洪 巖，馮 峰，董秋安，孫瑞濤

上海市同濟(jì)醫(yī)院(上海 200065)

難治性腎病綜合征(Refractory nephrotic syndrome,RNS)是指原發(fā)性腎病綜合征(PNS)在激素標(biāo)準(zhǔn)療法治療后，或無效，或激素依賴，或先有療效而后又復(fù)發(fā)的病例。RNS約占PNS的30%-50%[1]。RNS對藥物治療反應(yīng)性差，病程遷延、反復(fù)發(fā)作[2]，部分患者腎臟損害呈進(jìn)行性加重，且易誘發(fā)多種并發(fā)癥[3]，嚴(yán)重者可危及生命，給病人及其家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)壓力和精神負(fù)擔(dān)。近年，中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療在減少尿蛋白，改善高凝狀態(tài)，糾正脂代謝紊亂，延緩慢性腎衰的進(jìn)程中彰顯其優(yōu)勢。本論文從異病同治角度，探討RNS的發(fā)病機(jī)制，尋求治療RNS的有效方劑。

1 對RNS病因病機(jī)的認(rèn)識

對于RNS 中醫(yī)學(xué)沒有相應(yīng)的病名，但從其以水腫、蛋白尿難消為突出臨床表現(xiàn)來看，屬“水腫”、“尿濁”、“虛勞”等范疇。目前 RNS病機(jī)特點(diǎn)的正虛邪實(shí)、虛實(shí)夾雜已得到共識。正虛多以腎虛為主，兼有脾虛或肺虛，標(biāo)實(shí)有風(fēng)、寒、濕、熱、瘀等邪氣，而病程較長，病機(jī)復(fù)雜，病理多變，病邪纏綿難以祛除，決定了其難治性[4-7]。有學(xué)者將“微觀辨證”引入中醫(yī)辨證施治，在國內(nèi)率先提出“膜性腎病腎小球基膜上皮細(xì)胞下彌漫的免疫復(fù)合物沉著，當(dāng)屬中醫(yī)理論中濕熱膠著成瘀”的創(chuàng)新性思維，使RNS的治療靶向更精準(zhǔn)，臨床療效顯著提高[8]。

在臨床中，我們發(fā)現(xiàn)RNS血瘀證亦為常見，究其病機(jī)：久病致肺、脾、腎虧虛，水濕內(nèi)停，濕久不去則凝為痰，痰濕一但形成，又成為一種致病因子，流注經(jīng)脈，壅塞血絡(luò)，阻礙氣血循行，致氣滯血瘀，則形成痰濕挾瘀血之證。痰濕瘀互結(jié)，又同屬陰邪，更礙氣傷陽，進(jìn)一步耗傷人體的正氣，加重肺脾腎功能損傷，從而形成了“虛生痰瘀，痰瘀致虛，痰瘀虛互為因果”的惡性循環(huán)，動態(tài)發(fā)展變化于RNS的始終，是痼疾難愈的根本癥結(jié)所在。在這病機(jī)演變過程中，病位既涉整體之臟腑經(jīng)絡(luò)血脈，更有有形之邪結(jié)于局部，正如清代名醫(yī)葉天士言：“久病必治絡(luò)，謂病久氣血運(yùn)行不利，血絡(luò)之中必有瘀凝”，病所在絡(luò)。對于RNS，我們認(rèn)為病所在腎絡(luò)，正是腎絡(luò)瘀阻，使其分清泌濁的功能失調(diào)，致血液、精微不循常道而外溢，可表現(xiàn)為血尿、蛋白尿。

病在腎絡(luò)的表現(xiàn)，除了通過傳統(tǒng)的四診，還可通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段察知。腎小球疾病的病理改變包括足突腫脹、變形，細(xì)胞增生；基底膜增厚；血管袢皺縮、僵直、玻璃樣變；血管壁內(nèi)纖維蛋白樣物沉積；腎小球纖維化、硬化；腎小管萎縮等，幾乎都與瘀血相關(guān)。RNS患者病理常見膜性腎病，局灶節(jié)段性腎小球腎炎，系膜增生性腎小球腎炎，膜增生性腎小球腎炎，并且隨著病情進(jìn)展可發(fā)生全腎纖維化，我們將它看作一種朝向“腎內(nèi)微型癥積”[9]發(fā)生發(fā)展的過程，概括為“瘀阻腎絡(luò)”，故，認(rèn)為它是貫穿于RNS病程始終的核心病機(jī)，是本病難治的根源所在。

2 異病同治

異病同治理論萌生于《內(nèi)經(jīng)》記載有“同病異治”，實(shí)踐于《傷寒雜病論》，有學(xué)者統(tǒng)計(jì)，書中共有70余條，共30余首方劑但涉及到“異病同治”法則，并未提出“異病同治”概念。至清代·程文囿《醫(yī)述·方論》云：“臨床疾病變化多端，病機(jī)復(fù)雜，證候多樣，病勢的輕重緩急各不相同，故治法須變化萬千。……有時(shí)同病須異治，有時(shí)異病須同治，而同一病的各個(gè)階段治法又不同。因此，只有隨證立方，隨病用藥，惟變所適，才能縱橫自如”，至此，正式提出了“異病同治”的名稱[10]。從此，“異病同治”在臨床中常為醫(yī)者所引用，并成為中醫(yī)治療學(xué)的特色之一。

有學(xué)者[11]運(yùn)用補(bǔ)中益氣湯(丸)在消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、婦科、骨科、中樞系統(tǒng)等疾病治療均獲良效。雖其病因、病位、主癥皆各不同，但其病機(jī)均脾胃氣虛，中氣下陷，以補(bǔ)中益氣湯(丸)加減變通而獲效，故在臨床中，無論內(nèi)、外、婦、兒科諸多慢性病證，辨證病機(jī)為脾胃氣虛，中氣下陷的均可應(yīng)用本方加減治療。亦有學(xué)者從1982年至2001年統(tǒng)計(jì)有關(guān)逍遙散文獻(xiàn)共計(jì)712篇，其中用于臨床觀察肝郁脾虛血虛證的報(bào)道共有138篇。該方被廣泛應(yīng)用在多系統(tǒng)疾病中，其治療的病證共計(jì)有125種，涉及的病種如心血管、消化、呼吸、泌尿、內(nèi)分泌、精神、神經(jīng)、眼科、皮膚科、兒科等諸多系統(tǒng)疾病。臨床上應(yīng)用經(jīng)方、名方異病同治的例子不勝枚舉，如六味地黃丸、溫膽湯、補(bǔ)陽還五湯、小柴胡湯、四君子湯等等，其運(yùn)用的關(guān)鍵在于“病機(jī)相同”。因此，病機(jī)相同是“異病同治”的前提。

盡管不同的疾病在某階段呈現(xiàn)出相同的病機(jī)，可以異病同治，且收到較好的臨床療效，但絕對不應(yīng)該忽視的是這組相同的病機(jī)是出現(xiàn)在不同的疾病當(dāng)中，所以會不可避免地帶上原有基礎(chǔ)病的烙印。也就是說，在關(guān)注“證同”的同時(shí)，不可忽略原有的基礎(chǔ)病，比如難治性腎病綜合征和糖尿病腎病均可以見到乏力，尿中多泡沫，舌質(zhì)淡暗等氣虛血瘀之證，如果只注重辨證不加辨病，或許在辨證上講是對的，甚或治則治法亦是正確的，但糖尿病腎病還要考慮基礎(chǔ)病糖尿病的治療，否則會給病人帶來危害。因此，異病既要強(qiáng)調(diào)辨別相同病機(jī)、病證,又要注重辨病，只有辨病與辨證相結(jié)合，才會收到預(yù)期的效果。醫(yī)圣張仲景在《金匱要略》各篇皆以“辨某某病脈證并治”為篇名，足見其病證結(jié)合的重要思想，由此可見，辨證與辨病相結(jié)合才是中醫(yī)之特色，也是“異病同治”的關(guān)鍵

3 治療方法

3.1 益氣開瘀、以暢腎絡(luò)為RNS治療核心之法 RNS病機(jī)始終有“虛、實(shí)”二端搏結(jié)為病。虛，以耗損精血、傷及腎氣為本，腎氣不足則氣化無權(quán)，關(guān)門不利，水濕潴留，為病之源頭；實(shí)，以瘀阻腎絡(luò)為標(biāo)，為難治之癥結(jié)。治病求本是中醫(yī)治病原則，把握病機(jī)，認(rèn)清疾病本質(zhì)，再靈活選方用藥，莫拘泥于一方一藥，治療中注重以“證”為基礎(chǔ)，因此，治療必須標(biāo)本兼顧，補(bǔ)消兼施，瘀痰同治，故認(rèn)為補(bǔ)腎化瘀、通暢腎絡(luò)為治療RNS行之有效的法則。補(bǔ)腎途徑有二：一曰填精以化氣，一曰益氣以生精。RNS乃氣病及水，益氣補(bǔ)腎饒有利水之功，故宜選用益氣法以控制病情，促進(jìn)腎功能之恢復(fù)，在藥物的選用上，我們受清代醫(yī)家王清任“補(bǔ)陽還五湯”[12]啟示，以黃芪為主藥，“來補(bǔ)虧損的五成之元?dú)狻?，使肺、脾、腎三臟之功能充盛，推動全身血液循行，同時(shí)兼有利尿作用。在補(bǔ)氣的基礎(chǔ)上，也重用活血化瘀藥物，使氣行則血行，血行則瘀散，標(biāo)本兼治。如王清任言“專用補(bǔ)氣者，氣愈補(bǔ)血愈瘀”，必須補(bǔ)氣與活血同用，才“能使周身之氣通而無滯，血活而不瘀，氣通血活，何患疾病不除”，與《內(nèi)經(jīng)》的“疏其氣血，令其條達(dá)，而致和平”之旨契合。又如清代·程文囿《醫(yī)述·方論》所云：“有時(shí)同病須異治，有時(shí)異病須同治，……只有隨證立方，隨病用藥，惟變所適，才能縱橫自如”，基于此，借用王清任治中風(fēng)之名方---“補(bǔ)陽還五湯”為基礎(chǔ)方加減治療RNS，以達(dá)氣充、瘀散、絡(luò)暢之目的，邪去正安，諸癥漸消。

3.2 補(bǔ)陽還五湯方藥組成及方解 補(bǔ)陽還五湯[12]是益氣活血的代表方劑。載于王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)·癱瘓論》。曰“此方治半身不遂，口眼斜，語言謇澀，口角流涎，大便干燥，小便頻數(shù)，尿失禁?！狈接伞吧S芪四兩、歸尾二錢、赤芍一錢半、地龍一錢、川芎一錢、桃仁一錢、紅花一錢”組成。

方中重用黃芪大補(bǔ)元?dú)?，益氣以活血，為君藥，“來補(bǔ)虧損的五成之元?dú)?，”在益氣升散的基礎(chǔ)上疏通經(jīng)脈，開創(chuàng)以補(bǔ)為通，以通為補(bǔ)，補(bǔ)通兼施的益氣活血法”；當(dāng)歸尾活血，且化瘀不傷血，為臣藥；川芎、赤芍、桃仁、紅花助歸尾活血祛瘀，地龍通經(jīng)活絡(luò)，均為佐藥。臨床上曾廣泛應(yīng)用于腦血管疾病后遺癥和其他辨證屬氣虛血瘀證的疾病。

4 臨床實(shí)踐

補(bǔ)陽還五湯是治療中風(fēng)后遺癥的名方，其臨床應(yīng)用日益廣泛，在用于腦血管疾病治療，其具有抗腦缺血，抗卒中后抑郁及治療血管性癡呆的作用；對于心血管疾病有抗動脈粥樣硬化，抗心肌梗死及抗心絞痛的作用；本方有促進(jìn)周圍神經(jīng)再生和延緩失神經(jīng)肌萎縮而用于治療周圍神經(jīng)損傷疾?。贿€有學(xué)者將其用于肺系、脾胃及肝膽等疾病治療中都取得了較好效果[13-15]，均是因此階段所表現(xiàn)出的病證屬氣虛血瘀之證。近年來，本方倍受腎內(nèi)科醫(yī)生的青睞，在慢性腎炎、腎病綜合征、糖尿病腎病及慢性腎衰竭等方面均見報(bào)道。是因?yàn)榉街悬S芪重用，為君，以補(bǔ)氣升陽，氣旺行血，可糾正腎臟高濾過、高灌注；氣虛為本，血瘀為標(biāo)，故方中桃仁、紅花、川芎活血，赤芍涼血，歸尾通絡(luò)，從而使瘀血散，腎絡(luò)通，此類藥具有抑制血小板黏附和聚集及抗凝促纖溶作用；黃芪與當(dāng)歸配伍，補(bǔ)氣生血活血，可彌補(bǔ)因經(jīng)脈血瘀而引起的血虛不足，祛瘀而不傷正，扶正而不礙邪；地龍通經(jīng)活絡(luò)，與黃芪相伍，走性加強(qiáng)，可通行全身之經(jīng)絡(luò)，降低血壓和改善血小板活化因子，據(jù)報(bào)道，地龍具有改善微循環(huán)，降低血液黏度，增加腎小球血流作用。故，全方具有減少或緩解蛋白尿，抑制血小板聚集，促進(jìn)血栓溶解，改善血液流變學(xué)，降脂，抗凝，保護(hù)腎臟的作用[15]。

臨床中，我們曾用該方治療腎性高血壓32例，通過治療前后血漿腎素活性(PRA)、血漿醛固酮(Ald)，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，血漿內(nèi)皮素(ET)及血漿一氧化氮(NO)等指標(biāo)的變化，表明本方具有改善血管內(nèi)皮功能，降低RAAS活性，達(dá)到降壓，保護(hù)和改善腎功能，而取得滿意臨床療效[16]。亦用此方對18例RNS進(jìn)行療前療后觀察，治療后纖維蛋白原和二聚體均降低，結(jié)果說明高凝狀態(tài)得以改善減少血栓的形成，且隨著療程的延長效果愈加明顯，總有效率為83.3%[17]。又在補(bǔ)陽還五湯基礎(chǔ)之上加用具有走竄搜剔、熄風(fēng)通絡(luò)的特點(diǎn)，能將潛伏于內(nèi)的風(fēng)邪剔逐于外的蟬蛻，與地龍相伍，搜絡(luò)逐邪，祛瘀通絡(luò)，瘀去則水行痰消；又加用補(bǔ)腎祛風(fēng)的鹿銜草、補(bǔ)腎利尿的褚實(shí)子，以增加益氣補(bǔ)腎之力，力專而效宏。運(yùn)用該方對80例RNS進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床研究，總有效率87.5%，24小時(shí)尿蛋白定量從治療至16周時(shí)治療組明顯低于同期的對照組，治療24周時(shí)治療組血漿白蛋白提高水平比對照組更為顯著，再次表明本方治療RNS的療效[18]。對膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白的治療作用優(yōu)于對照組(P<0.05)，同樣也降低了纖維蛋白原和D-二聚體且治療組顯著低于對照組(P<0.05)，印證了該方具有改善高凝狀態(tài)、糾正脂代謝紊亂作用，同時(shí)還具有下調(diào)TNF-α、IL-6和TGF-β水平，提高BMP-7水平的作用，推測可能通過干預(yù)免疫/炎癥反應(yīng)及腎纖維化進(jìn)程的相關(guān)細(xì)胞因子水平和病理因素(尿蛋白流失、高凝狀態(tài)、脂代謝紊亂)，達(dá)到延緩慢性腎損害、保護(hù)腎臟的目的。由此為本方治療RNS收到滿意的療效提供了實(shí)驗(yàn)室依據(jù)，亦為中醫(yī)藥學(xué)中"異病同治"的治療原則尋找到科學(xué)依據(jù)

5 小 結(jié)

補(bǔ)陽還五湯是治療氣虛血瘀型腦卒中后遺癥的古方、名方。隨著RNS病程的延長，本虛標(biāo)實(shí)；氣虛血瘀證凸顯，選用補(bǔ)陽還五湯為主方化裁治療，取得滿意臨床療效，是因RNS與中風(fēng)后遺癥此階段的病理機(jī)制相同?！爱惒⊥巍保C(jī)相同是前提，病證結(jié)合是關(guān)鍵。還需進(jìn)一步大樣本多中心隨機(jī)、雙盲對照的臨床以及實(shí)驗(yàn)研究，闡明補(bǔ)陽還五湯治療RNS療效。