獲批加拿大天然健康品，丹參膠囊獲得歐盟植物藥品注冊批件。天津市在中藥國際化方面具備區(qū)域優(yōu)勢、政策優(yōu)勢和產業(yè)基礎，但需要專利布局的保駕護航。根據 2017年國家知識產權局專利統(tǒng)計年報(圖1)，天津 2017年專利申請量呈下滑趨勢，授權量呈現平穩(wěn)增長，表明專利申請開始更注重質量。中藥企業(yè)是中藥專利海外申請的主體[7]。海外注冊，專利先行，為在國際中藥市場競爭中贏得一席，中藥企業(yè)應重視海外專利布局。

圖1 天津2013—2017年專利申請、授權趨勢Fig.1 Trends of patent applications and licensing in Tianjin from 2013 to 2017

1 天津市中藥大品種概況

天津市中藥品種豐富，復方丹參滴丸、血必凈注射液、芪參益氣滴丸經篩選列入 2017版中藥大品種(全品類)前 20強，注射用益氣復脈(凍干)、養(yǎng)血清腦顆粒和京萬紅軟膏被分別列入心腦血管、神經系統(tǒng)、肛腸皮膚用藥領域前 3名(表1)。該目錄評價指標包括發(fā)明專利、國際注冊、質量標準、資助項目經費投入、論文、科技獎勵、臨床證據等，通過市場、臨床、科技 3個維度的甄選，入圍品種客觀反映國內中成藥品種科技創(chuàng)新的主流，也是海外注冊的優(yōu)選品種。

表1 天津市中藥大品種概覽表Tab.1 List of large varieties of Tianjin traditional Chinese medicine

2 天津市中藥海外專利布局現狀與分析

2.1 中藥相關專利IPC分類號的確定

中藥相關專利與藥物類專利相似，但不盡相同。除了藥物治療活性、制劑工藝和化學成分之外，中藥有動物藥、植物藥、礦物藥等藥用來源之分。而且由于在藥妝、醫(yī)療保健等領域的廣泛應用，專利檢索還需考慮其用途分類[8]。綜合上述領域，結合相關研究文獻，總結中藥相關專利IPC分類號見表2。

2.2 納入對象

包括上述 2017版中藥大品種(全品類)前 20強及天津市殺手锏產品所屬天津企業(yè)：天士力醫(yī)藥集團股份有限公司、天津紅日藥業(yè)股份有限公司、天津天士力之驕藥業(yè)有限公司、天津達仁堂京萬紅藥業(yè)有限公司、天津中盛海天制藥有限公司、天津中新藥業(yè)集團股份有限公司第六中藥廠、天津宏仁堂藥業(yè)有限公司、天津中新藥業(yè)集團股份有限公司樂仁堂制藥廠，且不限于以上中藥企業(yè)。

2.3 檢索方法

數據信息來自國家知識產權局檢索及分析系統(tǒng)公開數據(CNIPA)，數據截止日期為2019年1月6日。檢索式的制定結合中藥相關的 IPC分類號和納入對象。

2.4 檢索結果

2.4.1 天津市中藥海外專利分布

檢索結果共450項，經查重后為315項。主要進入國家或地區(qū)包括美國(US)、澳大利亞(AU)、歐洲專利局(EP)、日本(JP)、韓國(KR)、俄羅期(RU)、德國(DE)、奧地利(AT)及世界知識產權組織(WO)。

由表3可知，2014年和2016年是天津市中藥企業(yè)發(fā)力中藥海外專利申請，進行專利布局的重要年份，主要分布在美國、歐盟和澳大利亞。

表2 中藥專利相關IPC分類號對應表Tab.2 Corresponding table of IPC classification codes related to TCM patents

表3 天津市中藥海外專利進入國家分布Tab.3 Country distribution of overseas patents of Tianjin traditional Chinese medicine

2.4.2 申請(專利權)人分布

天津市中藥海外專利申請(專利權)人以天士力控股集團及其下屬公司為主，占檢索結果的 98.4%。其他企業(yè)僅有天津紅日藥業(yè)股份有限公司(5項)、天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司(1項)和天津金耀藥業(yè)有限公司(1項)。專利權人申請量情況詳見表 4。

2.4.3 IPC分類號分布和專利申請領域分布

根據 IPC分類號所分布專利數量排序，A61K36/537、A61P9/10、A61P9/00主要為天士力復方丹參滴丸品種的相關專利，包括核心產品專利、中藥提取物及活性成分、新用途、治療方法、制劑等，涵蓋了品種的幾乎所有技術領域，形成了整體保護。

根據 IPC分類號的疾病分類，心血管系統(tǒng)疾病、肝臟系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、腫瘤、高血糖、高血壓、高血脂、呼吸系統(tǒng)疾病、神經系統(tǒng)疾病為專利疾病系統(tǒng)分布主要類別，見表5。

表4 申請(專利權)人申請量前10名情況Tab.4 Top 10 situation of applicants(patent licensing)number

3 典型案例

3.1 天士力控股集團

天士力控股集團(以下簡稱天士力)在現代中藥領域品種豐富，創(chuàng)制了復方丹參滴丸、芪參益氣滴丸、注射用益氣復脈、養(yǎng)血清腦顆粒(丸)等心腦血管大品種體系。根據公開發(fā)布的 2018年上半年年度報告，天士力研發(fā)投入共計3.26億元，目前已構建了全方位、立體網狀的知識產權保護體系，并通過了國家知識產權管理體系認證。天士力專利體系概況見表6。

復方丹參滴丸(T89)在美國 FDA注冊歷經20年，除心絞痛適應癥，T89對防治急性高原綜合癥(AMS)已取得FDA臨床批件(IND #136361)并進入II期臨床試驗。有關品種相繼在俄羅斯、越南、南非獲準上市。從檢索結果分析，天士力圍繞復方丹參滴丸品種進行了全方位的專利布局。該品種從 2001年至今，專利布局銜接緊密，時間布局與美國的天然藥物政策調整高度一致[9]。

表5 主要 IPC分類號和專利申請領域分布(擁有 10項以上申請量專利)Tab.5 Major IPC classification codes and patent application field distribution (more than 10 patents applied)

表6 天士力專利體系概況(包括國內、國際專利)Tab.6 Overview of Tasly’s patent system(including domestic and international patents)

3.2 天津紅日藥業(yè)股份有限公司

中藥注射劑、中藥配方顆粒是天津紅日藥業(yè)股份有限公司(以下簡稱紅日藥業(yè))的特色品種，如血必凈注射液。目前紅日藥業(yè)的在申請國內專利共有120項，授權發(fā)明專利68項；在申請國際專利4項(表7)，主要包括針對治療膿毒癥的血必凈品種(WO2017CN89695)和中藥新品種甲磺酸苦柯胺 B(US201615379626)的基礎專利布局。血必凈注射液是 2017版中藥大品種(全品類)前 20強和天津市殺手锏產品，但在海外專利布局方面剛剛起步。

表7 紅日藥業(yè)國際專利申請情況Tab.7 Chase Sun’s International Patent Application Situation

4 討 論

4.1 圍繞核心品種進行國際專利規(guī)劃

天津市擁有良好的中藥產業(yè)基礎和豐富的中藥品種海外注冊經歷，但是在中醫(yī)藥知識產權保護方面缺乏規(guī)劃。多數中藥企業(yè)并沒有意識到專利保護的重要性，并圍繞核心產品進行國際專利布局，甚至尚未實現海外專利零突破，存在認識不足、起步較晚的問題。除了天士力在海外專利布局方面發(fā)展成熟，天津紅日藥業(yè)、天津中新藥業(yè)集團、天津同仁堂等天津大型中藥企業(yè)在海外專利布局方面尚處于滯后狀態(tài)，這勢必影響品種的海外注冊進程。為此建議參考北京市知識產權局與中醫(yī)局聯合啟動的《北京中醫(yī)藥知識產權“健體”專項行動計劃(2015—2017年)》，該項計劃鼓勵中醫(yī)藥技術和產品到國外申請知識產權，并加大對中醫(yī)藥領域專利資助獎勵力度。

《天津市“一帶一路”科技創(chuàng)新合作行動計劃(2017—2020年)》明確推動高端技術、產品、標準和工程服務“走出去”；2018年，《天津市生物醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展三年行動計劃》(2018—2020年)(津政辦發(fā)[2018]41號)提出實施中藥現代化國際化工程，加快中藥國際化進程，并鼓勵中藥企業(yè)進行核心關鍵技術開發(fā)，與國內外龍頭研究機構和企業(yè)開展合作，為中藥“走出去”創(chuàng)造條件，并鼓勵中藥企業(yè)參與國際認證及注冊。以上文件的出臺為天津市中藥國際化提供了利好的政策支持。天津市中藥企業(yè)如能充分依托政策環(huán)境支持，研究如何針對中醫(yī)藥海外專利布局提供長遠規(guī)劃和政策支撐，將為天津市中藥品種走出去提供重要保障。

4.2 專利布局與品種篩選和地域疾病譜相結合

不同中藥品種面臨的注冊難度不同，如中藥單品、中藥復方、不同劑型等，注冊難度均不一樣。近年來中藥注射劑不良反應事件頻發(fā)[10]，海外專利申請的難度很大，目前只有康萊特注射液是唯一獲準開展FDAⅢ期臨床試驗的中藥注射劑品種。該品種在國內主要用于肺癌[11]和肝癌[12]的臨床治療，而在 FDA注冊批準的治療疾病是胰腺癌[13]，這就提示企業(yè)在該品種的專利布局上應針對胰腺癌進行相關專利申請保護。因此在中藥品種選擇上，企業(yè)需要首先考量的是選擇合適的中藥品種以增大注冊的成功率。由于專利國際申請費用投入遠高于國內，專利布局應基于品種進行海外注冊規(guī)劃。鑒于不同國家、地區(qū)的疾病譜不同，品種的注冊規(guī)劃不同，專利布局應作相應調整。

4.3 熟悉海外專利申請的法律環(huán)境和地域區(qū)別

中藥企業(yè)需要對國際專利法律制度和不同國家、地區(qū)的專利法律制度進行學習了解，如具有普適性的TRIPS協議、《跨太平洋伙伴關系協定》(Trans-Pacific Partnership Agreement，TPP)等國際協議，以及美國專利連接制度(Hatch-Waxman法案)、歐盟藥品補充保護證書(PSC)等專利制度及政策。一方面，從國家層面，我國目前正致力于和“一帶一路”沿線國家開展傳統(tǒng)知識產權保護的合作，以形成聯合保護機制[14]；另一方面，由于“一帶一路”沿線國家可分為幾大區(qū)塊，如東南亞、中亞、西亞、歐盟國家、俄羅斯等，專利法律環(huán)境不同，中藥企業(yè)應針對性地根據品種注冊規(guī)劃和進度制定相應的專利布局策略，才能更高效進入，節(jié)約時間成本和經費投入，實現最大化利益。

4.4 注重中藥專利人才的培養(yǎng)

中藥的特殊性要求在專利申請中需有中藥學與專利知識雙重背景的人才介入，但目前國內相關人才處于較為缺乏的狀態(tài)，而熟悉中藥專利布局及海外知識產權法律環(huán)境的人才更是難得[15]。一方面，中醫(yī)藥院?；蚓C合性院?？蓢L試開設相關專業(yè)，提升師生知識產權保護意識和專業(yè)知識水平；另一方面，企業(yè)可與高校對接訂單式人才培養(yǎng)，加強中藥知識產權人才的培訓、教學或學歷教育。而培養(yǎng)與引進同等重要，海外熟悉天然藥物、植物藥注冊及專利布局人才的引進可以幫助企業(yè)加速了解品種注冊條件與法律環(huán)境，有效推動中藥企及產品國際化進程，這也是值得參考的辦法[16]。