張偉

[摘要] 目的 探討肝動脈持續(xù)灌注化療（HAIC）在全身化療失敗的不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中的療效觀察及對生存期的影響。 方法 將2012年3月～2015年8月入院治療的全身化療失敗的不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者98例分為對照組49例與觀察組49例。對照組采用全身化療治療，觀察組采用HAIC治療，治療后比較兩組的臨床療效及對毒副反應(yīng)、生存率的影響。 結(jié)果 觀察組采用肝動脈持續(xù)灌注化療2周期后療效率高于對照組（P<0.05）;觀察組采用肝動脈持續(xù)灌注化療2個周期后中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、肝臟毒性、腹瀉毒副反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組化療后2個周期無瘤生存率、40個月總生存率高于對照組（P<0.05）。 結(jié)論 肝動脈持續(xù)灌注化療用于全身化療失敗的不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中效果確切，有助于提高臨床療效，降低毒副反應(yīng)發(fā)生率，提高患者生存率。

[關(guān)鍵詞] 肝動脈持續(xù)灌注;全身化療;結(jié)直腸癌;肝轉(zhuǎn)移;實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn);毒副反應(yīng);生存率

文獻(xiàn)報道顯示[1-2]，結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多數(shù)患者確診時已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，喪失手術(shù)治療機(jī)會。肝臟屬于胃腸道惡性腫瘤最為常見的轉(zhuǎn)移器官，對于難以手術(shù)切除的結(jié)直腸癌患者肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，進(jìn)一步加劇疾病的發(fā)生、發(fā)展[3]。目前，臨床上對于全身化療失敗的不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移以全身化療為主，雖然能延緩患者壽命，延緩病情發(fā)展，但是遠(yuǎn)期預(yù)后較差，患者死亡率較高。肝動脈持續(xù)灌注化療（HAIC）是臨床上常用的治療方法，從肝動脈注入化療藥物能實現(xiàn)首過效應(yīng)，有助于降低毒副反應(yīng)發(fā)生率[4]。本研究將2012年3月～2015年8月入院治療的全身化療失敗的不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者98例作為對象，探討HAIC在全身化療失敗的不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中的療效觀察及對生存期的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2012年3月～2015年8月入院治療的全身化療失敗的不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者98例信息錄入Excel中，排除精神疾病及藥物過敏者，采用隨機(jī)函數(shù)將患者分為對照組與觀察組各49例。對照組中，男31例，女18例，年齡45～74歲，平均（67.84±5.66）歲，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間6～51個月，平均（25.64±3.51）個月。病理分期：Ⅲ期28例，IV期21例。原位癌：直腸癌23例，結(jié)腸癌26例。分化類型：低分化21例，中分化15例，高分化13例。觀察組中，男29例，女20例，年齡44～75歲，平均（68.06±5.68）歲，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間6～50個月，平均（26.13±3.55）個月。病理分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期23例。原位癌：直腸癌24例，結(jié)腸癌25例。分化類型：低分化18例，中分化17例，高分化14例。本研究均在醫(yī)院倫理委員會監(jiān)管下完成，兩組性別、年齡、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間、病理分期、原位癌及分化類型差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組：采用全身化療治療。第1～7天靜脈滴注5-FU（浙江誠意藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H3302 1423），緩慢滴注6～8 h;第1～7天取順鉑[費森尤斯卡比（武漢）醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20044945]10 mg，快速滴注，靜脈化療，每4周為個化療周期，連續(xù)化療2個周期。觀察組采用HAIC治療，治療前均在開腹或者介入下皮下埋置化療泵，術(shù)后1周行肝動脈小劑量持續(xù)化療，化療方案為：5-FU 0.5 g，d1～d7，緩慢滴注6～8 h，順鉑10 mg，d1～d7，快速滴注）。兩組均連續(xù)治療2個周期，治療完畢后對患者效果進(jìn)行評估，對患者進(jìn)行40個月隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）療效率。根據(jù)實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）對兩組治療后2周期從完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）角度對患者療效率進(jìn)行評估[6-7];（2）毒副反應(yīng)。記錄并統(tǒng)計兩組治療后中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、肝臟毒性、腹瀉毒副反應(yīng)發(fā)生率;（3）生存率。記錄并統(tǒng)計兩組患者40個月無瘤生存率、總生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS18.0軟件處理，計數(shù)資料行χ2檢驗，采用[n（%）]表示，計量資料采用（x±s）表示，行t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

觀察組采用肝動脈持續(xù)灌注化療2周期后近期療效率為36.73%，高于對照組的24.49%（χ2=6.396，P<0.05）。見表1。

2.2 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組采用肝動脈持續(xù)灌注化療2周期后中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、肝臟毒性、腹瀉毒副反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組生存率比較

觀察組肝動脈持續(xù)灌注化療治療后無瘤生存率、40個月總生存率均高于對照組（P<0.05）。見表3。

3 討論

結(jié)直腸癌是臨床上常見的惡性腫瘤，多數(shù)患者選擇全身化療治療，但患者耐受性較差，難以達(dá)到預(yù)期的治療效果[9-10]。

近年來，肝動脈持續(xù)灌注化療在全身化療失敗的不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中得到應(yīng)用。本研究中，觀察組采用肝動脈持續(xù)灌注化療2周期后療效率高于對照組（P<0.05），提示肝動脈持續(xù)灌注化療用于全身化療失敗的不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中有助于提高臨床療效。肝動脈持續(xù)灌注化療是一種新型的治療方法，治療時通過動脈給藥在肝腫瘤的化療藥物濃度是靜脈給藥的100～400倍，屬于最為常用的肝動脈化療方案[11]。有研究報道[12]，對于無法手術(shù)切除的肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者采用HAIC治療時有助于提高臨床效果，且不增加毒副反應(yīng)發(fā)生率。本研究中，觀察組采用肝動脈持續(xù)灌注化療2個周期后中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐、肝臟毒性、腹瀉毒副反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），提示將HAIC用于全身化療失敗的不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中能獲得較高的安全性。

有研究顯示[13]，實驗中采用XELOX方案聯(lián)合HAIC化療用于難以手術(shù)治療的肝轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌患者中，結(jié)果表明：XELOX方案聯(lián)合HAIC化療用于肝轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌患者中能將病灶組織轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除的原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶，且患者治療后3年生存率為76.0%。但該治療方法存在明顯的研究異質(zhì)性，且患者化療方案不同、手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)存在明顯的差異性。本研究中患者選擇HAIC治療時以5-FU、順鉑治療為主。5-FU尿嘧啶是臨床上常用的化療藥物，屬于尿嘧啶同類物，藥物能阻斷脫氧核糖尿苷酸受細(xì)胞內(nèi)胸腺苷酸合成酶并將其轉(zhuǎn)化為胸苷酸，從而干擾DNA的合成。同時，5-FU尿嘧啶還能干擾RNA的合成，經(jīng)人體轉(zhuǎn)化、吸收后4 h內(nèi)消失，且藥物被激活的部分能被腫瘤優(yōu)先攝取，更容易進(jìn)入腦脊液中，而其余藥物則由肝臟作用、發(fā)揮良好的抗腫瘤作用。現(xiàn)代藥理結(jié)果表明[14]，5-FU尿嘧啶屬于抗代謝腫瘤物，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶水平，從而阻斷脫氧嘧啶核苷酸向胸腺嘧啶核苷核轉(zhuǎn)換，干擾DNA、RNA發(fā)揮良好的抑制作用。5-FU尿嘧啶抗腫瘤作用相對較強，已經(jīng)廣泛用于結(jié)腸癌、直腸癌、卵巢癌、皮膚癌等多種惡性腫瘤中。順鉑屬于一種金屬鉑類絡(luò)合物，藥物能與DNA鏈交叉連接，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。同時，其通過與細(xì)胞核中DNA堿基相互結(jié)合，損傷DNA并從各種途徑破壞DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，高濃度的順鉑能抑制RNA、蛋白質(zhì)的合成?，F(xiàn)代藥理結(jié)果表明：順鉑抗癌譜廣、乏氧細(xì)胞有效、作用性強等優(yōu)點，已經(jīng)廣泛用于卵巢癌、前列腺癌、腦癌等惡性腫瘤中。臨床上肝動脈持續(xù)灌注化療時選擇5-FU尿嘧啶、順鉑化療方案治療全身化療失敗的不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中能協(xié)同不同化療方案優(yōu)勢，能提高患者生存率，并且不同化療藥物聯(lián)合使用時安全性較高，能促進(jìn)患者恢復(fù)[15]。

本研究中，觀察組肝動脈持續(xù)灌注化療治療后無瘤生存率、40個月總生存率均高于對照組（P<0.05）。但患者采用肝動脈持續(xù)灌注化療治療時應(yīng)密切監(jiān)測患者生命體征，評估患者身體情況，對可能產(chǎn)生的毒副反應(yīng)進(jìn)行預(yù)見性干預(yù)，提高患者化療耐受性，保證患者能順利完成治療。對于長期采用肝動脈持續(xù)灌注化療治療效果不佳者，則應(yīng)及時調(diào)整治療方案，避免延誤最佳治療時機(jī)。

綜上所述，肝動脈持續(xù)灌注化療用于全身化療失敗的不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中效果理想，有助于提高臨床療效率，降低毒副反應(yīng)發(fā)生率，提高患者生存率，值得推廣應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 費新平，鮑鷹.原發(fā)性肝細(xì)胞癌術(shù)后預(yù)防性肝動脈灌注化療的臨床研究[J].肝膽胰外科雜志，2015，27（2）：104-107.

[2] 劉德華，魏宏，王少雷，等.結(jié)直腸癌根治術(shù)前應(yīng)用肝動脈聯(lián)合區(qū)域動脈灌注化療對患者預(yù)后的影響[J].疑難病雜志，2016，15（10）：1040-1043.

[3] Treska V. Methods to increase future liver remnant volume in patients with primarily unresectable colorectal liver metastases：Current state and future perspectives[J]. Anticancer Research，2016，36（5）：2065.

[4] 張新龍，唐曉軍.雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑經(jīng)肝動脈化療栓塞治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床效果[J].江蘇醫(yī)藥，2016，42（7）：810-812.

[5] 錢海龍，石寶琪，張強，等.雷替曲塞聯(lián)合鉑類肝動脈持續(xù)化療和栓塞治療肝轉(zhuǎn)移癌臨床觀察[J].疾病監(jiān)測與控制，2016，10（1）：63-64.

[6] 張軍曙，歐欣榮，李學(xué)華.肝動脈栓塞化療與灌注化療介入治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床研究[J].現(xiàn)代診斷與治療，2016，27（2）：298-299.

[7] 王新林，宋錦文，魏璇，等.雷替曲塞奧沙利鉑肝動脈灌注栓塞與靜脈給藥治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效及安全性比較[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24（21）：3440-3442.

[8] 王保信，邢宏建.經(jīng)肝動脈栓塞化療治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者臨床初步研究[J].實用肝臟病雜志，2017，20（6）：744-747.

[9] Michele B，Vincenzo D，F(xiàn)rancesco A，et al. Conversion chemotherapy for technically unresectable colorectal liver metastases：A retrospective，STROBE-compliant，single-center study comparing chemotherapy alone and combination chemotherapy with cetuximab or bevacizumab[J]. Medicine，2016，95（20）：e3722.

[10] 簡乾洪，鄭方榮，閻雄.經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展[J].臨床肝膽病雜志，2016，32（6）：1216-1219.

[11] 李毅斌，曹漫明，胡喜鋼，等.射頻消融術(shù)聯(lián)合肝動脈化療栓塞及西妥昔單抗治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效評價[J].介入放射學(xué)雜志，2016，25（2）：129-133.

[12] 艾冬梅，國義民，段國敏，等.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)微波消融聯(lián)合肝動脈栓塞化療的效果和肝功能變化情況[J].實用癌癥雜志，2017，32（3）：411-414.

[13] Jakobs TF，Paprottka KJ，Raeler F，et al. Robust evidence for long-term survival with 90 Y radioembolization in chemorefractory liver-predominant metastatic colorectal cancer[J]. European Radiology，2017，27（1）：113-119.

[14] 田思源，徐愛兵，王建紅，等.經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合單藥口服希羅達(dá)二線治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效[J].江蘇醫(yī)藥，2016，42（9）：1031-1033.

[15] 陳亮，譚詩云，江軍，等.肝動脈化療栓塞聯(lián)合卡培他濱治療老年結(jié)直腸癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的臨床療效評價[J].臨床消化病雜志，2017，29（4）：223-226.